DE3029745A1

DE3029745A1 - Magensaftresistente dosierungsformen

Info

Publication number: DE3029745A1
Application number: DE3029745A
Authority: DE
Inventors: John Dr. Therwil Stafford
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1979-08-16
Filing date: 1980-08-06
Publication date: 1981-03-26
Also published as: GB2057876A; SE8005773L; FR2462911B1; NL8004585A; GB2057876B; IE801722L; CH649216A5; IT1194817B; FR2462911A1; IE50107B1; IT8024167A0

Description

Die Erfindung betrifft magensaftresistente befilmte, feste pharmazeutische Einheitsdosierungsformen.

Feste pharmazeutische Einheitsdosierungsformen oder unit dosage forms sind Arzneimittelformen die in einer wohl definierten Stückmenge eingenommen bzw. verabreicht werden wie z.B. Tablette, Dragees und Kapseln.

Solche magensaftresistente befilmte Einheitsdosierungsformen haben eine einheitliche bestimmte Menge eines Arzneimittels in einer befilmten Einheitsdosis eines Heilmittelkernes, sobei der Heilmittelkern beispielsweise einen Tablettenkern oder eine Kapsel sein kann, die eine therapeutisch effektive Dosis des Heilmittels (Aktivsubstanz) zum Beispiel, als ein Pulver oder eine Flüssigkeit enthält. Der magensaftresistente Film bleibt intakt in Kontakt mit dem Magensaft und verhindert dadurch, dass das Heilmittel freigesetzt wird wenn die Einheitsdosierungsform durch den Magen vorbeikommt. Der magensaftresistente Film wird in Kontakt mit den Darmsäften gelöst bzw. zerspaltet und erlaubt dadurch, dass das Heilmittel in den Magensäften freigesetzt wird. Das Heilmittel wirkt dann im Intestinalträkt oder wird durch die Wände des Intestinaltraktes absorbiert. Verschiedene in vitro Versuchsmethoden zwecks Bestimmung ob einen Ueberzug magensaftresistent ist oder nicht wurden in den Pharmakopöen verschiedener Länder publiziert.

Im folgenden werden wir die Ausdrücke "magensaftresistenter Film" oder "magensaftresistent befilmt" für Ueberzüge verwenden, die intakt bleiben (d.h. nicht gelöst oder zerspaltet werden) wenn sie mindestens 1 Stunde mit HCl vom pH 1.2 bei 36 bis 38°C in Kontakt sind und sich nachher

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innerhalb von 60 Minuten lösen oder zerspalten wenn der pH z.B. mittels einer gepufferten KH^PO.-Lösung, auf 6.8 erhöht wird.

Cellulose Derivate sind bekannt und stellen allgemein akzeptierte Filmmaterialien für Heilmittelkerne dar. Celluloseteilester, z.B. Celluloseacetatphthalat (im Folgenden als CAP bezeichnet) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (im Folgenden als HPML bezeichnet) sind allgemein übliche Materialien für magensaftresistente Filme. Bisher geeignete Verfahren für das Auftragen solcher Cellulose-Derivate auf Heilmittelkerne wurden mit Hilfe organischer Lösungen durchgeführt. Solche Verfahren haben verschiedene Nachteile. Erstens sind die organischen Lösungsmittel im allgemeinen feuergefährlich und müssen daher in speziellen Gefässe gelagert werden. Zweitens kann, durch Mischung der Lösungsmittel mit Luft Explosionsgefahr auftreten, was spezielle Sicherheitsvorkehrungen erforderlich macht. Drittens bestehen Umweltprobleme bei Verwendung von toxischen organischen Lösungsmitteln, wodurch spezielle Anlagen für die Zustimmung oder das Auswachsen von Abgässen erforderlich sind. Viertens muss die in dem Film verbleibende Menge eines toxischen organischen Lösungsmittels genauestens überprüft werden. Fünftens sind organische Lösungsmittel teuer.

Es wurde die Verwendung von wässrig-organische Lösungsmittelsysteme vorgeschlagen, und für nicht-magensaftresistente Filme ist, bei Verwendung von wasserlöslichen Cellulosederivaten, die kommerzielle Anwendung von rein wässrigen Systemen möglich.

Verschiedene Vorschläge wurden gemacht um die Verwendung von organischen Lösungsmitteln auch bei der Herstellung von magensaftresistenten Filmen mit Celluloseteilestern zu eliminieren. So werden beispielweise gernäss des USSR-

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Urheberscheins Nr. 374,082, publiziert im Juni 1973, im Namen.des Leningrad Antibiotics Research Institute, Tabletten in einem Wirbelschichtsgranulator in 3 Stufen befilmt: erstens mittels einer wässrigen Lösung eines Ammoniumsalzes von CAP, zweitens mittels eines hydrophoben Wachses wie pflanzliches OeI und drittens wieder mit Hilfe einer wässrigen Lösung eines Ammoniumsalzes von CAP. Gemäss diesem Verfahren war es essentiell eine Wachs™ befilmung anzubringen um einen magensaftresistenten Film zu erhalten.

Zhitomirskii et al in Khimiko Farmatserticheskii Zhurnal Vol. 7(8), August 1973, 46-49 erwähnt, dass das Wirbelschichtsgranulator-Verfahren vorteilhafter ist als das Verfahren mit dem Dragierkessel und hat anscheinend in Wirbelschichtsgranulatoren hergestellten Filme von wässrigen Lösungen vom Ammoniumsalz von Celluloseacetylphthalat und Schelllack in Betracht gezogen bei gleichzeitiger Verwendung einer hydrophoben wachs-fettartigen Unterschicht. Die Dragierkesseltechnik hat aber gewisse Vorteile gegenüber die Wirbelschichtsgranulatortechnik, z.B. ist das Abreiben das Arzneimittels und der Verlust an Ueberzugsmaterial geringer, wird ein geringeres Volume an Trocknungsluft und daher an Energie benötigt und ist der Dragierkessel billiger zu handhaben.

