DE3029745A1 - Magensaftresistente dosierungsformen - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft magensaftresistente befilmte, feste pharmazeutische Einheitsdosierungsformen.
Feste pharmazeutische Einheitsdosierungsformen oder unit dosage forms sind Arzneimittelformen die in einer wohl
definierten Stückmenge eingenommen bzw. verabreicht werden wie z.B. Tablette, Dragees und Kapseln.
Solche magensaftresistente befilmte Einheitsdosierungsformen haben eine einheitliche bestimmte Menge eines
Arzneimittels in einer befilmten Einheitsdosis eines Heilmittelkernes, sobei der Heilmittelkern beispielsweise
einen Tablettenkern oder eine Kapsel sein kann, die eine therapeutisch effektive Dosis des Heilmittels (Aktivsubstanz)
zum Beispiel, als ein Pulver oder eine Flüssigkeit enthält. Der magensaftresistente Film bleibt intakt in Kontakt mit
dem Magensaft und verhindert dadurch, dass das Heilmittel freigesetzt wird wenn die Einheitsdosierungsform durch den
Magen vorbeikommt. Der magensaftresistente Film wird in Kontakt mit den Darmsäften gelöst bzw. zerspaltet und
erlaubt dadurch, dass das Heilmittel in den Magensäften freigesetzt wird. Das Heilmittel wirkt dann im Intestinalträkt
oder wird durch die Wände des Intestinaltraktes absorbiert. Verschiedene in vitro Versuchsmethoden zwecks
Bestimmung ob einen Ueberzug magensaftresistent ist oder nicht wurden in den Pharmakopöen verschiedener Länder
publiziert.
Im folgenden werden wir die Ausdrücke "magensaftresistenter Film" oder "magensaftresistent befilmt" für Ueberzüge
verwenden, die intakt bleiben (d.h. nicht gelöst oder zerspaltet werden) wenn sie mindestens 1 Stunde mit HCl
vom pH 1.2 bei 36 bis 38°C in Kontakt sind und sich nachher
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innerhalb von 60 Minuten lösen oder zerspalten wenn der pH z.B. mittels einer gepufferten KH^PO.-Lösung, auf 6.8
erhöht wird.
Cellulose Derivate sind bekannt und stellen allgemein akzeptierte Filmmaterialien für Heilmittelkerne dar.
Celluloseteilester, z.B. Celluloseacetatphthalat (im Folgenden als CAP bezeichnet) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
(im Folgenden als HPML bezeichnet) sind allgemein übliche Materialien für magensaftresistente
Filme. Bisher geeignete Verfahren für das Auftragen solcher Cellulose-Derivate auf Heilmittelkerne wurden
mit Hilfe organischer Lösungen durchgeführt. Solche Verfahren haben verschiedene Nachteile. Erstens sind die
organischen Lösungsmittel im allgemeinen feuergefährlich und müssen daher in speziellen Gefässe gelagert werden.
Zweitens kann, durch Mischung der Lösungsmittel mit Luft Explosionsgefahr auftreten, was spezielle Sicherheitsvorkehrungen
erforderlich macht. Drittens bestehen Umweltprobleme bei Verwendung von toxischen organischen Lösungsmitteln,
wodurch spezielle Anlagen für die Zustimmung oder das Auswachsen von Abgässen erforderlich sind.
Viertens muss die in dem Film verbleibende Menge eines toxischen organischen Lösungsmittels genauestens überprüft
werden. Fünftens sind organische Lösungsmittel teuer.
Es wurde die Verwendung von wässrig-organische Lösungsmittelsysteme
vorgeschlagen, und für nicht-magensaftresistente
Filme ist, bei Verwendung von wasserlöslichen Cellulosederivaten, die kommerzielle Anwendung von rein wässrigen
Systemen möglich.
Verschiedene Vorschläge wurden gemacht um die Verwendung von organischen Lösungsmitteln auch bei der Herstellung von
magensaftresistenten Filmen mit Celluloseteilestern zu eliminieren. So werden beispielweise gernäss des USSR-
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Urheberscheins Nr. 374,082, publiziert im Juni 1973, im
Namen.des Leningrad Antibiotics Research Institute, Tabletten in einem Wirbelschichtsgranulator in 3 Stufen
befilmt: erstens mittels einer wässrigen Lösung eines Ammoniumsalzes von CAP, zweitens mittels eines hydrophoben
Wachses wie pflanzliches OeI und drittens wieder mit Hilfe einer wässrigen Lösung eines Ammoniumsalzes von CAP.
Gemäss diesem Verfahren war es essentiell eine Wachs™
befilmung anzubringen um einen magensaftresistenten Film zu erhalten.
Zhitomirskii et al in Khimiko Farmatserticheskii Zhurnal
Vol. 7(8), August 1973, 46-49 erwähnt, dass das Wirbelschichtsgranulator-Verfahren
vorteilhafter ist als das Verfahren mit dem Dragierkessel und hat anscheinend
in Wirbelschichtsgranulatoren hergestellten Filme von wässrigen Lösungen vom Ammoniumsalz von Celluloseacetylphthalat
und Schelllack in Betracht gezogen bei gleichzeitiger Verwendung einer hydrophoben wachs-fettartigen
Unterschicht. Die Dragierkesseltechnik hat aber gewisse Vorteile gegenüber die Wirbelschichtsgranulatortechnik,
z.B. ist das Abreiben das Arzneimittels und der Verlust an Ueberzugsmaterial geringer, wird ein geringeres Volume
an Trocknungsluft und daher an Energie benötigt und ist
der Dragierkessel billiger zu handhaben.
In einem weiteren Vorschlag gemäss der DOS 2.524.813, publiziert in 1976 im Namen von Shinetsu ist ein 2-stufiges
Befilmungsverfahren beschrieben. In der ersten Stufe werden die Heilmittelkerne befilmt mit Hilfe einer
wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines Celluloseteilesters in einem Wirbelschichtsgranulator oder
einem Dragierkessel. In der zweiten Stufe werden die befilmte Heilmittelkerne mit einer Säure behandelt wobei
der magensaftresistente Film durch Umsetzung des Cellulose--
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estersalzes in die unlösliche saure Form erhalten wird.
