CH658787A5 - Pharmazeutische praeparate mit gleichbleibenden elutionseigenschaften. - Google Patents

Pharmazeutische praeparate mit gleichbleibenden elutionseigenschaften. Download PDF

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CH658787A5
CH658787A5 CH966/84A CH96684A CH658787A5 CH 658787 A5 CH658787 A5 CH 658787A5 CH 966/84 A CH966/84 A CH 966/84A CH 96684 A CH96684 A CH 96684A CH 658787 A5 CH658787 A5 CH 658787A5
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rifampicin
solid
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lauryl sulfate
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Helmut Dr Kopf
Christian Bucher
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Ciba Geigy Ag
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft feste, pharmazeutische Präparate, insbesondere Kapseln, mit stetig gleichbleibenden und zufriedenstellenden Elutionseigenschaften.
Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum, das in erster Linie als tuberculostatisches Mittel eingesetzt wird. Jedoch zeigen aufgrund der geringen Löslichkeitseigenschaften des Wirkstoffs die üblichen, Rifampicin enthaltenden, festen, pharmazeutischen Präparate, insbesondere Kapseln, schlechte und/oder ungleichmässige Elutionseigenschaften, insbesondere in einem neutralen bis schwach basischen Medium, wie es in dem unteren gastro-intestinalen Medium vorherrscht.
Um die schlechten Elutionseigenschaften fester, Rifampicin enthaltender, pharmazeutischer Präparate zu überwinden, wurde empfohlen (JA-OS 53-133624 vom 21. November 1978), durch Zugabe oder alleinige Verwendung von einer oder mehr als einer näher bezeichneten Hilfssubstanz die nicht zufriedenstellenden Elutionseigenschaften derartiger pharmazeutischer Präparate zu überwinden. Es wurde gezeigt, dass die Elutionseigenschaften von Kapseln, die Rifampicin als Wirkstoff und herkömmliche Hilfsstoffe zur Verbesserung der Elutionseigenschaften fester Präparate, wie Natriumlaurylsulfat, Saccharose-fettsäureester, Sorbi-tan-fettsäureester oder Dioctylsulfosuccinat, und/oder übliche, pharmazeutische Hilfsmittel, wie Füllstoffe, z.B. Lactose, D-Mannit oder Maisstärke, bei denen es sich um Hilfsstoffe handelt, die normalerweise mit einem Gleitmittel, wie Calciumstearat, verwendet werden, enthalten, oder Kapseln, die Rifampicin zusammen mit dem Gleitmittel allein enthalten, nicht zufriedenstellende bis schlechte Elutionseigenschaften aufweisen, wenn sie in einem Medium mit einem pH von 3 gemäss der Methode des rotierenden Korbs, wie beispielsweise in US Pharmacopeia [z.B. S. 65; 19. Überarb. Ausgabe, 1975; Mack Publishing, Easton (Pa), USA] beschrieben, getestet werden.
Andererseits zeigen Kapseln, die Mischungen von s Rifampicin mit kristalliner Cellulose allein oder mit kristalliner Cellulose gemeinsam mitPolyoxylol 40-stearat (d.h. Po-lyethylenglykol 40-monostearat), Polysorbat 80 (d.h. Poly-ethylenglykol 80-sorbitan-monooleat), Glycerinmonostearat, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulo-lo se enthalten, wobei in sämtlichen dieser Mischungen Magnesiumstearat als Gleitmittel anwesend ist, zufriedenstellende Elutionseigenschaften, wenn sie in dem gleichen Medium bei pH 3 gemäss der vorstehend erwähnten Testmethode des rotierenden Korbs untersucht werden.
15 Es wurde auch gefunden, dass die Elutionseigenschaften von festen, pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Kapseln, die Rifampicin gemeinsam mit herkömmlichen Hilfsbestandteilen sowie mit Bestandteilen, die in der vorstehend genannten japanischen Patentveröffentlichung emp-20 fohlen werden, enthalten, bei einer Untersuchung in einem Testmedium mit einem pH-Wert von 1,5, der die sauren Eigenschaften des normalen und gesunden menschlichen Magens genauer wiedergibt, nicht signifikant voneinander abweichen und als zufriedenstellend angesehen werden können. 25 Die höchste Elution beider Kapsel-Typen ist höher als 90%; dieser Wert wird bei festen Rifampicin-Präparaten, die die in der vorstehenden japanischen Patentveröffentlichung offenbarten Bestandteile enthalten, etwas schneller erreicht.