In einem weiteren Vorschlag gemäss der DOS 2.524.813, publiziert in 1976 im Namen von Shinetsu ist ein 2-stufiges Befilmungsverfahren beschrieben. In der ersten Stufe werden die Heilmittelkerne befilmt mit Hilfe einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines Celluloseteilesters in einem Wirbelschichtsgranulator oder einem Dragierkessel. In der zweiten Stufe werden die befilmte Heilmittelkerne mit einer Säure behandelt wobei der magensaftresistente Film durch Umsetzung des Cellulose--

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estersalzes in die unlösliche saure Form erhalten wird. Diese zweiten Stufe ist dabei gemäss der DOS eindeutig notwendig zwecks Erhalt eines magensaftresistenten Filmes, da festgehalten wurde, dass alle befilmten Heilmittelkerne die der Befilmungsstufe, jedoch nicht der Säurebehandlungsstufe unterworfen wurden, keine magensaftresistente Filme hatten, da die Heilmittelkerne oder deren Inhalt sich praktisch vollständig auflösten in Gegenwart von Magensaftflüssigkeit im Desintegrationstest für nicht befilmte Arzneimittel gemäss U.S. Pharmacopoe, 18. Revision. Die Säurebehandlung ist kommerziell jedoch teuer, aufwändig und schwer durchführbar. Es ist auch möglich, dass die Aktivsubstanz(en) bei der Saurebehandlung herausgewachsen werden bzw. saure-empfindliche Wirkstoffe bei einer solchen Behandlung vernichtet werden.

Gemäss der japanischen Anmeldung Nr. 2918/1977 (Toyama) wurden extensive Studien durchgeführt um die Nachteile des Shinetsu-Verfahrens zu verbessern. Es wurde dabei jedoch vorgeschlagen mindestens 5% eines mischbaren organischen Lösungsmittels in einer HPMCP or CAP Befilmungslösung zu verwenden. Die Anwendung eines organischen Lösungsmittels ist jedoch unerwünscht. Vor kurzem wurde von Schinetsu (siehe z.B. Technical Information H-23, vom 20. Februar 1979) die Verwendung von wässrigen Dispersionen von HPCMP in Gegenwart von Triacetin als eine magensaftresistente Befilmungstechnik vorgeschlagen.

Die Dispersion muss dabei, während des Befilmungsverfahrens, jedoch kontinuierlich gerührt werden und sogar dann können Blockierungen der Sprühpistole eintreten. Ueberdies, muss das HPCMP zu diesem Zwecke in Form eines sehr feinen Pulvers vorliegen, und ist dabei ein Unterfilm, z.B. Pharmacoat 606, erforderlich.

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Folglich, besteht ein richtiges Bedürfnis an einem magensaftresistenten Befilmungsverfahren mit Celluloseestern mittels rein wässriger Lösung,insbesondere in Dragierkesseln, aber es existiert keine einfache akzeptierte Lösung die eine kommerzielle Anwendung erlaubt.

Es wurde jetzt überrasschenderweise gefunden, dass ungeachtet was in der DOS 2,524,813 festgehalten wird, es möglich ist, eine feste, mit einer magensaftresistenten Befilmung versehene Einheitsdosierungsform herzustellen, wobei die Magensaftresistenz des betreffenden Filmes im wesentlichen nur von einer Komponente verliehen wird, nämlich von einem wasserlöslichen Salz eines Celluloseteilesters einer Dicarbonsäure, und dies sogar wenn die Einheitsdosierungsformen durch innigen Kontakt in einem Dragierkessel überzogen werden, sofern die Sprühbedingungen sorgfältig überwacht werden, um Brüche und Abreibung des Filmes zu vermeiden. Die in der DOS 2.524.813 für notwendig gehaltene Säurebehandlungsstufe ist dabei nicht mehr länger notwendig.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher, gemäss einem Aspekt, ein Verfahren zur Auftragung eines magensaftresistenten Filmes auf einen Heilmittelkern einer festen Einheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die Heilmittelkerne mit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines Celluloseteilesters von einer Dicarbonsäure überzogen werden, wobei die wässrige Lösung vollständig frei ist von, oder keine signifikanten Mengen enthält von einem organischen Lösungsmittel, bis sich der magensaftresistente Film rundum jeden Heilmittelkern gebildet hat.

Es ist dabei hervorzuhaben, dass der Film mit dem Celluloseteilester allein für die Magensaftresdstenz

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verantwortlich ist. Keine andere magensaftresistente Filme, wie z.B. eines hydrophoben Materials wie Wachs, Shelllack, pflanzliche OeIe müssen dabei verwendet werden.

Jedes bekannte Befilmungsgerät ist geeignet (siehe J.F. Pickard et al, Manufacturing Chemist and Aerosol News, May 1974, Seite 42), z.B. ein Wirbelschichtsgranulator oder vorzugsweise einen Dragierkessel·. Falls erwünscht kann einen ventilierten Dragierkessel· oder einen modifizierten Dragierkessel· (z.B. einen Pe^egrini Typus mit einem Tauchschwert, erhaitMch von Pellegrini, Italien oder Glatt, BRD) verwendet werden. Vorzugsweise ist der Dragierkessel· perforiert und an den Seiten geöffnet, wie z.B. bei den Geräten Accela Cota, Manesty, England oder Hi-Coator, Vector Corporation, USA.