Diese zweiten Stufe ist dabei gemäss der DOS eindeutig notwendig zwecks Erhalt eines magensaftresistenten Filmes,
da festgehalten wurde, dass alle befilmten Heilmittelkerne die der Befilmungsstufe, jedoch nicht der Säurebehandlungsstufe
unterworfen wurden, keine magensaftresistente Filme hatten, da die Heilmittelkerne oder deren Inhalt sich
praktisch vollständig auflösten in Gegenwart von Magensaftflüssigkeit im Desintegrationstest für nicht
befilmte Arzneimittel gemäss U.S. Pharmacopoe, 18. Revision. Die Säurebehandlung ist kommerziell jedoch
teuer, aufwändig und schwer durchführbar. Es ist auch möglich, dass die Aktivsubstanz(en) bei der Saurebehandlung
herausgewachsen werden bzw. saure-empfindliche Wirkstoffe bei einer solchen Behandlung vernichtet werden.
Gemäss der japanischen Anmeldung Nr. 2918/1977 (Toyama) wurden extensive Studien durchgeführt um die Nachteile des
Shinetsu-Verfahrens zu verbessern. Es wurde dabei jedoch vorgeschlagen mindestens 5% eines mischbaren organischen
Lösungsmittels in einer HPMCP or CAP Befilmungslösung zu verwenden. Die Anwendung eines organischen Lösungsmittels
ist jedoch unerwünscht. Vor kurzem wurde von Schinetsu (siehe z.B. Technical Information H-23, vom 20. Februar
1979) die Verwendung von wässrigen Dispersionen von HPCMP in Gegenwart von Triacetin als eine magensaftresistente
Befilmungstechnik vorgeschlagen.
Die Dispersion muss dabei, während des Befilmungsverfahrens,
jedoch kontinuierlich gerührt werden und sogar dann können Blockierungen der Sprühpistole eintreten.
Ueberdies, muss das HPCMP zu diesem Zwecke in Form eines sehr feinen Pulvers vorliegen, und ist dabei ein Unterfilm,
z.B. Pharmacoat 606, erforderlich.
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Folglich, besteht ein richtiges Bedürfnis an einem magensaftresistenten Befilmungsverfahren mit Celluloseestern
mittels rein wässriger Lösung,insbesondere in Dragierkesseln,
aber es existiert keine einfache akzeptierte Lösung die eine kommerzielle Anwendung erlaubt.
Es wurde jetzt überrasschenderweise gefunden, dass ungeachtet was in der DOS 2,524,813 festgehalten wird,
es möglich ist, eine feste, mit einer magensaftresistenten
Befilmung versehene Einheitsdosierungsform herzustellen, wobei die Magensaftresistenz des betreffenden Filmes im
wesentlichen nur von einer Komponente verliehen wird, nämlich von einem wasserlöslichen Salz eines Celluloseteilesters
einer Dicarbonsäure, und dies sogar wenn die Einheitsdosierungsformen durch innigen Kontakt in einem
Dragierkessel überzogen werden, sofern die Sprühbedingungen sorgfältig überwacht werden, um Brüche und
Abreibung des Filmes zu vermeiden. Die in der DOS 2.524.813 für notwendig gehaltene Säurebehandlungsstufe
ist dabei nicht mehr länger notwendig.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher, gemäss einem
Aspekt, ein Verfahren zur Auftragung eines magensaftresistenten Filmes auf einen Heilmittelkern einer festen
Einheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die Heilmittelkerne mit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen
Salzes eines Celluloseteilesters von einer Dicarbonsäure überzogen werden, wobei die wässrige
Lösung vollständig frei ist von, oder keine signifikanten Mengen enthält von einem organischen Lösungsmittel, bis
sich der magensaftresistente Film rundum jeden Heilmittelkern gebildet hat.
Es ist dabei hervorzuhaben, dass der Film mit dem Celluloseteilester allein für die Magensaftresdstenz
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verantwortlich ist. Keine andere magensaftresistente
Filme, wie z.B. eines hydrophoben Materials wie Wachs,
Shelllack, pflanzliche OeIe müssen dabei verwendet werden.
Jedes bekannte Befilmungsgerät ist geeignet (siehe
J.F. Pickard et al, Manufacturing Chemist and Aerosol News, May 1974, Seite 42), z.B. ein Wirbelschichtsgranulator
oder vorzugsweise einen Dragierkessel·. Falls erwünscht kann einen ventilierten Dragierkessel· oder
einen modifizierten Dragierkessel· (z.B. einen Pe^egrini
Typus mit einem Tauchschwert, erhaitMch von Pellegrini,
Italien oder Glatt, BRD) verwendet werden. Vorzugsweise ist der Dragierkessel· perforiert und an den Seiten
geöffnet, wie z.B. bei den Geräten Accela Cota, Manesty, England oder Hi-Coator, Vector Corporation, USA.
Das Befi lmungsgerät kann mit Sprühpistolen ausgestattet
sein. Geeignete Sprühpistole sind solche die für andere wässrige Befilmungssysteme verwendet werden, z.B.
gepresste Luftpistoie mit einem Düsendurchmesser von
ungefähr 0.5 bis ungefähr i.8 mm für Dragierkessel·.
Der magensaftresistente Fiim kann analog zu für die Anwendung von analogen Ce^u^seteiiestern, wie z.B.Hydroxy-
propylinethy^e^u^se mit Hiife von rein wässrigen
Lösungen auf ähniichen Einheitsdosierungsformen in dem
gieichen Miiieu mit dem gieichen Gerät bekannten
Methoden appliziert werden. Die Verfahrensparameter können dabei zwischen breiten Grenzen variieren je nach
Miiieu, Gerät, Appiikationszeit und sind, unter anderem,
abhängig von der Kessel·bel·astung, der Kesselgeschwindigkeit,
der alifälligen Anwesenheit eines Klappensystemes,
der Applikationsgeschwindigkeit, der angeführten und abgeführten Trockenluft, der Temperatur der Trockenluft
der reit tiver. Feuchtigkeit, der Kerngrösse, der Viskosi-t ät der Spruhlösung, des Atomisierungsgrades,
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des Sprühprofiles usw.