Wie durch die in der letztgenannten wiedergegebenen 30 Daten angezeigt, kann man, wenn man sich auf das neutralere oder sogar schwach basische Medium zubewegt, das die in einem abnormalen menschlichen Magen oder in dem unteren intestinalen Trakt vorherrschenden Bedingungen wiedergibt, relevantere Unterschiede zwischen den beiden Präpa-35 rat-Typen erwarten.
Während die in der vorstehenden japanischen Patentveröffentlichung beschriebenen Zusammensetzungen eine beträchtliche Verbesserung ihrer Elutionseigenschaften gegenüber denjenigen herkömmlicher Präparate zeigen, wurde ge-40 funden, dass diese Eigenschaften unter neutralen bis schwach basischen Bedingungen, z.B. in einem Medium mit einem pH-Wert von 7,5, nicht mehr zufriedenstellend sind, insbesondere wenn die Elutionswerte mit einer Testmethode bestimmt werden, die die in dem menschlichen Körper vor-45 herrschenden, tatsächlichen physiologischen Bedingungen genauer berücksichtigt als die Methode des rotierenden Korbs.
Die Testmethode der Säulen-Auflösungs-Geschwindigkeit, wie sie z. B. von Langenbucher und Rettig, Drag Devel-5o,opment and Industriai Pharmacy, Band 3 (3), Seite 241 (1977), beschrieben wird, fand in Reviews, z.B. Wagner, Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics (1971), Drag Inter Publications, Hamilton, III., US), und Groves und Alkan, Manuf. Chem. Aerosol News, Band 46 (5), Seite 55 37 (1975), als «the superior test method for the future» («die überlegene Testmethode der Zukunft») Anerkennung. Die mit dieser Methode unter Bedingungen nahe denjenigen der physiologischen Auflösung und Adsorption erzielten Testergebnisse sind zumindest ebenso zuverlässig und reproduzier-6o bar wie diejenigen, die mit Standardtestmethoden, z.B. der Methode des rotierenden Korbs, erhalten wurden.
Somit zeigt eine eine Mischung von 150,0 mg Rifampicin, 29,0 mg kristalline Cellulose (Avicel ®PH 101) und 1,0 mg Magnesiumstearat enthaltende Kapsel die, abgesehen 65 von lediglich geringeren, mengenmässigen Unterschieden, die gleichen Bestandteile enthält wie die Mischung des Beispiels 4 der vorstehenden japanischen Patentveröffentlichung, in einem sauren, wässrigen Medium mit einem pH-
3
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Wert von 1,5 (das je 1000 ml Lösung 2,0 g Natriumchlorid und 2,92 g Chlorwasserstoff enthält, wobei der letztere 80,08 ml IN wässriger Chlorwasserstoffsäure entspricht) und in einem schwach basischen Medium mit einem pH-Wert von 7,50 (das je 1000 ml Lösung 6,804 g Kaliumdihy-drogenphosphat und 1,636 g Natriumhydroxid enthält) unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Säulenmethode (laminare Fliessbedingungen mit einer durchschnittlichen Fliessgeschwindigkeit von etwa 16,0 ml/min, hervorgerufen durch eine Pulsationsgeschwindigkeit von 130/min; Zellen-5 volumen 20 ml; Temperatur des Mediums = 37 °C) die folgenden Auflösungsgeschwindigkeiten.
Messungen Medium pH 1.5<a) (Minuten)
Beisp. 1 2 3
Medium pH 7.5<b) 12 3 4
10 20 30 40 50 60
35.5 89.0 101.5 102,4 102.8
18.6 67.4 97.8 100.9 101.3
20.2 79.1 98.7 104.7 105.0
21.3
89.4 102.5 103.0 103.0
8.3 62.7 100.6 103.5 103.9
35.0
86.1 99.6
100.0
100.1
16.1 70.6 95.9 97.6 97.8
30.3 76.1 96.7 98.3 98.5
5.4 5.5 16.4 16.4 12.8 2.1 7.1 13.9
103.2 101.6 105.1 103.0 103.9 100.1 97.8 98.5
15.6
23.3 30.8
38.4
44.5
37.6 69.3 82.9 88.9 92.0
32.0 42.9 51.2
59.0
65.1
36.6 48.9 58.8
65.7 70.6
34.4
51.5
65.5
70.6
85.7
11.4 19.0
24.5 29.4 33.2
18.6 27.3
34.7 40.3 45.3
30.0 46.8
57.7 64.3
69.8
(a) Fliessgeschwindigk. Beisp. 1:16.0 ml/min.; 2: 15.9 ml/min.; 3: 15.9 ml/min.; 4: 15.9 ml/min.; 5: 16.0 ml/min.; 6: 15.9 ml/min.; 7: 16.0 ml/min. 8:16.1 ml/min.
