DE2336807C2 - Darmlösliche pharmazeutische Kapseln - Google Patents
Darmlösliche pharmazeutische KapselnInfo
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Description
Übliche pharmazeutische Kapseln, die im allgemeinen aus Gelatine hergestellt sind, lösen sich in den
sauren Sekreten des Magens auf und geben ihren Wirkstoff dort frei. Dies ist jedoch nicht in allen Fällen
erwünscht. Zahlreiche Arzneimittel werden z. B. vom Darm besser resorbiert als vom Magen und es wäre
daher erwünscht. Mittel zur Verfügung zu haben, mit deren Hilfe es möglich ist, den Wirkstoff erst im Darm
freizusetzen. Darüber hinaus werden verschiedene Arzneimittel durch die Berührung mit der im Magen
vorhandenen Säure schnell zerstört, wie z. B. Drüsenprodukle und Penizillin. Andere Arzneimittel wie
Schweinegalle. Quinacrin, Sulfonamide und ähnliches sind sehr unangenehm einzunehmen und führen zu
schweren gastritischen Störungen, die verbunden sein können mit einer unangenehmen Regurgitation des
Arzneimittels. Ferner sollen Wirkstoffe, die direkt im Darm bzw. Intestinaltrakt wirken sollen, wie Darmantiseptika
oder Anthelmintika, möglichst in hoher Konzentration in den Darm gelangen und nicht bereits
vorher durch den Mageninhalt verdünnt werden. Es wäre daher offensichtlich erwünscht. Kapseln zur
Verfugung zu haben, die gegenüber den sauren Magensekreten beständig sind, während sie sich in den
OR
alkalischen Sekreten des Darmes lösen. Derartige Kapseln werden im folgenden als darmlösliche bzw.
enterale Kapseln bezeichnet.
Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, darmlösliche Kapseln herzustellen. So ist in Arzneikapseln,
H. v. Czetsch-Lindenwald und W. Fahrig, Edition Cantor/Aulendorf, 1962, Seite 82-83, angegeben,
pharmazeutische Kapseln aus einem Gemisch aus Gelatine und einem Alkalisalz von Celluloseacetatphthalat,
gegebenenfalls unter Zusatz von Glycerinoleat, herzustellen. Derartige Kapseln sind zwar darmlöslich,
besitzen jedoch erhebliche Nachteile. So wird durch Hydrolyse von Celluloseacetatphthalat leicht Essigsäure
freigesetzt, die nicht nur zu einem unangenehmen Geruch der Kapseln führt, sondern vor allem bei
längerer Lagerung den Kapselinhalt schädigt. Dies ist besonders unerwünscht, da darmlösliche Kapseln im
allgemeinen gerade zur Verabreichung von Arzneimitteln angewandt werden sollen, die gegenüber Säure
empfindlich sind. Außerdem kann die Freisetzung von Säure dazu führen, daß die Kapseln in der alkalischen
Umgebung des Darmes weniger leicht löslich werden. Im Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und
angrenzende Gebiete, H. P. Fiedler, Edition Cantor KG/Aulendorf, 1971, Seite 374, und in der DE-CS
20 51 301 ist erwähnt, daß Gelatinekapseln nachträglich mit einem Cellulosederivat wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose
überzogen werden können, um sie gegenüber den sauren Magensäften beständig zu machen. Dieses Verfahren ist jedoch insofern ungünstig,
als es eine zusätzliche Verfah.-ensstufe erfordert. So müssen zunächst die Gelatinekapseln hergestellt und
gefüllt werden und anschließend in einem gesonderten Verfahrensgang mit dem gegenüber Magensaft beständigen
Überzug versehen werden.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verbesserte darmlcsliche Kapseln zu entwickeln, die eine höhere
chemische Stabilität besitzen, auch bei längerer Lagerung keine Säure entwickeln und die leicht
hergestellt und mit üblichen Füllmaschinen mit hoher Geschwindigkeit gefüllt werden können.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Anspruch 1 gekennzeichneten pharmazeutischen Kapseln.
Das in den erfindungsgemäßen Kapseln enthaltene Hydroxypropylmethylcellulosephthalat besitzt die folgende
polymere Struktur:
CH2OR
OR
wobei R variierend ein WasserstofTatom, eine Methyl- eine Carboxybenzoylgruppe der Formel
gruppe, eine Hydroxypropylgruppe der Formel 60 ι
C = O
CH3-CH-CH2-OH
C = O
OH
OH
bzw. eine 2-Carboxybenzoylpropylgruppe der Formel
CHj—CH — CH2-O
C = O
C = O
C = O
OK
OK
bedeutet. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat wird im folgenden manchmal als HPMCP bezeichnet.