Es ist sehr wichtig, dass Verfahrensparametar die die
Qualität des Filmes beeinträchtigen könnten, und z.B. Brüche verursachen, sorgfältig und kontinuierlich überwacht
und reguliert werden gemäss auf dem Gebiet bekannten Verfahren, um optimale Befilmungsbedingungen
während des Befilmungsverfahrens einzuhalten, insbesondere
durch Vermeidung von zu nassen oder zu trocknen Verfahrensbedingungen.
So verursacht z.B. die Reibung der befilmten Heilmittelkerne untereinander oder mit der Befilmungsapparatur die
Abnützung des Filmes an den empfindlichen Teilen (z.B. stark gewölbten Seiten Kanten) des Dosierungsformes, und
reduziert an diesen Stellen dadurch die Filmdicke ohne die Kerne freizumachen. Diese Abnützung tritt auf falls
das Verfahren unter zu trockenen Bedingungen durchgeführt
wird, und kann z.B. durch Erhöhung der Sprührate oder Herabsetzung der Temperaturdifferenz zwischen Zuluft und
Abluft vermieden werden.Dass die befilmten Heilmittelkerne
an den Wänden des Befilmungsgerätes bzw. aneinander kleben, was ebenfalls zu einer mangelhaften Befilmung
(z.B. micro-blisters) führt und auf zu feuchten Verfahrensbedingungen zurückzuführen ist, kann vermieden werden
durch Herabsetzung der Sprührate oder Erhöhung der Temperaturdifferenz zwischen Zuluft und Abluft.
Die Folgen der zu trocknen (Abnützung) oder zu feuchten (kleben) Verfahrensbedingungen sind nicht immer mit dem
blossen Auge an den befilmten Heilmittelkernen sichtbar. Sie können jedoch durch Vergrösserung oder durch Kontakt
der Kerne mit künstlichem Magensaft oder mit HCL von pH
1.2, festgestellt werden. Die Reduktion der Filmdicke an den Kanten oder stark gewölbten Seiten der Heilmittclkerne
durch Abnützung, die Aufhebung des Filmes (ohne unbedingt
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eine Lücke zu lassen) an die Oberfläche des Heilmittelkernes
und auf Kleben zurückzuführen, kann dabei auch beobachtet werden.
Bevorzugte Celluloseteilester sind solche von Bernsteinsäure/ Maleinsäure oder, vorzugsweise Phthalsäure. Der
Celluloseester kann zusätzlich noch durch Monocarbonsäureestergruppen,
wie z.B. Acetyl substituiert sein oder kann teilweise veräthert sein, indem z.B. Methoxy-
oder 3-Hydroxypropoxygruppen anwesend sind.
Geeignete Celluloseteilester umfassen Celluloseacetatphthalat
und vorzugsweise Hydroxypropylraethylcellulosephthalat.
Beispiele geeigneter Hydroxypropylmethylcellulosephthalate sind z.B. HP50 und HP55 erhältlich
von Shinetsu, Tokyo, Japan und ein Beispiel eines geeigneten Celluloseacetatphthalates ist die Marke CAP,
erhältlich von Eastman Kodak, Rochester, N.Y., U.S.A.
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat kann wie folgt charakterisiert werden.
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Vereinfachte Formel .eines D inter en .Teiles, des. Polymeres
H OR
CH2OR
H OR
R:- H, - CH, - CH9 - CH - CH 32 3
OH
Zusammensetzung gp 50
Phthalyl Gehalt % 20-27
Hydroxypropoxy Gehalt % 7-18
Methoxy Gehalt % 20-25
HP 55
27-35
6-10
18-22
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Das oben erwähnte Celluloseacetatphthalat kann wie folgt charakterisiert werden:
Vereinfachte Formel eines Monomeren Teiles des Polymeres
OR OR' -Cm
CH2OH
R = HOOCC,H.CO
6 4
R1= CK3CO
Gemischte Teilester von Cellulose mit 30-40% Phthalylgruppen, 17-23% Acetylgruppen und maximal 6% freie
Säuregruppen berechnet als Phthalsäure.
Falls erwünscht, kann mehr als einen Celluloseteilester verwendet werden. Eine geeignete Mischung enthält Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
und Celluloseacetatphthalat, z.B. in Gewichtsverhältnis von 20:1 bis 60:1.
Geeignete Salzforme sind z.B. das Triäthanolaminsalz, insbesondere das Ammoniumsalz und vorzugsweise das Na-SaIz.
Die Salzform kann in bekannter Weise hergestellt werden, durch Umsetzung des Celluloseteilesters mit geeigneten
oder aequivalenten Mengen der Base in Wasser bis der Ester in Lösung ist.
Die Filme können z.B. aufgetragen werden mit Hilfe einer wässrigen Lösung von einer Viskosität von ungefähr 5 bis
ungefähr 240 cps (bestimmt mittels eines Brookfield-
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Viskometer bei 2O°C). Im allgemeinen entspricht dies
eine 5 bis 20%-ige (w/w) Lösung des Celluloseteilesters.