(b) Fliessgeschwindigk. Beisp. 1:16.0ml/min.; 2:16.1 ml/min.; 3:15.9 ml/min.; 4:15.9 ml/min.; 5:16.0 ml/min.; 6: 15.9 ml/min.; 7: 16.0 ml/min. 8:16.1 ml/min.
Diese Daten zeigen, dass die Auflösungseigenschaften von Rifampicin-Kapseln des in Beispiel 4 der Beschreibung der JA-OS 53-133624 beschriebenen Typs in neutralem bis schwach basischem Medium schwankend sind. Bei drei Versuchen bleibt die Auflösung nach 1 Stunde unterhalb 50%. Es wurde auch gefunden, dass ein Präparat mit einer in vi-tro-Freigabe von weniger als 60% in einer Stunde einen unzureichenden Blutspiegelwert in vivo (ein Experiment unterhalb 35%) ergeben würde. Um eine stetig gleichbleibende Freigabe des Wirkstoffs Rifampicin aus einem festen, pharmazeutischen Präparat für die orale Verabreichung zu gewährleisten, ist daher dieser Typ an Zusammensetzung nicht zufriedenstellend und bedarf offensichtlich einer Verbesserung.
25 Es wurde nun gefunden, dass bei Zugabe von Natriumlaurylsulfat zu einer Mischung von Rifampicin und kristalliner Cellulose, die einen Gleitmittelbestandteil enthält, feste, pharmazeutische Präparate erhalten werden können, die stetig gleichbleibende Auflösungsgeschwindigkeiten zeigen. So-30 mit sind die Auflösungsgeschwindigkeiten von Kapseln, die eine Mischung von 150,0 mg Rifampicin, 25,5 mg kristalliner Cellulose (Avicel®PH 101), 1,5 mg Natriumlaurylsulfat (Duponol®C) und 3,0 mg Magnesiumstearat enthalten,
wenn sie gemäss der vorstehend beschriebenen Säulenmetho-35 de unter Verwendung der gleichen sauren (pH 1,5) und schwach basischen (pH 7,5) Medien gemessen werden, durchwegs gleichbleibender und vollständiger als diejenigen der in der JA-OS 53-133624 offenbarten Zusammensetzungen.
Messungen Medium pH 1.5<c) (Minuten)
Beisp. 1 2 3
Medium pH 7.5<d) 12 3 4
10 20 30 40 50 60
48.3 44.1 24.0 24.7 31.3 46.2 33.2 26.6 14.6
93.8 89.1 66.2 67.6 83.5 85.3 68.6 60.6 53.0
103.1 101.2 92.2 93.2 98.4 100.2 85.9 79.9 77.6
104.6 104.3 101.5 100.3 100.9 103.3 94.5 91.7 90.5
105.1 106.3 105.3 100.9 101.1 103.6 98.1 97.5 96.9
105.2 106.9 107.95 101.0 101.2 103.8 99.4 99.3 99.5
45.5 46.1 39.5 46.8 39.9 41.7 43.1 39.4
64.2 75.2 81.8 87.7 91.0
64.9 76.5 84.1 88.9 91.8
54.9 64.9 71.8 76.7 79.5
72.8 86.8
94.4
98.5 100.7
68.0 84.8 93.8 98.8 101.4
68.4 83.2 91.2 95.7 98.1
71.9 86.8 94.6 98.8 100.9
(o) Fliessgeschwindigk. Beisp. 1: 16.0 ml/min.; 2: 15.9 ml/min.; 3: 16.1 ml/min.; 4-9: 15.9 ml/min.
<d) Fliessgeschwindigk. Beisp. 1:15.8 ml/min.; 2:15.7 ml/min.; 3: 15.8 ml/min.; 4-6: 15.9 ml/min.; 7: 16.0 ml/min.; 8: 15.9 ml/min.