Das Befi lmungsgerät kann mit Sprühpistolen ausgestattet sein. Geeignete Sprühpistole sind solche die für andere wässrige Befilmungssysteme verwendet werden, z.B. gepresste Luftpistoie mit einem Düsendurchmesser von ungefähr 0.5 bis ungefähr i.8 mm für Dragierkessel·.

Der magensaftresistente Fiim kann analog zu für die Anwendung von analogen Ce^u^seteiiestern, wie z.B.Hydroxy-

propylinethy^e^u^se mit Hiife von rein wässrigen Lösungen auf ähniichen Einheitsdosierungsformen in dem gieichen Miiieu mit dem gieichen Gerät bekannten Methoden appliziert werden. Die Verfahrensparameter können dabei zwischen breiten Grenzen variieren je nach Miiieu, Gerät, Appiikationszeit und sind, unter anderem, abhängig von der Kessel·bel·astung, der Kesselgeschwindigkeit, der alifälligen Anwesenheit eines Klappensystemes, der Applikationsgeschwindigkeit, der angeführten und abgeführten Trockenluft, der Temperatur der Trockenluft der reit tiver. Feuchtigkeit, der Kerngrösse, der Viskosi-t ät der Spruhlösung, des Atomisierungsgrades,

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des Sprühprofiles usw.

Es ist sehr wichtig, dass Verfahrensparametar die die Qualität des Filmes beeinträchtigen könnten, und z.B. Brüche verursachen, sorgfältig und kontinuierlich überwacht und reguliert werden gemäss auf dem Gebiet bekannten Verfahren, um optimale Befilmungsbedingungen während des Befilmungsverfahrens einzuhalten, insbesondere durch Vermeidung von zu nassen oder zu trocknen Verfahrensbedingungen.

So verursacht z.B. die Reibung der befilmten Heilmittelkerne untereinander oder mit der Befilmungsapparatur die Abnützung des Filmes an den empfindlichen Teilen (z.B. stark gewölbten Seiten Kanten) des Dosierungsformes, und reduziert an diesen Stellen dadurch die Filmdicke ohne die Kerne freizumachen. Diese Abnützung tritt auf falls das Verfahren unter zu trockenen Bedingungen durchgeführt wird, und kann z.B. durch Erhöhung der Sprührate oder Herabsetzung der Temperaturdifferenz zwischen Zuluft und Abluft vermieden werden.Dass die befilmten Heilmittelkerne an den Wänden des Befilmungsgerätes bzw. aneinander kleben, was ebenfalls zu einer mangelhaften Befilmung (z.B. micro-blisters) führt und auf zu feuchten Verfahrensbedingungen zurückzuführen ist, kann vermieden werden durch Herabsetzung der Sprührate oder Erhöhung der Temperaturdifferenz zwischen Zuluft und Abluft.

Die Folgen der zu trocknen (Abnützung) oder zu feuchten (kleben) Verfahrensbedingungen sind nicht immer mit dem blossen Auge an den befilmten Heilmittelkernen sichtbar. Sie können jedoch durch Vergrösserung oder durch Kontakt der Kerne mit künstlichem Magensaft oder mit HCL von pH 1.2, festgestellt werden. Die Reduktion der Filmdicke an den Kanten oder stark gewölbten Seiten der Heilmittclkerne durch Abnützung, die Aufhebung des Filmes (ohne unbedingt

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eine Lücke zu lassen) an die Oberfläche des Heilmittelkernes und auf Kleben zurückzuführen, kann dabei auch beobachtet werden.

Bevorzugte Celluloseteilester sind solche von Bernsteinsäure/ Maleinsäure oder, vorzugsweise Phthalsäure. Der Celluloseester kann zusätzlich noch durch Monocarbonsäureestergruppen, wie z.B. Acetyl substituiert sein oder kann teilweise veräthert sein, indem z.B. Methoxy- oder 3-Hydroxypropoxygruppen anwesend sind.

Geeignete Celluloseteilester umfassen Celluloseacetatphthalat und vorzugsweise Hydroxypropylraethylcellulosephthalat. Beispiele geeigneter Hydroxypropylmethylcellulosephthalate sind z.B. HP50 und HP55 erhältlich von Shinetsu, Tokyo, Japan und ein Beispiel eines geeigneten Celluloseacetatphthalates ist die Marke CAP, erhältlich von Eastman Kodak, Rochester, N.Y., U.S.A.

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat kann wie folgt charakterisiert werden.

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Vereinfachte Formel .eines D inter en .Teiles, des. Polymeres

H OR

CH₂OR

H OR

R:- H, - CH, - CH₉ - CH - CH ^{32 3}

OH

Zusammensetzung gp 50

Phthalyl Gehalt % 20-27

Hydroxypropoxy Gehalt % 7-18

Methoxy Gehalt % 20-25

HP 55

27-35

6-10

18-22

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Das oben erwähnte Celluloseacetatphthalat kann wie folgt charakterisiert werden:

Vereinfachte Formel eines Monomeren Teiles des Polymeres

OR OR' -Cm

CH₂OH

R = HOOCC,H.CO 6 4

R¹= CK₃CO

Zusammensetzung

Gemischte Teilester von Cellulose mit 30-40% Phthalylgruppen, 17-23% Acetylgruppen und maximal 6% freie Säuregruppen berechnet als Phthalsäure.

Falls erwünscht, kann mehr als einen Celluloseteilester verwendet werden. Eine geeignete Mischung enthält Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Celluloseacetatphthalat, z.B. in Gewichtsverhältnis von 20:1 bis 60:1.

Geeignete Salzforme sind z.B. das Triäthanolaminsalz, insbesondere das Ammoniumsalz und vorzugsweise das Na-SaIz. Die Salzform kann in bekannter Weise hergestellt werden, durch Umsetzung des Celluloseteilesters mit geeigneten oder aequivalenten Mengen der Base in Wasser bis der Ester in Lösung ist.