Selbstverständlich kann die Filmlösung noch zusätzliche pharmazeutische Bestandteile enthalten, die in den
magensaftresistenten Film einverleibt werden können. Vorzugsweise sind diese Bestandteile in einer Menge von
0.005 bis 30%/ mehr insbesondere von 0.01 bis 10% der Filmlösung enthalten. Beispielsweise können Farbstoffe
wie wasserlösliches Amarant und/oder Pigmente wie rotes Eisenoxid, Ervthrosin, oder Titaniumdioxide in den Filmen
enthalten sein, z.B. in einer Menge von 0,1 bis 1%, Antiverklebungsmittel oder Füllstoffe wie Talk können
ebenfalls in einer Menge von bis 25% des magensaftresistenten Filmes anwesend sein. Weichmacher können
auch anwesend sein, z.B. Dioctylphthalat, oder vorzugsweise
Triacetin, in einer Menge von bis zu 50% des magensaftresistenten Filmes, oder Polyäthylenglykol in
einer Menge von bis zu 5% des magensaftresistenten Filmes. Bestimmte Mengen von Polymeren die den Abbau des Filmes
in Magen- und Darmsäfte beeinflussen, können ebenfalls in der Filmlösung anwesend sein. Letztere sind im allgemeinen
in einer Konzentration von bis 5%, z.B. 0.1 bis 5%, der Filmlösung und bis zu 30% des magensaftresistenten
Filmes anwesend. Geeignete Polymere umfassen synthetische Polymere die löslich sind in wässrigen Säuren, wie z.B.Polyäthylenglykol
, Polypropylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, semisynthetische Polymere löslich in wässrigen Säuren, z.B.
Hydroxypropylcellulose (wie z.B. Klucel LF), Hydroxypropylmethylcellulose
(Pharmacoat E 15), synthetische . Polymere unlöslich in wässrigen Säuren wie Poly(vinylacetat-co-crotonsäure),
natürliche Polymere unlöslich in wässrigen Säuren wie Alginsäure und ihre Salze, und
semi-synthetische Polymere unlöslich in wässrigen Säuren
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wie Carboxymethylcellulose.
Jedes Bestandteil der Filmlösung ist vorzugsweise in Menge, und in der Form, z.B. eine Salzform falls das
SalZjjedoch nicht die Säure löslich isttso gewählt, dass
es in Einklang ist reit der gewünschten adequaten niedrigen Viskosität der Filmlösung.
Es sei dabei erwähnt, dass der magensaftresistente Film
als eine Einzelschicht mit einer einheitlichen Zusammenstellung oder in Form verschiedene Schichten mit
unterschiedlicher Zusammensetzung, wobei z.B. jede Schicht ein wasserlösliches Salz eines Celluloseteilesters und
eine Schicht ein Pigment enthält, aufgetragen werden kann.
Im allgemeinen wird eine Befilmung von 0.045 mg bis 0.65 mg/Quadratmillimeter der festen Einheitsdosierungsform
(0.035 bis 0.5 mm Dicke) einen befriedigenden magensaftresistenten
Film ergeben, wobei jedoch auch Filmdicken ausserhalb von diesem Bereich eine befriedigende Befilmung
geben können.
Der Widerstand des Filmes gegen Magensaft erhöht selbstverständlich
mit steigender Dicke des Filmes.
Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung erlaubt die
Herstellung von befilmten Heilmittelkernen die auch im Einklang sind mit rigoroseren Standards für magensaftresistente
Filme dann die oben erwähnten, z.B. die Standards erwähnt in der japanischen Pharmacopoe VIII und
in der Pharmacopeia Europe I.
Es wurden so Filme hergestellt die nach 2 Stunden im , Magensaft nicht sichtbar weich oder beschädigt waren.
Selbstverständlich kann die Aktivsubstanz auch im Magensaft diffundieren wenn der Film intakt bleibt.Im -allgemeinen
wird für magensaf ti-os is ten te Filme mittels in vitro Tests
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mit HCl von pH 1,2 beobachtet, dass innerhalb von einer
Stunde weniger als 20% der Aktivsubstanz ausgelaugt werden. Es wurden Filme hergestellt die die Auslaugung der Aktivsubstanz
innerhalb von 2 Stunden auf weniger als 10% oder als 5% beschränken.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten
Filme sind mindestens so stabil als aequivalente Filme hergestellt mittels organischen Lösungen von Celluloseteilestern.
So wurden z.B. Propyphenazontablette befilmt mit wässrigen Lösungen von Natrium- oder Ammoniumsalzen
von HPMCP und des Natriumsalzes von CAP hergestellt und gelagert während 12 Monate bei 250C. In sämtlichen
Fällen war die ausgelaugte Menge Propyphenazon aus den so gelagerten Tabletten nach Kontakt mit HCl von pH 1.2
ähnlich bzw. bis zu 60% geringer als die Menge die aus nicht-gelagerten Tabletten ausgelaugt wurden. Befriedigende
Erhaltung des Filmes wurde auch bei Tabletten festgestellt die 6 Monate bei 350C gelagert wurden.
Die Heilmittelkerne können sämtliche Heilmittelkerne sein
die für eine Einheitsdosierungsform geeignet sind.
Obschon das erfindungsgemässe Verfahren für die Befilmung von Kapseln geeignet ist, z.B. für Kapsel die zu einem
Teil zusammengeschweisst sind, wird es vorzugsweise auf
Tablettenkerne durchgeführt.
Die Tablettenkerne sollten von einer Grosse sein, die eine
Befilmung in den verwendeten Dragierkessel ermöglicht. Geeignete Tablettenkerne können, für einen Accela Cota, von
ungefähr 3 mm und mehr im Durchmesser sein, z.B. für Tabletten von je ungefähr 50 mg bis zu je ungefähr 1000 mg.
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Die befilmte Einheitsdosierungsfonne können dann nach
bekannten Methoden getrocknet und verpackt werden, z.B. in "blisterpackungen". Gegebenenfalls kann die Dosierungsform
vor der Verpackung noch mit einer weiteren nichtmagensaftresistenten
Schichte, die eine Aktivsubstanz enthalten kann, befilmt werden. So kann z.B. eine für
unmittelbare Freigabe im Magen vorgesehene Aktivsubstanz in Form einer äusseren Schicht rundum den befilmten
Heilmittelkern aufgetragen werden.