Das HPMCP kann nach einer Anzahl von Verfahren hergestellt werden. Zur Zeit sind wenigstens zwei Arten
von HKMCP im Handel erhältlich. Die Arten sind bekannt als HP-50 und HP-55. Es heißt,daß HP-50 einen
Gehalt von 20 bis 25% Methoxylgruppen, 8 bis 12% Hydroxypropylgruppen und 20 bis 27% Carboxybenzoylgruppen
hat. HP-55 soll einen Gehalt von 18 bis 22% Methoxylgruppen, 6 bis 10% Hydroxypropylgruppen
und 27 bis 35% Carboxybenzoylgruppen besitzen. Sowohl HP-50 als auch HP-55 sind in Wasser durch
Zugabe einer Base löslich. HP-50 soll sich bei einem pH-Wert über 5,0 lösen und HP-55 bei einem pi I Wert
über 5.5.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen darmlöslichen Kapseln wird zunächst HPMCP in einer
wäßrigen Lösung einer Alkalibase gelöst, um eine wäßrige Lösung des entsprechenden Alkalisalzes von
HPMCP zu erhalten. Einige Beispiele für Alkalibasen, die für diesen Zweck verwendet werden können, sind
Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Trinatriumphosphat und Kaliumhydroxid.
Bei der Herstellung der wäßrigen Lösung, enthaltend das Salz von HPMCP. ist es bevorzugt,
gerade genug Alkali zu verwenden, um die Lösung des Esters zu bewirken, da ein Überschuß von Alkali in der
entstehenden Lösung leicht dazu führt, die Gelatine zu zerstören oder zu verändern. Es kann jedoch gegebenenfalls
ein Alkaliüberschuß angewandt werden und das überschüssige in der entstehenden Lösung vorhandene
Alkali kann vor der Zugabe der Gelatine neutralisiert werden, oder die Lösung kann erhitzt werden, bis der
pH-Wert auf den geeigneten Wert fällt. Der pH-Wert der Lösung sollte vorzugsweise auf der sauren Seite
liegen und ungefähr der gleiche sein wie derjenige von Gelatine selbst. Die geeignete Menge an Alkali, die
verwendet werden kann, kann leicht durch einen einfachen Versuch in einer kleinen Probe von HPMCP
bestimmt werden oder sie kann berechnet werden, wenn der Prozentgehalt an freien Carboxylgruppen in
dem HPMCP bekannt ist.
Dann wird die wäßrige Gelatinelösung zu der wäßrigen Lösung, enthaltend das Alkalisalz von
HPMCP, gegeben. Das Gemisch wird dann erhitzt bis man eine homogene viskose wäßrige Lösung erhält.
Vorher geschmierte Dorne oder Formen werden dann in die Lösung eingetaucht, daraus entfernt und das an
dem Dorn haftende Material durch Abkühlen auf eine Temperatur von weniger als ungefähr 18°C erhärtet.
Die Feuchtigkeit wird entfernt und der Kapselteil von dem Dorn abgezogen. Der Kapselteil wird dann
zurechtgeschnitten und mit dem anderen Teil der Kapsel zusammengesteckt Das Abkühlen ist ein
wichtiger Verfahrensschritt, da die Lösung, die an den Dornen oder Formen haftet, nicht so schnell erhärtet
wie Gelatine selbst, sondern dazu neigt, wegzulaufen, so
daß eine Kapsel mit ungleichmäßigen Wänden und schwachen Schultern entsteht Es hat sich gezeigt daß
dieses Abkühlen bequem und schnell erreicht werden kann, indem man Luft über die mit der Kapselmasse
bedeckten Dorne oder Formen streichen läßt. Selbstverständlich ist die Erfindung jedoch nicht auf dieses
spezielle Abkühlverfahren beschränkt, obwohl es erfindungsgemäß bevorzugt ist.
Es hat sich gezeigt, daß das Gewichtsverhältnis Gelatine— HPMCP ein wichtiger Faktor ist Das kommt
daher, daß eine ausreichende Menge HPMCP (als Salz) in der Kapsel enthalten sein muß, um sie in der Säure des
Magens unlöslich zu machen, die Menge aber nicht so groß sein darf, um eine schnelle Lösung der Kapsel zu
verhindern, wenn sie mit den alkalischen Sekreten des Darmtraktes in Berührung kommt. Die in den
entstehenden Kapseln enthaltene Menge an HPMCP ist auch dadurch begrenzt, daß, wenn zuviel vorhanden ist,
die Kapsel brüchig wird.