Die Filme können z.B. aufgetragen werden mit Hilfe einer wässrigen Lösung von einer Viskosität von ungefähr 5 bis ungefähr 240 cps (bestimmt mittels eines Brookfield-

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Viskometer bei 2O°C). Im allgemeinen entspricht dies eine 5 bis 20%-ige (w/w) Lösung des Celluloseteilesters.

Selbstverständlich kann die Filmlösung noch zusätzliche pharmazeutische Bestandteile enthalten, die in den magensaftresistenten Film einverleibt werden können. Vorzugsweise sind diese Bestandteile in einer Menge von 0.005 bis 30%/ mehr insbesondere von 0.01 bis 10% der Filmlösung enthalten. Beispielsweise können Farbstoffe wie wasserlösliches Amarant und/oder Pigmente wie rotes Eisenoxid, Ervthrosin, oder Titaniumdioxide in den Filmen enthalten sein, z.B. in einer Menge von 0,1 bis 1%, Antiverklebungsmittel oder Füllstoffe wie Talk können ebenfalls in einer Menge von bis 25% des magensaftresistenten Filmes anwesend sein. Weichmacher können auch anwesend sein, z.B. Dioctylphthalat, oder vorzugsweise Triacetin, in einer Menge von bis zu 50% des magensaftresistenten Filmes, oder Polyäthylenglykol in einer Menge von bis zu 5% des magensaftresistenten Filmes. Bestimmte Mengen von Polymeren die den Abbau des Filmes in Magen- und Darmsäfte beeinflussen, können ebenfalls in der Filmlösung anwesend sein. Letztere sind im allgemeinen in einer Konzentration von bis 5%, z.B. 0.1 bis 5%, der Filmlösung und bis zu 30% des magensaftresistenten Filmes anwesend. Geeignete Polymere umfassen synthetische Polymere die löslich sind in wässrigen Säuren, wie z.B.Polyäthylenglykol , Polypropylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, semisynthetische Polymere löslich in wässrigen Säuren, z.B. Hydroxypropylcellulose (wie z.B. Klucel LF), Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat E 15), synthetische . Polymere unlöslich in wässrigen Säuren wie Poly(vinylacetat-co-crotonsäure), natürliche Polymere unlöslich in wässrigen Säuren wie Alginsäure und ihre Salze, und semi-synthetische Polymere unlöslich in wässrigen Säuren

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wie Carboxymethylcellulose.

Jedes Bestandteil der Filmlösung ist vorzugsweise in Menge, und in der Form, z.B. eine Salzform falls das SalZjjedoch nicht die Säure löslich ist_tso gewählt, dass es in Einklang ist reit der gewünschten adequaten niedrigen Viskosität der Filmlösung.

Es sei dabei erwähnt, dass der magensaftresistente Film als eine Einzelschicht mit einer einheitlichen Zusammenstellung oder in Form verschiedene Schichten mit unterschiedlicher Zusammensetzung, wobei z.B. jede Schicht ein wasserlösliches Salz eines Celluloseteilesters und eine Schicht ein Pigment enthält, aufgetragen werden kann.

Im allgemeinen wird eine Befilmung von 0.045 mg bis 0.65 mg/Quadratmillimeter der festen Einheitsdosierungsform (0.035 bis 0.5 mm Dicke) einen befriedigenden magensaftresistenten Film ergeben, wobei jedoch auch Filmdicken ausserhalb von diesem Bereich eine befriedigende Befilmung geben können.

Der Widerstand des Filmes gegen Magensaft erhöht selbstverständlich mit steigender Dicke des Filmes.

Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung erlaubt die Herstellung von befilmten Heilmittelkernen die auch im Einklang sind mit rigoroseren Standards für magensaftresistente Filme dann die oben erwähnten, z.B. die Standards erwähnt in der japanischen Pharmacopoe VIII und in der Pharmacopeia Europe I.

Es wurden so Filme hergestellt die nach 2 Stunden im , Magensaft nicht sichtbar weich oder beschädigt waren. Selbstverständlich kann die Aktivsubstanz auch im Magensaft diffundieren wenn der Film intakt bleibt.Im -allgemeinen wird für magensaf ti-os is ten te Filme mittels in vitro Tests

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mit HCl von pH 1,2 beobachtet, dass innerhalb von einer Stunde weniger als 20% der Aktivsubstanz ausgelaugt werden. Es wurden Filme hergestellt die die Auslaugung der Aktivsubstanz innerhalb von 2 Stunden auf weniger als 10% oder als 5% beschränken.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Filme sind mindestens so stabil als aequivalente Filme hergestellt mittels organischen Lösungen von Celluloseteilestern. So wurden z.B. Propyphenazontablette befilmt mit wässrigen Lösungen von Natrium- oder Ammoniumsalzen von HPMCP und des Natriumsalzes von CAP hergestellt und gelagert während 12 Monate bei 25⁰C. In sämtlichen Fällen war die ausgelaugte Menge Propyphenazon aus den so gelagerten Tabletten nach Kontakt mit HCl von pH 1.2 ähnlich bzw. bis zu 60% geringer als die Menge die aus nicht-gelagerten Tabletten ausgelaugt wurden. Befriedigende Erhaltung des Filmes wurde auch bei Tabletten festgestellt die 6 Monate bei 35⁰C gelagert wurden.

Die Heilmittelkerne können sämtliche Heilmittelkerne sein die für eine Einheitsdosierungsform geeignet sind.

Obschon das erfindungsgemässe Verfahren für die Befilmung von Kapseln geeignet ist, z.B. für Kapsel die zu einem Teil zusammengeschweisst sind, wird es vorzugsweise auf Tablettenkerne durchgeführt.