Die Aktivsubstanz enthalten in den gegebenenfalls mit einer äusseren Heilmittelsicht versehenen Heilmittelkern
kann jede Aktivsubstanz sein, z.B. eine die im Intestinaltrakt wirkt oder absorbiert wird. Beispiele geeigneter
Aktivsubstanzen umfassen Analgetika, Antibiotika, Antihistaminika.
Tranquillizers, Myotonolytika, Enzyme, Heilmittel für das Herz, Betabiocker und/oder Alphablocker,
Vasokonstriktoren, Hypotensiva, Vasodilatatoren, Neuroleptika und Antidepressiva.
Die Aktivsubstanz kann, beispielsweise, ein Ergotalkaloid wie Ergotamin, Dihydroergotamin, Co-dergocrin oder Bromoergokryptin
sein. Weitere Beispiele sind Na-Dichlofenac, Pindolol, Phenylpropanolamin, oder säure-empfindliche
Enzympräparate.
Alle pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel die üblicherweise für die Einheitsdos ierungs form in Betracht kommen, können in den Heilmittelkern
und in der eventuellen äusseren Schicht Verwendung finden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch nach dem erfindungsgemässen
Verfahren Einheitsdosierungsformen und betrifft überdies auch ein Verfahren zur Freisetzung eines Heilmittels
im Intestinaltrakt gekennzeichnet durch enterale Ver-
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abreichung des Heilmittels in Form einer mit einer magensaftresistenten
Befilmung versehenen festen Einheitsdosierungsform gemäss der Erfindung.Die Erfindung umfasst daher auch
ein Verfahren zur verzögerten Freigabe einer Aktivsubstanz aus dem Kern oder durch langsame Absorption durch die
Darmwand, oder ein Verfahren zum Schütze von Aktivsubstanzen die empfindlich sind gegenüber Magensaft
während des Durchzugs durch den Magen.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet.
HPMCP ist die Hydroxypropyl-methyl-cellulosephthalat-Marke HP 50 hergestellt von Shinetsu,
CAP ist Cellulose-acetat-phthalat hergestellt von Eastman Kodak,
PEG 6000 ist Polyäthyleneglykol mit einem Molekulargewicht von ungefähr 6000,
PVP ist Polyvinylpyrrolidon, Marke Kollidon 30, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr
28000,
Triacetin ist Glycerintriacetat, Amaranth ist wasserlösliches Amarant,
Kelacid ist eine Marke von Alginsäure
CMC ist Carboxymethylcellulose, Marke Hercules 7LF,
HPC ist Hydroxypropylcellulose, Marke Klucel LF,
HPMC ist Hydroxypropylmethylcellulose, Marke Pharma-
coat E 15.
Sämtliche hierin beschriebene Komponenten werden charakterisiert im "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete" von H.P. Fiedler, Edito
Canto KG 1971, mit Namenlisten von geeigneten Lieferanten.
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Beilspiel 1: Sgrühlösung
Der wasserunlösliche Celluloseester wird mit einer geeigneten Base umgesetzt zwecks Herstellung einer wasserlöslichen
Form. Beispiele von verschiedenen Sprühlösungzubereitungen werden in den folgenden Tabellen gegeben,
worin die angegebenen Mengen in gr/Ladung angegeben sind.
Die Tablettenkerne (je 235 mg) haben die folgende Zusammensetzung:
Komponente | Gewicht (mg) |
Propyphenazon | 24 . |
Lactose | 162.23 |
Maisstärke | 40.07 |
Polyvinylpyrrolidon | 4.47 |
Magnes iumstearat | 1.79 |
Talk | 2.44 |
Die Tablettkomponenten werden nach bekannten Verfahren granuliert und zu Kernen gepresst von 9 mm Durchmesser
mit abgeschnittenen Kanten.und schwack konkaven (Krümmungsradius 18-20 mm) Oben- und Unterseite.
10 kg der Obigen Tablettenkerne werden in einem 24 inch rotierenden perforierten Trommelbefilmungsgerät geladen
(Accela Cota).
Die Sprühbedingungen sind wie folgt: Trommelrotationsgeschwindigkeit: 16 R.p.Minute
Zuluftmenge: ca 3000 m /Stunde Abluftmenge: ca 3200 m /Stunde
Zulufttemperatur: 56-6O°C
Ablufttemperatur: 34-4O°C
Temperaturdifferenz zwischen Zu- und Abluft ca 20-220C
Ablufttemperatur: 34-4O°C
Temperaturdifferenz zwischen Zu- und Abluft ca 20-220C
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Sprinkpistole Binks 2-Stufen-Typ 2610
Düse No. 63; Nadel No. 363; Deckel No. 63 PB; Oeffnungen
10 bis 20
Düsendurchmesser: 0.7 bis 1.8 mm
Abstand der Düsen von den Kernen; ca 15 bis 30 cm
Sprühdruck: 3 Atmosphären.
Lösung gepumpt mittels einer 4-Pingerpumpe bei 35 bis ELp. "Minute - Fingerpumpe-Armdiameter ca 5 cm. Fingerpumpe-Rohrleitung;
4 bis 8 mm Durchmesser Sprühprogramm: Sprühen 60 sees.
: Sprühintervall 2 sees.
Totale Befilmungszeit: 4.25 bis 5.5 Stunden.
Eine Gruppe von 6 Tabletten (a bis f) wird mit HCl vom
pH 1.2 bei 37°C während 2 Stunden behandelt und observiert.
Die Resultate sind in der Tabelle angegeben, wobei + einen intakten Film und - einen nicht-intakten Film bedeutet.
Der Zustand der Tabletten nach deren Behandlung wird
wie folgt angegeben:
S = hard
F = fest.
F = fest.
Die Tabletten werden dann in eine KH_P0. Lösung von pH
bei 370C gebracht und die Zeit bis zur Auflösung des Filmes
bestimmt. Die maximale oder durchschnittliche Zeit in Minuten ist in der nachfolgenden Tabelle eingetragen,
zusammen mit einer Standardabweichung sofern verfügbar.