Es hat sich gezeigt, daß gute Ergebnisse erzielt
2r> werden können, wenn man ungefähr 1,5 bis 4 Gew.-Tcile
Gelatine auf 1 Gew.-Teil HPMCP verwendet, gemessen als freie Säure. Im Falle von HP-55 werden besonders
gute und wertvolle cnterale Kapseln erhalten, wenn man 2 bis 2,5 Gew.-Tiile Gelatine auf 1 Gew.-Teil H P-55
j(i verwendet. Die bei der Herstellung der wäßrigen
Lösung, die die Gelatine und das HPMCP-SaIz enthält,
verwendete Wassermenge hängt in einem hohen Maße von der bei den entstehenden Kapseln gewünschten
Wandstärke ab. Zum Beispiel wird, wenn eine dünnwandige Kapsel hergestellt werden soll, mehr
Wasser verwendet, während wenn eine dickwandige Kapsel erwünscht ist, eine konzentriertere oder
viskosere Lösung angewandt wird.
Die Wandstärke der Kapsel hängt auch ab von der Temperatur der wäßrigen Lösung von Gelatine und
dem HPMCP-SaIz. Dieser Faktor wird jedoch ziemlich konstant gehalten, da eine merkliche Änderung der
Temperatur erforderlich ist, um eine kleine Änderung der Wandstärke hervorzurufen und es ist vom
praktischen Standpunkt aus gesehen ungünstig, die Temperatur über große Bereiche zu ändern. Daher wird
die Gelatine-HPMCP-Salzlösung in den Tauchbehälter
auf einer ziemlich konstanten Temperatur bei ungefähr 32 bis 49°C und vorzugsweise in der Gegend von
ungefähr 35 bis37°Cgehalten.
Wenn gewünscht, kann ein Farbstoff oder ein Weichmacher zu der Masse der enteralen bzw.
darmlöslichen Kapsel zugegeben werden, ohne daß die wertvollen chemischen und physikalischen Eigenschaften
zerstört oder wesentlich verändert werden. Die gleichen Färbemittel wie sie bei der Herstellung
üblicher hartschaliger Kapseln verwendet werden, sind geeignet. Bis zu 5% (bezogen auf das Gewicht der
trockenen Gelatine) eines Weichmachers wie Glycerin oder Propylenglykol können gegebenenfalls zugegeben
werden.
Die neuen darmlöslichen Kapseln können in irgendeiner der üblichen Formen für pharmazeutische Kapseln
hergestellt werden. Es ist jedoch bevorzugt, die neuen
b5 Kapseln in Form von üblichen hartschaligen Gelatinekapseln
herzustellen, umfassend teleskopartig ineinandergreifende Haupt- und Kappenteile mit einem oder
mehreren Verschlußelementen.
Die neuen erfindungsgemäßen darmlöslichen Kapseln besitzen ausgezeichnete enterale Eigenschaften
und sind pharmazeutisch gut verträglich. Sie sind chemisch und physikalisch stabil und setzen keine
Essigsäure frei und führen während der Lagerung und Anwendung zu keiner wesentlichen Erhöhung der
Acidität. Außerdem besitzen sie eine gleichmäßige Wandstärke und führen zu prozentual wenig Ausschuß
bei der Herstellung. Unter vergleichbaren Bedingungen beträgt der Prozentsatz an verwendbaren fertigen
Kapseln, die erfindungsgemäß hergestellt worden sina, 80 bi* 90%, verglichen mit 63% für darmlösliche
Kapseln, die hergestellt worden sind aus Gelatine und Celluloseacetatphthalat. Es hat sich gezeigt, daß die
erfindungsgemäilen Kapseln geeignet sind für verschiedene
Füllvorrichtungen.
Obwohl es bekannt ist, daß HPMCP enterale Eigenschaften besitzt und zum Überziehen von
pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten und Körnern geeignet ist, war es überraschend, daß
zufriedenstellende pharmazeutische Kapseln hergestellt werden können durch Zusatz von HPMCP zu der Masse
selbst, aus der die Kapseln hergestellt werden. Das kommt daher, daß die kommerzielle Herstellung von
pharmazeutischen Kapseln ein so empfindliches Verfall- 2i
ren ist, daß es durch die meisten Änderungen bezüglich der üblichen Bestandteile oder Arbeitsbedingungen
negativ beeinflußt wird.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher
erläutert.
Ein fein zerteiltes Gemisch, bestehend aus 2 kg Natriumcarbonatmonohydrat und 14,5 kg HPMCP,
wurde unter Rühren zu 38 1 Wasser von 71°C gegeben. J5
Ein Material wie HP-55 war dabei geeignet. LJm eine
Schaumbildung in dem Gemisch zu vermeiden, kann eine kleine Menge Glycerinoleat (38 cm3) zugesetzt
werden. Nach vollständiger Lösung wurde das Gemisch abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Der End-pH-Wert
dieser Lösung wurde auf 5,9 ±0,1 eingestellt.