Die Tablettenkerne sollten von einer Grosse sein, die eine Befilmung in den verwendeten Dragierkessel ermöglicht. Geeignete Tablettenkerne können, für einen Accela Cota, von ungefähr 3 mm und mehr im Durchmesser sein, z.B. für Tabletten von je ungefähr 50 mg bis zu je ungefähr 1000 mg.

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Die befilmte Einheitsdosierungsfonne können dann nach bekannten Methoden getrocknet und verpackt werden, z.B. in "blisterpackungen". Gegebenenfalls kann die Dosierungsform vor der Verpackung noch mit einer weiteren nichtmagensaftresistenten Schichte, die eine Aktivsubstanz enthalten kann, befilmt werden. So kann z.B. eine für unmittelbare Freigabe im Magen vorgesehene Aktivsubstanz in Form einer äusseren Schicht rundum den befilmten Heilmittelkern aufgetragen werden.

Die Aktivsubstanz enthalten in den gegebenenfalls mit einer äusseren Heilmittelsicht versehenen Heilmittelkern kann jede Aktivsubstanz sein, z.B. eine die im Intestinaltrakt wirkt oder absorbiert wird. Beispiele geeigneter Aktivsubstanzen umfassen Analgetika, Antibiotika, Antihistaminika. Tranquillizers, Myotonolytika, Enzyme, Heilmittel für das Herz, Betabiocker und/oder Alphablocker, Vasokonstriktoren, Hypotensiva, Vasodilatatoren, Neuroleptika und Antidepressiva.

Die Aktivsubstanz kann, beispielsweise, ein Ergotalkaloid wie Ergotamin, Dihydroergotamin, Co-dergocrin oder Bromoergokryptin sein. Weitere Beispiele sind Na-Dichlofenac, Pindolol, Phenylpropanolamin, oder säure-empfindliche Enzympräparate.

Alle pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel die üblicherweise für die Einheitsdos ierungs form in Betracht kommen, können in den Heilmittelkern und in der eventuellen äusseren Schicht Verwendung finden.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch nach dem erfindungsgemässen Verfahren Einheitsdosierungsformen und betrifft überdies auch ein Verfahren zur Freisetzung eines Heilmittels im Intestinaltrakt gekennzeichnet durch enterale Ver-

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abreichung des Heilmittels in Form einer mit einer magensaftresistenten Befilmung versehenen festen Einheitsdosierungsform gemäss der Erfindung.Die Erfindung umfasst daher auch ein Verfahren zur verzögerten Freigabe einer Aktivsubstanz aus dem Kern oder durch langsame Absorption durch die Darmwand, oder ein Verfahren zum Schütze von Aktivsubstanzen die empfindlich sind gegenüber Magensaft während des Durchzugs durch den Magen.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet.

HPMCP ist die Hydroxypropyl-methyl-cellulosephthalat-Marke HP 50 hergestellt von Shinetsu,

CAP ist Cellulose-acetat-phthalat hergestellt von Eastman Kodak,

PEG 6000 ist Polyäthyleneglykol mit einem Molekulargewicht von ungefähr 6000,

PVP ist Polyvinylpyrrolidon, Marke Kollidon 30, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr

28000,

Triacetin ist Glycerintriacetat, Amaranth ist wasserlösliches Amarant, Kelacid ist eine Marke von Alginsäure

CMC ist Carboxymethylcellulose, Marke Hercules 7LF,

HPC ist Hydroxypropylcellulose, Marke Klucel LF,

HPMC ist Hydroxypropylmethylcellulose, Marke Pharma-

coat E 15.

Sämtliche hierin beschriebene Komponenten werden charakterisiert im "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" von H.P. Fiedler, Edito Canto KG 1971, mit Namenlisten von geeigneten Lieferanten.

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Beilspiel 1: Sgrühlösung

Der wasserunlösliche Celluloseester wird mit einer geeigneten Base umgesetzt zwecks Herstellung einer wasserlöslichen Form. Beispiele von verschiedenen Sprühlösungzubereitungen werden in den folgenden Tabellen gegeben, worin die angegebenen Mengen in gr/Ladung angegeben sind.

Heilmittelkerne

Die Tablettenkerne (je 235 mg) haben die folgende Zusammensetzung:

Komponente	Gewicht (mg)
Propyphenazon	24 .
Lactose	162.23
Maisstärke	40.07
Polyvinylpyrrolidon	4.47
Magnes iumstearat	1.79
Talk	2.44

Die Tablettkomponenten werden nach bekannten Verfahren granuliert und zu Kernen gepresst von 9 mm Durchmesser mit abgeschnittenen Kanten.und schwack konkaven (Krümmungsradius 18-20 mm) Oben- und Unterseite.

Befilmungsverfahren

10 kg der Obigen Tablettenkerne werden in einem 24 inch rotierenden perforierten Trommelbefilmungsgerät geladen (Accela Cota).

Die Sprühbedingungen sind wie folgt: Trommelrotationsgeschwindigkeit: 16 R.p.Minute Zuluftmenge: ca 3000 m /Stunde Abluftmenge: ca 3200 m /Stunde

Zulufttemperatur: 56-6O°C
Ablufttemperatur: 34-4O°C
Temperaturdifferenz zwischen Zu- und Abluft ca 20-22⁰C

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Sprinkpistole Binks 2-Stufen-Typ 2610

Düse No. 63; Nadel No. 363; Deckel No. 63 PB; Oeffnungen

10 bis 20

Düsendurchmesser: 0.7 bis 1.8 mm

Abstand der Düsen von den Kernen; ca 15 bis 30 cm

Sprühdruck: 3 Atmosphären.