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HPMCP 1242 1552.5 1242 1552.5 776,3 1552.5
CAP - - 24.8 31.1
Base
NaOH 79.5 99.4 83.8 104.8
ω NH4OH (25%) - - 98.5 197.1
Additive '
ίί Amarant 1.24 1.55 1.24 1.55 0.77 1.55 "
ο Wasser, ad 9940 12420 9940 12420 6210 12420
*"* 2§§iS£egrationstest
Zustand nach HCl F+ S+ F+ F+ F+ S+
Desintegrationsgeschwindigkeit <20 <20 <20
<20 <20 <20
(pH 6.8)
(pH 6.8)
U1 O to K)
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Gillazymkerne von 750 mg (lange, längliche rautenförmige
Form) werden verwendet. Sie enthalten eine säureempfindliche Enzymzubereitung von 300 mg Pancreatin
(Lipase; Amyläse; Protease), 180 mg Dehydrocholinesaure
und 40 mg Dimethylpolysiloxan.
10 kg der Kerne werden befilmt in einem 24 Accela Cota-Gerät und nacheinander, ohne Unterbrechung, mit den folgenden
Lösungen besprüht.
II III
HPMCP | 134.6 g |
NH4OH (25%) | 15.1 g |
Erythrosin | O.O67g |
Wasser ad | 1076 g |
HPMCP | 269.2 g |
NH4OH (25%) | 3O.O15g |
Erythrosin | 0.135g |
Talk | 50 g |
Titaniumdioxid | 47.5 g |
Wasser ad | 2152 g |
HPMCP | 403.8 g |
NH4OH (25%) | 45.2 g |
Erythrosin | 0.2 g |
Wasser ad | 3228 g |
Die Rotationsgeschwindigkeit des Accela Cota musste wegen der Grosse der Tabletten und der kleinen Trommel,
sorgfältig überwacht werden, um zu verhindern, dass die Kerne wellenweise statt kontinuierlich vermischt werden
wodurch die oberen Kerne in ungenügendem Kontakt mit der Lösung kommen und zu trocken werden, und die unteren
Kerne zu viel Lösung bekommen und dadurch zu nass werden. Dieses Problem (wellenweise Mischung) tritt nicht auf in
grösseren Accela Cotas.
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Die Rotationsgeschwindigkeit der Trommel war 16-20 Rot./
Min. für Sprühlösung I, und 9-12 Rot./Min. für Sprühlösung II und III.
Pumpgeschwindigkeit (Rot./Min.): 40 für Lösung I
47.5 " " II
5.5 " " III
Zulufttemperatur 590C
Abluftemperatur 400C
Düsenöffnung 20
Die totale Befilmingszeit war 140 Minute? die anderen
Sprühbedingungen entsprechen im Wesentlichen die von Beispiel 1.
Die befilmte Gillazymkerne wurden im Magensaftresistenz-Test gernäss U.S. Pharmacopoe XIX verglichen mit handelsüblichen
Gillazymzubereitungen die hergestellt wurden durch Anwendung eines HPMCP-Filmes von vergleichbarer
Dicke, aufgetragen mittels einer organischen Lösung.
Nach Anwendung der Lösungen I und II bleiben die gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren befilmten Kernen vollständig
intakt wie auch die handelsübliche Zubereitung nach 60 minutigem Kontakt mit künstlichem Magensaft. Eine
Säurepenetration des Filmes von ungefähr 0.4 bis 0.6 mm wurde beobachtet gegenüber einer von ungefähr 0.2 bis
mm bei der Handelsform. Nach Anwendung der dritten Lösung
III zeigten die erfindungsgemässe Form und die Handelsform vergleichbare Säurepenetration. Die Auflösungsgeschwindigkeit
des Filmes bei pH 5.5 war vergleichbar (8-16 Minuten) für die Gillazymkerne gemäss der Erfindung und die der
Handelsformen.
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Pindolol/Na-laurylsulphat-Kerne die folgende Komponenten
enthalten:
Komponente | Gewicht (mg) |
Pindolol (base) | 10 |
Na-Laurylsulphat | 5 |
Aethylcellulose | 9 |
Polyvinylpyrrolidon acetat |
5 |
Microcrystalline Cellulose |
14 |
Mannitol | 55 |
Talk | 1 |
Magnesiumstearat | 1 |
werden gemäss der DOS 2,732,335 hergestellt.
10 kg der Kerne werden analog zu Beispiel 1 befilmt:
Komponente | Gewicht |
HPMCP | 807.7 g |
NH4OH (25%) | 90.5 g |
Erythrosin | 0.4 g |
Wasser ad | 6380 g |
Trommelgeschwidigkeit | 16 Rot./Min. |
Zulufttemperatur | 59°C |
Ablufttemperatur | 36-37°C |
Düsenöffnung | 20 |
Fingerpumpgeschwindigkeit | 72.5 Rot./Min. |
Befilmungszeit | 104 Minuten |
Die übrigen Bedingungen wie in Beispiel 1
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Wurde durchgeführt durch Behandlung der Tabletten mit künstlichen Magensaft während 2 Stunden und anschliessend
mit KH2PO4.
Test_aj_: 3 befilmte erfindungsgemäss hergestellten Kerne
die 15 mg Film/Kern enthalten (A) werden verglichen mit mittels organischen Lösungen von HMPCP befilmten Kerne
gemäss obiger DOS (11 mg Film/Kern) (B) durch Bestimmung
der Menge freigesetztes Pindolol.