71.5
87.6
95.6
99.7 101.5
Die Daten zeigen, dass Kapseln, die eine Mischung des Wirkstoffs und der Hilfsstoffe gemäss der vorliegenden Erfindung enthalten, Auflösungsgeschwindigkeiten besitzen, die durchwegs sowohl gleichbleibend als auch vollständig sind, wobei das saure Medium die Bedingungen des normalen und gesunden menschlichen Magens wiedergibt und das neutrale bis schwach basische Medium die Bedingungen eines abnormalen menschlichen Magens sowie diejenigen des unteren Gastro-Intestinal-Trakts wiedergibt. Die Tatsache, dass die Freigabe von Rifampicin aus den pharmazeutischen Präparaten konstant sein muss, ist in dem Fall von Bedeutung, bei dem das letztgenannte aus dem sauren Magen in den schwach basischen unteren Intestinaltrakt gelangt, bevor der gesamte Wirkstoff aus dem Präparat eluiert und für
55 den Körper verfügbar gemacht worden ist. Mit anderen Worten zeigen die festen Rifampicin-Präparate der vorliegenden Erfindung Auflösungsgeschwindigkeiten, die von den umgebenden pH-Bedingungen praktisch unabhängig sind, und gewährleisten eine durchwegs gleichmässige und 60 für sämtliche praktischen Zwecke vollständige Verfügbarkeit des Wirkstoffs.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine neue, feste, pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Mischung von etwa 75 bis etwa 90% Rifampicin, etwa 5 bis etwa 20% kri-65 stalliner Cellulose, etwa 0,5 bis etwa 5% Natriumlaurylsulfat und etwa 0,5 bis etwa 5% eines pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittels enthält.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine
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neue, feste, pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Mischung von etwa 80 bis etwa 85% Rifampicin, etwa 10 bis etwa 20% kristalliner Cellulose, etwa 0,5 bis etwa 2% Natriumlaurylsulfat und etwa 1 bis etwa 4% eines pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittels enthält.
Die feste, pharmazeutische Zusammensetzung ist in erster Linie für die orale Verabreichung verwendbar und kann in Form einer nichtüberzogenen oder überzogenen Tablette vorliegen, vorteilhafterweise ist sie jedoch eine Kapsel. Die letztgenannte ist vor allem eine Hartgelatinekapsel, die gegebenenfalls beispielsweise zu Zwecken der Identifizierung mit organischen Farbstoffen oder, vorteilhafter, mit anorganischen Pigmenten, wie Metalloxiden, z.B. Eisenoxiden, z.B. rotem Eisenoxid, gelbem Eisenoxid, braunem Eisenoxid oder schwarzem Eisenoxid, und/oder Titanoxid, gefärbt sein kann.
Der Wirkstoff, Rifampicin, kann in üblicher, kristalliner Form, wie z.B. in US Pharmacopeia, Band 80, S. 710 (1980), Mack Printing Co., Easton (PA), USA, spezifiziert, verwendet werden. Die durchschnittliche Teilchengrösse beträgt etwa 100 um, wobei zumindest 50% der Teilchen grösser als 40 um und höchstens 1% grösser als 500 (im ist.
Die in der Mischung für pharmazeutische Präparate der Erfindung vorliegende, kristalline Cellulose wird vorzugsweise in mikrokristalliner Form verwendet. Gewöhnlich wird sie aus gereinigter a-Cellulose durch mechanische und in bestimmten Fällen durch chemische (saure Hydrolyse) Behandlung hergestellt. Sie enthält etwa 5% Wasser und zersetzt sich bei etwa 260 bis 270 °C und ihre Teilchengrösse liegt zwischen etwa 1 um und etwa 250 um und vorteilhaft zwischen etwa 20 und 100 um, wobei eine durchschnittliche Teilchengrösse von etwa 50 um bevorzugt ist.
Natriumlaurylsulfat stellt eine Mischung von Natrium-höheren-alkylsulfaten dar, die überwiegend aus Natrium-n-dodecylsulfat besteht. Sie wird beispielsweise aus Dodecylal-kohol durch Behandlung mit Schwefelsäure bei etwa 20 bis 30 °C oder mit Chlorsulfonsäure hergestellt. Die Verwendung dieses Hilfsbestandteils in einer ein Gleitmittel enthaltenden Mischung von Rifampicin und mikrokristalliner Cellulose führt, wie vorstehend gezeigt, zu einer überraschenden Verbesserung der Auflösungseigenschaften der aus derartigen Mischungen bestehenden, festen, pharmazeutischen Präparate. Dies ist trotz der Tatsache der Fall, dass in der JA-OS 53-133624 die Zugabe von Natriumlaurylsulfat als herkömmlichem Elutionsverbesserer zu festen, pharmazeutischen, Rifampicin enthaltenden Präparaten als unwirksam beschrieben wurde. Somit zeigen die Elutionseigenschaften einer Mischung von 150 mg Rifampicin, 30 mg Natriumlaurylsulfat und 5 mg Calciumstearat selbst nach 120 Minuten eine sehr niedrige Auflösungsgeschwindigkeit (Fig. 2), wenn sie mit der Methode des rotierenden Korbs unter Verwendung eines sauren Mediums mit einem pH-Wert von 3 bestimmt wird. Es ist daher überraschend, dass die Zugabe von Natriumlaurylsulfat zu der ein Gleitmittel enthaltenden Mischung von Rifampicin und kristalliner Cellulose (einer Mischung, die in Beispiel 4 der vorstehenden JA-OS beschrieben wird), anstatt, dass sie die erwartete negative Wirkung auf die Auflösungsgeschwindigkeit des Präparats ausübt, zu einer eindeutigen Verbesserung, insbesondere unter neutralen bis schwach basischen Bedingungen führt.