Lösung gepumpt mittels einer 4-Pingerpumpe bei 35 bis ELp. "Minute - Fingerpumpe-Armdiameter ca 5 cm. Fingerpumpe-Rohrleitung; 4 bis 8 mm Durchmesser Sprühprogramm: Sprühen 60 sees.

: Sprühintervall 2 sees. Totale Befilmungszeit: 4.25 bis 5.5 Stunden.

Desintegrationstest

Eine Gruppe von 6 Tabletten (a bis f) wird mit HCl vom pH 1.2 bei 37°C während 2 Stunden behandelt und observiert. Die Resultate sind in der Tabelle angegeben, wobei + einen intakten Film und - einen nicht-intakten Film bedeutet.

Der Zustand der Tabletten nach deren Behandlung wird wie folgt angegeben:

S = hard
F = fest.

Die Tabletten werden dann in eine KH_P0. Lösung von pH bei 37⁰C gebracht und die Zeit bis zur Auflösung des Filmes bestimmt. Die maximale oder durchschnittliche Zeit in Minuten ist in der nachfolgenden Tabelle eingetragen, zusammen mit einer Standardabweichung sofern verfügbar.

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Komponente

HPMCP 1242 1552.5 1242 1552.5 776,3 1552.5

CAP - - 24.8 31.1

Base

NaOH 79.5 99.4 83.8 104.8

ω NH₄OH (25%) - - 98.5 197.1

Additive '

ίί Amarant 1.24 1.55 1.24 1.55 0.77 1.55 "

ο Wasser, ad 9940 12420 9940 12420 6210 12420

*"* 2§§iS£egrationstest

Zustand nach HCl F+ S+ F+ F+ F+ S+

Desintegrationsgeschwindigkeit <20 <20 <20 <20 <20 <20
(pH 6.8)

U₁ O to K)

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Beispiel 2

Gillazymkerne von 750 mg (lange, längliche rautenförmige Form) werden verwendet. Sie enthalten eine säureempfindliche Enzymzubereitung von 300 mg Pancreatin (Lipase; Amyläse; Protease), 180 mg Dehydrocholinesaure und 40 mg Dimethylpolysiloxan.

10 kg der Kerne werden befilmt in einem 24 Accela Cota-Gerät und nacheinander, ohne Unterbrechung, mit den folgenden Lösungen besprüht.

II III

HPMCP	134.6 g
NH₄OH (25%)	15.1 g
Erythrosin	O.O67g
Wasser ad	1076 g
HPMCP	269.2 g
NH₄OH (25%)	3O.O15g
Erythrosin	0.135g
Talk	50 g
Titaniumdioxid	47.5 g
Wasser ad	2152 g
HPMCP	403.8 g
NH₄OH (25%)	45.2 g
Erythrosin	0.2 g
Wasser ad	3228 g

Die Rotationsgeschwindigkeit des Accela Cota musste wegen der Grosse der Tabletten und der kleinen Trommel, sorgfältig überwacht werden, um zu verhindern, dass die Kerne wellenweise statt kontinuierlich vermischt werden wodurch die oberen Kerne in ungenügendem Kontakt mit der Lösung kommen und zu trocken werden, und die unteren Kerne zu viel Lösung bekommen und dadurch zu nass werden. Dieses Problem (wellenweise Mischung) tritt nicht auf in grösseren Accela Cotas.

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Die Rotationsgeschwindigkeit der Trommel war 16-20 Rot./ Min. für Sprühlösung I, und 9-12 Rot./Min. für Sprühlösung II und III.

Pumpgeschwindigkeit (Rot./Min.): 40 für Lösung I

47.5 " " II

5.5 " " III

Zulufttemperatur 59⁰C

Abluftemperatur 40⁰C

Düsenöffnung 20

Die totale Befilmingszeit war 140 Minute? die anderen Sprühbedingungen entsprechen im Wesentlichen die von Beispiel 1.

Die befilmte Gillazymkerne wurden im Magensaftresistenz-Test gernäss U.S. Pharmacopoe XIX verglichen mit handelsüblichen Gillazymzubereitungen die hergestellt wurden durch Anwendung eines HPMCP-Filmes von vergleichbarer Dicke, aufgetragen mittels einer organischen Lösung.

Nach Anwendung der Lösungen I und II bleiben die gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren befilmten Kernen vollständig intakt wie auch die handelsübliche Zubereitung nach 60 minutigem Kontakt mit künstlichem Magensaft. Eine Säurepenetration des Filmes von ungefähr 0.4 bis 0.6 mm wurde beobachtet gegenüber einer von ungefähr 0.2 bis mm bei der Handelsform. Nach Anwendung der dritten Lösung III zeigten die erfindungsgemässe Form und die Handelsform vergleichbare Säurepenetration. Die Auflösungsgeschwindigkeit des Filmes bei pH 5.5 war vergleichbar (8-16 Minuten) für die Gillazymkerne gemäss der Erfindung und die der Handelsformen.

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Beispiel· 3

Pindolol/Na-laurylsulphat-Kerne die folgende Komponenten enthalten:

Komponente	Gewicht (mg)
Pindolol (base)	10
Na-Laurylsulphat	5
Aethylcellulose	9
Polyvinylpyrrolidon acetat	5
Microcrystalline Cellulose	14
Mannitol	55
Talk	1
Magnesiumstearat	1

werden gemäss der DOS 2,732,335 hergestellt.