Die Resultate waren wie folgt:
% Pindol Freisetzung
(ί Standard Abweichung)
(ί Standard Abweichung)
(Minuten) A(Erfindung) B(bekannt)
5 1.4 (0.1) 3.2 (0.5)
15 1.4 (0.1) 4.1 (0.9)
30 1.5 (0.1) 6.5 (0.9)
60 1.8 (0.1) 8.2 (1.3)
120 3.2 (0.1) 15.4 (2.8)
pH Veränderung (KH2PO. Behandlung)
150 24 (0.8) 31.4 (4.4)
180 37.8 (6.4) 39.0 (5.2)
200 74.1 (3.2) 72.8 (4.4)
Test_fc>2ί Kerne werden gemäss des obigen Verfahrens jedoch
mit verschiedenen Filmdicken (C-E) hergestellt.
Diese wurden verglichen mit einem gemäss des Verfahrens in der obigen DOS hergestellten Kern mit einem 11 mg Film
(F) der mittels einer organischen Lösung aufgetragen wurde.
Die Pindolol-Freisetzung beobachtet in künstlichem Magensaft
war wie folgt
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% Pindolol-Freisetzung vom Kern (Film in mg)
Zeit | C | D | E | F |
(Minuten) | (5.5 mg) | (8.25 mg) | (11 mg) | (11 |
0.2 | 0.96 | 1.1 | 1.3 | |
5 | 0.3 | 1.1 | 1.2 | 1.6 |
15 | 0.8 | 1.4 | 1.3 | 2.9 |
30 | 4.8 | 2.8 | 1.3 | 6.1 |
60 | 8.8 | 4.5 | 1.3 | 90 |
90 | 11.4 | 6.7 | 1.4 | 13.3 |
120 | ||||
Diese Versuche zeigen, dass die Filme die gemäss dem
erfindungsgemässen Verfahren aufgetragen wurden eindeutig resistenter gegenüber Magensaft sind, als Filme
die mit Hilfe organischer Lösungen aufgetragen wurden.
Der Film löst sich leicht im Darmsaft und erlaubt dadurch die Freigabe der Aktivsubstanz.
Analog zu Beispiel 1 wurden Propyphenazon-Tabletten
befilmt mit den folgenden Lösungen:
25%) | I | 5 | Gewicht | 1. | ,5 | (g) | III | |
1552. | II | 12420 | —._ | |||||
HPMCP | bis | 1552. | ,82 | 700 | ||||
CAP | 132 | |||||||
NaOH | 193 | 55 | 29. | .55 | ||||
NH4OH ( | 1. | 7.0 | ||||||
Amarant | 12420 | 11200 | ||||||
Wasser | ||||||||
Die Tabletten wurden 1 Jahr bei 250C gelagert, dann in dem
Auflösungstest 2 Stunden mit künstlichen Magensaft und
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anschliessend mit künstlichem Darmsaft behandelt. Die
Werte für die Propyphenazonfreis.etzung wurden verglichen
mit den ursprünglichen Werten.
%Propyphenazonfreisetzung
Zeit (Min.) υ· |
trsprünglic | h | 2.5 | 4.7 | 1 Jcihr* | Ursprünglich | Nach 1 Jahi |
15 | 4.2 | 3.3 | 6.5 | 1.7 | 9.0 | 8.9 | |
30 | 5.5 | 4.4 | 8.2 | 1.9 | 11.7 | 11.7 | |
60 | 6.2 | 5.7 | 10.4 | 2.2 | 17.7 | 17.7 | |
120 | 7.2 | 3.2 | 27.4 | 25.6 |
pH Veränderung
90.6
84.7
90.8
97.3
92.3
94.0
Die Resultate zeigen, dass die erfindungsgemäss hergestellten
Filme stabil sind und dass in Falle von HPCMP-Filme diese mit der Zeit resistenter werden gegenüber
Magensaft, während sie in Darmsaft desintegrieren.
Optalidonkerne von je 355 mg werden analog zu Beispiel 1 befilmt. Die Kerne haben die folgende Zusammensetzung:
Komponente | 50 |
Butalbital | 125 |
Propyphenazon | 25 |
Koffein | 9 |
Klucel LF | 134 |
Maisstärke | 1.0 |
Stearinsäure | 6.0 |
Talk | |
10 kg der obigen Tablettenkerne werden befilmt unter Verwendung der in der nachfolgenden Tabelle angeführten
Lösungen (jede Komponentenmenge ist angegeben in Gramm)
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und dann dem Desintegrationstest gemäss Beispiel 1 unterworfen.
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Komponente | |
CeipUiloseae ther | |
HPMCP | |
CAP | |
]3ase | |
NaOH | |
—» | NH4OH (25%) |
co C3 |
Hilfstoffe |
1013/ | Amarant Triacetin |
a)
1080
b)
1350
69.1 86.4
1.08 1.35
c)
99.4
e)
f)
1552.5 1250
1000
18.8 75
1.55 1 1.25
——— ——— zd
Wasser ad
8640 10800 14600 12420 16000 10000
Zustand nach HCl F
Desintegrations- 15
geschwindigkeit
(pH 6.8)
SFP S
12-17 · 12.3- 7.3- <15
19.8 8.5
Komponente | g | h | i | j . | k | 1 | m | η | ο ρ | |
Celluloseether | 1437.5 | 1150 | 1150 | 1552.5 | 1552.5 | 1552.5 | 1552.5 | 1552.5 | 1552.§ | |
HHCP | - | - | — | - | - | - | - | - | 1000 — | |
CAP | ||||||||||
Base_ | 86.3 | 73.6 | 73.6 | 99-4 | 99.4 | 99.4 | 99,4 | 99,4 | 188 372.6 |
|
NaOH Triethanolamine mifetaffe |
1.44 | 1.15 | 1.15 | 1.55 | 1.55 | 1.55 | 1.55 | 1,55 | 1.00 1,55 | |
Amarant. | 28.75 | - | - | - | - | - | - | - | — — | |
Triacetin | - | 23 | - . | - | - | - | - | - - | ||
co O |
Alginsäure (Kelacid) | - | - | 144 | - | - | - | - | - | - - |
O
ι |
CMC | - | - | 31 | - | - | - | - | ||
co | KE1C | - | - | - | - | 31 | 31 | 31 | - | |
—Λ O |
PVP PEG |
- | - | - | - | - | - | - | 155 | - - |
Titaraurndioxid | - | - | - | - | - | - | - | ■299 | - | |
Talk | - | - | - | - | - | - | - | 63.3 | "" mm | |
Eisenoxid, (rot) | 11500 | 11500 | 11500 | 12420 | 12420 | 12420 | 12420 | 12420 | 16000 12420 | |
Wasser ad | ||||||||||
Desinteqrationstest | S+ | S+ | S+ | S+ | F+ | S*- | S+ | S+ | F+ F+ | |
Zustand nach BCl | <20 | <20 | <20 | <20 | <20 | <20 | <20 | <20 | <20 <20 | |
Desintegrations geschwindigkeit (pH 6.8) |
||||||||||
Claims (27)
1. Verfahren zur Auftragung eines magensaftresistenten
Filmes auf einen Heilmittelkern einer festen Einheitsdosierungsform,
dadurch gekennzeichnet, dass die Heilmittelkerne mit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen
Salzes eines Celluloseteilesters von einer Dlcarbonsäure überzogen werden, wobei die wässrige
Lösung kein organisches Lösungsmittel, oder keine signifikanten Mengen davon, enthält, bis sich der
magensaftresistente Film rundum jeden Heilmittelkern gebildet hat.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass der Celluloseteilester Celluloseacetylphthalat ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
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dass der Celluloseteilester Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat
ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der magensaftresistente Film ein Gemisch eines
Salzes von Celluloseacetylphthalat und Hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat
enthält.