In einem getrennten Behälter wurden 100 1 einer pharmazeutisch geeigneten Gelatinelösung (Gelatinegehalt
34,24 Gew.-%) auf die übliche Weise hergestellt. Diese Lösung wurde unter schnellem Rühren zu der
Natriumsalzlösung von HPMCP gegeben. Dann wurde die entstehende Lösung 1 bis 10 h auf 50 bis 6O0C
erhitzt, um sicherzustellen, daß die Lösung homogen war. Die homogene Lösung wurde in einen Tauchbehälter
gegeben und auf einer Temperatur von 34,4 bzw. 36,7°C für den Hauptteil und die Kappe gehalten.
Vorher geschmierte Dorne oder Formen wurden in die Lösung getaucht. Die Dorne wurden aus der Lösung
entfernt und Luft mit einer Temperatur von 15 bis 160C über das an den Dornen haftende Material geblasen, um
es zu härten. Die so hergesteliien Kapselhälften wurden
mit trockener Luft getrocknet, zurechtgeschnitten, von
den Dornen entfernt und mit den anderen Hälften der Kapsel zusammengesteckt, um die fertigen hartschaligen
Kapseln herzustellen.
Wenn gewünscht, kann HP-50 oder eine andere Form
von HPMCP bei dem obigen Verfahren verwendet werden. Wenn farbige Kapseln gewünscht werden, ist es
günstig, 3000 cmJ Farbstoffiösung, enthaltend 3 Gew.-%
eines Farbstoffs, der Gelatinelösung zuzusetzen. Außerdem können bis zu 5 Gew.-°/o Weichmacher, wenn
gewünscht, zugesetzt werden.
HPMCP, das für das oben angegebene Verfahien geeignet ist, kann folgendermaßen hergestellt werden.
Unter Rühren werden 100 Gew.-Teile Eisessig, 25 Gew.-Teile wasserfreies Natriumacelat, 60 Gew.-Teile
Phthalsäureanhydrid und 11 Gew.-Teile Hydroxypropylmethylcellulose
bei 80"C 5 h miteinander umgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion werden 800 Gew.-Teile
reines Wasser zugegeben und das unlösliche Produkt abfilirieri, gut mit Wasser gewaschen und 5 h bei 60°C
getrocknet. Es hat sich gezeigt, daß das auf diese Weise erhaltene HPMCP einen Gehalt von 17,9% Methoxylgruppen,
7% Hydroxypropoxylgruppen und 36,2% Carboxybenzoylgruppen besitzt. HPMCP-Zubereitungen
mit anderen Mengen der oben angegebenen Gruppen können hergestellt werden unter Verwendung
unterschiedlicher Mengen von Phthalsäureanhydrid bei dem oben angegebenen Verfahren.
Die erfindungsgemäßen Kapseln wurden auf ihre enteralen Eigenschaften unter Bedingungen untersucht,
die denjenigen des menschlichen Körpers so nahe wie möglich kamen. Um die sauren Bedingungen des
Magens zu simulieren, wurde ein künstlicher Magensaft angewandt mit einem pH-Wert von ungefähr 1,2. Er
enthielt 2,0 g Natriumchlorid und 24,0 cm3 verdünnte Salzsäure, und war mit Wasser auf ein Gesamtvolumen
von 1000 cm3 verdünnt. Die alkalischen Bedingungen des Darmes wurden simuliert unter Anwendung eines
künstlichen Darmsaftes mit einem pH-Wert von über 7,5. Er enthielt 35,8 g Dinatriumhydrogenphosphat und
6,0 cm3 verdünnte Salzsäure, verdünnt mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1000 cm3. Sowohl die Versuche
im Sauren als auch im Alkalischen wurden bei 37 ±2° C durchgeführt und die Kapsel war mit Lactose oder einer
ähnlichen Substanz gefüllt, damit sie in der Testlösung untersank. Die neuen darmlöslichen Kapseln des
Beispiels gingen nicht auseinander und lösten sich oder zerfielen innerhalb von 2 bis 4 h, wenn sie der sauren
Behandlung unterworfen wurden. Sie lösten sich jedoch innerhalb einiger Minuten vollständig in der alkalischen
Lösung.
Claims (3)
1. Darmlösliche pharmazeutische Kapseln aus Gelatine und einem Cellulosederivat, dadurch
gekennzeichnet, daß das Cellulosederivat ein Alkalisalz von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
ist, das ungefähr 15 bis 30 Mol-% Methoxylgruppen, 4 bis 15 Mol-% Hydroxypropylgruppen und 15
bis 40 Mol-% Carboxybenzoylgruppen enthält
2. Kapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf 1,5 bis 4 Gew.-Teile Gelatine 1
Gew.-Teil des Alkalisalzes von Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
berechnet als freie Säure, enthalten.
3. Kapseln nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich bis zu 5%
Weichmacher enthalten.
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