10 kg der Kerne werden analog zu Beispiel 1 befilmt:

Komponente	Gewicht
HPMCP	807.7 g
NH₄OH (25%)	90.5 g
Erythrosin	0.4 g
Wasser ad	6380 g
Trommelgeschwidigkeit	16 Rot./Min.
Zulufttemperatur	59°C
Ablufttemperatur	36-37°C
Düsenöffnung	20
Fingerpumpgeschwindigkeit	72.5 Rot./Min.
Befilmungszeit	104 Minuten

Die übrigen Bedingungen wie in Beispiel 1

130013/10U

- 26 - 100-5225

Wurde durchgeführt durch Behandlung der Tabletten mit künstlichen Magensaft während 2 Stunden und anschliessend mit KH₂PO₄.

Test_aj_: 3 befilmte erfindungsgemäss hergestellten Kerne die 15 mg Film/Kern enthalten (A) werden verglichen mit mittels organischen Lösungen von HMPCP befilmten Kerne gemäss obiger DOS (11 mg Film/Kern) (B) durch Bestimmung der Menge freigesetztes Pindolol.

Die Resultate waren wie folgt:

% Pindol Freisetzung
(ί Standard Abweichung)

(Minuten) A(Erfindung) B(bekannt)

5 1.4 (0.1) 3.2 (0.5)

15 1.4 (0.1) 4.1 (0.9)

30 1.5 (0.1) 6.5 (0.9)

60 1.8 (0.1) 8.2 (1.3)

120 3.2 (0.1) 15.4 (2.8)

pH Veränderung (KH₂PO. Behandlung)

150 24 (0.8) 31.4 (4.4)

180 37.8 (6.4) 39.0 (5.2)

200 74.1 (3.2) 72.8 (4.4)

Test_fc>2ί Kerne werden gemäss des obigen Verfahrens jedoch mit verschiedenen Filmdicken (C-E) hergestellt.

Diese wurden verglichen mit einem gemäss des Verfahrens in der obigen DOS hergestellten Kern mit einem 11 mg Film (F) der mittels einer organischen Lösung aufgetragen wurde.

Die Pindolol-Freisetzung beobachtet in künstlichem Magensaft war wie folgt

130013/10U

- 27 - 100-5225

% Pindolol-Freisetzung vom Kern (Film in mg)

Zeit	C	D	E	F
(Minuten)	(5.5 mg)	(8.25 mg)	(11 mg)	(11
	0.2	0.96	1.1	1.3
5	0.3	1.1	1.2	1.6
15	0.8	1.4	1.3	2.9
30	4.8	2.8	1.3	6.1
60	8.8	4.5	1.3	90
90	11.4	6.7	1.4	13.3
120

Diese Versuche zeigen, dass die Filme die gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren aufgetragen wurden eindeutig resistenter gegenüber Magensaft sind, als Filme die mit Hilfe organischer Lösungen aufgetragen wurden.

Der Film löst sich leicht im Darmsaft und erlaubt dadurch die Freigabe der Aktivsubstanz.

Beispiel 4

Analog zu Beispiel 1 wurden Propyphenazon-Tabletten

befilmt mit den folgenden Lösungen:

	25%)	I	5	Gewicht	1.	,5	(g)	III
		1552.		II	12420		—._
HPMCP	bis			1552.		,82	700
CAP						132
NaOH	193	55	29.	.55
NH₄OH (	1.				7.0
Amarant	12420	11200
Wasser

Die Tabletten wurden 1 Jahr bei 25⁰C gelagert, dann in dem Auflösungstest 2 Stunden mit künstlichen Magensaft und

130013/1014

100-5225

anschliessend mit künstlichem Darmsaft behandelt. Die Werte für die Propyphenazonfreis.etzung wurden verglichen

mit den ursprünglichen Werten.

%Propyphenazonfreisetzung

Zeit (Min.) ^υ·	trsprünglic	h	2.5	4.7	1 Jcihr*	Ursprünglich	Nach 1 Jahi
15	4.2	3.3	6.5	1.7	9.0	8.9
30	5.5	4.4	8.2	1.9	11.7	11.7
60	6.2	5.7	10.4	2.2	17.7	17.7
120	7.2		3.2	27.4	25.6

pH Veränderung

90.6

84.7

90.8

97.3

92.3

94.0

Die Resultate zeigen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Filme stabil sind und dass in Falle von HPCMP-Filme diese mit der Zeit resistenter werden gegenüber Magensaft, während sie in Darmsaft desintegrieren.

Beispiel 5

Optalidonkerne von je 355 mg werden analog zu Beispiel 1 befilmt. Die Kerne haben die folgende Zusammensetzung:

Komponente	50
Butalbital	125
Propyphenazon	25
Koffein	9
Klucel LF	134
Maisstärke	1.0
Stearinsäure	6.0
Talk

10 kg der obigen Tablettenkerne werden befilmt unter Verwendung der in der nachfolgenden Tabelle angeführten Lösungen (jede Komponentenmenge ist angegeben in Gramm)

130 0 13/1 OU

30297A5

- 29 - 100-5225

und dann dem Desintegrationstest gemäss Beispiel 1 unterworfen.

130013/1014

	Komponente
	CeipUiloseae ther
	HPMCP
	CAP
	]3ase
	NaOH
—»	NH₄OH (25%)
co C3	Hilfstoffe
1013/	Amarant Triacetin

a)

1080

b)

1350

69.1 86.4

1.08 1.35

c)

99.4

e)

f)

1552.5 1250

1000

18.8 75

1.55 1 1.25

——— ——— zd

Wasser ad

8640 10800 14600 12420 16000 10000

Zustand nach HCl F

Desintegrations- 15

geschwindigkeit

(pH 6.8)