5. Verfahren nach dem Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch
gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz als Salz verwendet.
6. Verfahren nach der Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch
gekennzeichnet, dass man das Ammoniumsalz als Salz verwendet.
7. Verfahren nach einem der obigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der magensaftresistente Film
eine Dicke hat von 0.035 bis 0.5 mm.
8. Verfahren nach.einem der obigen Ansprüchen, dadurch
gekennzeichnet, dass der magensaftresiste Film als
Einzelschicht aufgetragen wird.
9. Verfahren nach einem der obigen Ansprüchen, dadurch
gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung von 5 bis 20 Gewichts-% des Esters enthält.
10. Verfahren nach eimern der obigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Befilmung in einem Dragierkessel
durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der obigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der Heilmittelkern ein Tablettenkern
ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der befilmte Kern noch mit einer ein Heilmittel
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enthaltenden,nicht magensaftresistenten Schicht
überzogen wird.
13. Verfahren zur Herstellung einer magensaftresistenten, befilmten, festen Einheitsdosierungsform wie oben
beschrieben mit Bezug auf den Beispielen.
14. Eine magensaftresistente befilmte feste Einheitsdosierungsform
hergestellt nach dem Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 13.
15. Magensaftresistenter Film auf einer festen Dosierungsform, hergestellt durch Befilmung mit einer wässrigen
Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines Celluloseteilesters von einer Dicarbonsäure, wobei die
wässrige Lösung kein organisches Lösungsmittel oder keine signifikanten Menge davon enthält, bis der
magensaftresistente Film sich rundum den Heilmittelkern gebildet hat.
16. Eine mit einem magensaftresistenten Film versehene
feste Einheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die magensaftresistente Eigenschaften des Filmes
im wesentlichen nur von einer Komponente, nämlich von
dem wasserlöslichen Salz eines Celluloseteilesters von einer Dicarbonsäure verliehen werden.
17. Eine feste Einheitsdosierungsform gemäss Anspruch 16,
worin der Celluloseteilester Celluloseacetylphthalat ist.
18. Eine feste Einheitsdosierungsform gemäss Anspruch 16, worin der Celluloseteilester Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat
ist.
19. Eine feste Einheitsdosierungsform gemäss Anspruch 16, 17 oder 18 worin der magensaftresistente Film ein
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Gemisch von Salzen von Celluloseacetylphthalat und
Hydroxypropyl-iriethy 1-cellulosephthalat enthält.
Hydroxypropyl-iriethy 1-cellulosephthalat enthält.
20. Eine feste Einheitsdosierungensform gemäss Anspruch
16, 17, 18 oder 19 worin das Salz in Form des Natriumsalzes vorliegt.
21. Eine feste Dosierungsform gemäss Anspruch 16, 17, 18
oder 19 worin das Salz als Ammoniumsalz vorliegt.
22. Eine feste Dosierungsform gemäss einem der Ansprüche 16 bis 21 worin der magensaftresistente Film eine
Dicke von 0.035 bis 0.5 mm hat.
Dicke von 0.035 bis 0.5 mm hat.
23. Eine feste Dosierungsform gemäss einem der Ansprüche
16 bis 22, worin der Film eine Einzelschichte mit
einheitlicher Zusammensetzung ist.
einheitlicher Zusammensetzung ist.
24. Eine feste Dosierungsform gemäss einem der Ansprüche
16 bis 23 in Tablettenform.
25. Eine feste Dosierungsform gemäss einem der Ansprüche
16 bis 24 worin die Aktivsubstanz Pindolol ist.
26. Eine feste Dosierungsform gemäss Anspruch 25 worin
der magensaftresistente Film vom einem zusätzlichen nicht-magensaftresistentem Film, der eine Aktivsubstanz enthält, umfasst wird.
der magensaftresistente Film vom einem zusätzlichen nicht-magensaftresistentem Film, der eine Aktivsubstanz enthält, umfasst wird.
27. Ein Verfahren zur Freisetzung eines Heilmittels im
Intestinaltrakt, dadurch gekennzeichnet, dass man das Heilmittel in Form einer magensaftresistenten festen Einheitsdosierungsform gemäss Anspruch 14 oder eines der Ansprüche 16 bis 26, verabreicht.
Intestinaltrakt, dadurch gekennzeichnet, dass man das Heilmittel in Form einer magensaftresistenten festen Einheitsdosierungsform gemäss Anspruch 14 oder eines der Ansprüche 16 bis 26, verabreicht.
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