In den erfmdungsgemässen, festen, pharmazeutischen Präparaten können übliche, pharmazeutisch annehmbare Gleitmittel verwendet werden. Es werden vor allem Alkalioder Erdalkalimetallsalze höherer Alkansäuren, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, verwendet, wobei Bestandteile mit Standardquaütät und Eignung bevorzugt sind.
Die erfmdungsgemässen, festen, pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach bekannten Methoden, gewöhnlich durch Mischen der Bestandteile, hergestellt, wobei der letztgenannte gleichzeitig oder im Anschluss daran zugegeben werden kann. Das Mischen kann durch ein Siebverfahren unterbrochen werden und/oder es kann sich ein Siebverfahren an dieses anschliessen, bevor die Erzeugung der endgültigen, festen Form erfolgt. Die letztgenannte kann beispielsweise durch Füllen der Mischung in Kapseln oder Pressen in Tabletten erzielt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Wo nichts anderes angegeben ist beziehen sich alle %-Men-genangaben vor- und nachstehend auf Gewichtsangaben.
Beispiel 1
Man stellte 150 mg Rifampicin enthaltende Kapseln wie folgt her:
Bestandteile (je 8000 Kapseln) kg
Rifampicin 1,200
mikrokristalline Cellulose (Avicel®PH 101) 0,204
Natriumlaurylsulfat (Duponol®C) 0,012
Magnesiumstearat 0,024
Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von etwa 0,2 mm gesiebt und zu Rifampicin zugegeben und 10 min gemischt. Die mikrokristalline Cellulose wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von etwa 0,9 mm gesiebt und zu der Mischung zugegeben. Das Mischen wird 10 min fortgesetzt. Das Magnesiumstearat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von etwa 0,8 mm gesiebt und zu der Mischung zugegeben, die weitere 3 min gemischt wird. Die entstandene Mischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 abgefüllt.
Beispiel 2
150 mg Rifampicin enthaltende Kapseln werden wie folgt hergestellt:
Bestandteile (für 20 000 Kapseln) kg
Rifampicin 3,000
mikrokristalline Cellulose (Avicel®PH 101) 0,500
Natriumlaurylsulfat (Duponol®C) 0,040
Magnesiumstearat 0,060
Die Mischung wird gemäss Beispiel 1 hergestellt und in Hartgelatinekapseln Nr. 2 abgefüllt.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (7)

  1. 658787
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Mischung von 75 bis 90% Rifampicin, 5 bis 20% kristalliner Cellulose, 0,5 bis 5% Natriumlaurylsulfat und 0,5 bis 5% eines pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittels.
  2. 2. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, enthaltend eine Mischung von 80 bis 85% Rifampicin, 10 bis 20% kristalliner Cellulose, 0,5 bis 2% Natriumlaurylsulfat und 1 bis 4% eines pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittels.
  3. 3. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung für die orale Verabreichung verwendbar ist und in Form von Kapseln vorliegt.
  4. 4. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die kristalline Cellulose in mikrokristalliner Form verwendet wird.
  5. 5. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Gleitmittel ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz einer höheren Alkansäure verwendet wird.
  6. 6. Feste, pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Gleitmittel Magnesiumstearat verwendet wird.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der festen, pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 75 bis 90% Rifampicin, 5 bis 20 kristalline Cellulose, 0,5 bis 5% Natriumlaurylsulfat und 0,5 bis 5% eines pharmazeutisch annehmbaren Gleimittels gemeinsam vermischt werden, und die feste Form gefertigt wird.
CH966/84A 1983-03-07 1984-02-29 Pharmazeutische praeparate mit gleichbleibenden elutionseigenschaften. CH658787A5 (de)

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