SFP S

12-17 · 12.3- 7.3- <15

19.8 8.5

	Komponente	g	h	i	j .	k	1	m	η	ο ρ
	Celluloseether	1437.5	1150	1150	1552.5	1552.5	1552.5	1552.5	1552.5	1552.§
	HHCP	-	-	—	-	-	-	-	-	1000 —
	CAP
	Base_	86.3	73.6	73.6	99-4	99.4	99.4	99,4	99,4	188 372.6
	NaOH Triethanolamine mifetaffe	1.44	1.15	1.15	1.55	1.55	1.55	1.55	1,55	1.00 1,55
	Amarant.	28.75	-	-	-	-	-	-	-	— —
	Triacetin	-	23	- .	-	-	-	-		- -
co O	Alginsäure (Kelacid)	-	-	144	-	-	-	-	-	- -
O ι	CMC	-		-	31	-	-	-	-
co	KE¹C	-	-	-	-	31	31	31	-
—Λ O	PVP PEG	-	-	-	-	-	-	-	155	- -
	Titaraurndioxid	-	-	-	-	-	-	-	■299	-
	Talk	-	-	-	-	-	-	-	63.3	"" mm
	Eisenoxid, (rot)	11500	11500	11500	12420	12420	12420	12420	12420	16000 12420
	Wasser ad
	Desinteqrationstest	S+	S+	S+	S+	F+	S*-	S+	S+	F+ F+
	Zustand nach BCl	<20	<20	<20	<20	<20	<20	<20	<20	<20 <20
	Desintegrations geschwindigkeit (pH 6.8)

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Auftragung eines magensaftresistenten Filmes auf einen Heilmittelkern einer festen Einheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die Heilmittelkerne mit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines Celluloseteilesters von einer Dlcarbonsäure überzogen werden, wobei die wässrige Lösung kein organisches Lösungsmittel, oder keine signifikanten Mengen davon, enthält, bis sich der magensaftresistente Film rundum jeden Heilmittelkern gebildet hat.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Celluloseteilester Celluloseacetylphthalat ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1 3 0 0 1 3 / 1 0 U

- 2 - 100-5225

dass der Celluloseteilester Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der magensaftresistente Film ein Gemisch eines Salzes von Celluloseacetylphthalat und Hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat enthält.

5. Verfahren nach dem Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz als Salz verwendet.

6. Verfahren nach der Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ammoniumsalz als Salz verwendet.

7. Verfahren nach einem der obigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der magensaftresistente Film eine Dicke hat von 0.035 bis 0.5 mm.

8. Verfahren nach.einem der obigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der magensaftresiste Film als Einzelschicht aufgetragen wird.

9. Verfahren nach einem der obigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung von 5 bis 20 Gewichts-% des Esters enthält.

10. Verfahren nach eimern der obigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Befilmung in einem Dragierkessel durchgeführt wird.

11. Verfahren nach einem der obigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der Heilmittelkern ein Tablettenkern ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der befilmte Kern noch mit einer ein Heilmittel

130013/1014

3023745

- 3 - 100-5225

enthaltenden,nicht magensaftresistenten Schicht überzogen wird.

13. Verfahren zur Herstellung einer magensaftresistenten, befilmten, festen Einheitsdosierungsform wie oben beschrieben mit Bezug auf den Beispielen.

14. Eine magensaftresistente befilmte feste Einheitsdosierungsform hergestellt nach dem Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 13.

15. Magensaftresistenter Film auf einer festen Dosierungsform, hergestellt durch Befilmung mit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines Celluloseteilesters von einer Dicarbonsäure, wobei die wässrige Lösung kein organisches Lösungsmittel oder keine signifikanten Menge davon enthält, bis der magensaftresistente Film sich rundum den Heilmittelkern gebildet hat.

16. Eine mit einem magensaftresistenten Film versehene feste Einheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die magensaftresistente Eigenschaften des Filmes im wesentlichen nur von einer Komponente, nämlich von dem wasserlöslichen Salz eines Celluloseteilesters von einer Dicarbonsäure verliehen werden.

17. Eine feste Einheitsdosierungsform gemäss Anspruch 16, worin der Celluloseteilester Celluloseacetylphthalat ist.

18. Eine feste Einheitsdosierungsform gemäss Anspruch 16, worin der Celluloseteilester Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat ist.

19. Eine feste Einheitsdosierungsform gemäss Anspruch 16, 17 oder 18 worin der magensaftresistente Film ein

130013/1014

- 4 - 1OO-5225

Gemisch von Salzen von Celluloseacetylphthalat und
Hydroxypropyl-iriethy 1-cellulosephthalat enthält.

20. Eine feste Einheitsdosierungensform gemäss Anspruch 16, 17, 18 oder 19 worin das Salz in Form des Natriumsalzes vorliegt.

21. Eine feste Dosierungsform gemäss Anspruch 16, 17, 18 oder 19 worin das Salz als Ammoniumsalz vorliegt.

22. Eine feste Dosierungsform gemäss einem der Ansprüche 16 bis 21 worin der magensaftresistente Film eine
Dicke von 0.035 bis 0.5 mm hat.

23. Eine feste Dosierungsform gemäss einem der Ansprüche 16 bis 22, worin der Film eine Einzelschichte mit
einheitlicher Zusammensetzung ist.

24. Eine feste Dosierungsform gemäss einem der Ansprüche 16 bis 23 in Tablettenform.

25. Eine feste Dosierungsform gemäss einem der Ansprüche 16 bis 24 worin die Aktivsubstanz Pindolol ist.

26. Eine feste Dosierungsform gemäss Anspruch 25 worin
der magensaftresistente Film vom einem zusätzlichen nicht-magensaftresistentem Film, der eine Aktivsubstanz enthält, umfasst wird.

27. Ein Verfahren zur Freisetzung eines Heilmittels im
Intestinaltrakt, dadurch gekennzeichnet, dass man das Heilmittel in Form einer magensaftresistenten festen Einheitsdosierungsform gemäss Anspruch 14 oder eines der Ansprüche 16 bis 26, verabreicht.

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