CH649216A5

CH649216A5 - Verfahren zur auftragung eines magensaftresistenten filmes auf einen heilmittelkern und feste einheitsdosierungsform mit magensaftresistentem film.

Info

Publication number: CH649216A5
Application number: CH5899/80A
Authority: CH
Inventors: John Dr Stafford
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1979-08-16
Filing date: 1980-08-04
Publication date: 1985-05-15
Also published as: IE801722L; IT8024167A0; NL8004585A; SE8005773L; DE3029745A1; FR2462911B1; GB2057876A; IE50107B1; FR2462911A1; GB2057876B; IT1194817B

Description

Die Erfindung betrifft magensaftresistente befilmte, feste pharmazeutische Einheitsdosierungsformen.

Feste pharmazeutische Einheitsdosierungsformen oder unit dosage forms sind Arzneimittelformen die in einer wohl definierten Stückmenge eingenommen bzw. verabreicht werden wie z.B. Tablette, Dragees und Kapseln.

Solche magensaftresistente befilmte Einheitsdosierungsformen haben eine einheitliche bestimmte Menge eines Arzneimittels in einer befilmten Einheitsdosis eines Heilmittelkernes, wobei der Heilmittelkern beispielsweise einen Tablettenkern oder eine Kapsel sein kann, die eine therapeutisch effektive Dosis des Heilmittels (Aktivsubstanz) zum Beispiel, als ein Pulver oder eine Flüssigkeit enthält. Der magensaftresistente Film bleibt intakt in Kontakt mit dem Magensaft und verhindert dadurch, dass das Heilmittel freigesetzt wird wenn die Einheitsdosierungsform durch den Magen vorbeikommt. Der magensaftresistente Film wird in Kontakt mit den Darmsäften gelöst bzw. zerspaltet und erlaubt dadurch, dass das Heilmittel in den Magensäften freigesetzt wird. Das Heilmittel wirkt dann im Intestinaltrakt oder wird durch die Wände des Intestinaltraktes absorbiert. Verschiedene in vitro Versuchsmethoden zwecks Bestimmung ob einen Überzug magensaftresistent ist oder nicht wurden in den Pharmakopoen verschiedener Länder publiziert.

Im folgenden werden wir die Ausdrücke «magensaftresistenter Film» oder «magensaftresistent befilmt» für Überzüge verwenden, die intakt bleiben (d.h. nicht gelöst oder zerspaltet werden) wenn sie mindestens 1 Stunde mit HCl vom pH 1.2 bei 36 bis 38 C in Kontakt sind und sich nachher innerhalb von 60 Minuten lösen oder zerspalten wenn der pH z.B. mittels einer gepufferten KH2P04-Lösung, auf 6.8 er-s höht wird.

Cellulose-Derivate sind bekannt und stellen allgemein akzeptierte Filmmaterialien für Heilmittelkerne dar. Celluloseteilester, z. B. Celluloseacetatphthalat (im Folgenden als CAP bezeichnet) und Hydroxypropylmethyl-cellulosephtha-lo lat (im Folgenden als HPML bezeichnet) sind allgemein übliche Materialien für magensaftresistente Filme. Bisher geeignete Verfahren für das Auftragen solcher Cellulose-Deri-vate auf Heilmittelkerne wurden mit Hilfe organischer Lösungen durchgeführt. Solche Verfahren haben verschiedene i5 Nachteile. Erstens sind die organischen Lösungsmittel im allgemeinen feuergefährlich und müssen daher in speziellen Gefässen gelagert werden. Zweitens kann, durch Mischung der Lösungsmittel mit Luft Explosionsgefahr auftreten, was spezielle Sicherheitsvorkehrungen erforderlich macht. Drit-20 tens bestehen Umweltprobleme bei Verwendung von toxischen organischen Lösungsmitteln, wodurch spezielle Anlagen für die Zustimmung oder das Auswachsen von Abgasen erforderlich sind. Viertens muss die in dem Film verbleibende Menge eines toxischen organischen Lösungsmittels ge-25 nauestens überprüft werden. Fünftens sind organische Lösungsmittel teuer.

Es wurde die Verwendung von wässrig-organischen Lösungsmittelsystemen vorgeschlagen, und für nicht-magen-saftresistente Filme ist, bei Verwendung von wasserlöslichen 30 Cellulose-Derivaten, die kommerzielle Anwendung von rein wässrigen Systemen möglich.

Verschiedene Vorschläge wurden gemacht um die Verwendung von organischen Lösungsmitteln auch bei der Herstellung von magensaftresistenten Filmen mit Celluloseteil-35 estern zu eliminieren. So werden beispielsweise gemäss des USSR-Urheberscheins Nr. 374 082, publiziert im Juni 1973, im Namen des Leningrad Antibiotics Research Institute, Tabletten in einem Wirbelschichtsgranulator in 3 Stufen befilmt: erstens mittels einer wässrigen Lösung eines Ammo-40 niumsalzes von CAP, zweitens mittels eines hydrophoben Wachses wie pflanzliches Öl und drittens wieder mit Hilfe einer wässrigen Lösung eines Ammoniumsalzes von CAP. Gemäss diesem Verfahren war es essentiell eine Wachsbefil-mung anzubringen um einen magensaftresistenten Film zu 45 erhalten.

Zhitomirskii et al. in Khimiko Farmatserticheskii Zhur-nal Vol. 7(8), August 1973,46-49 erwähnt, dass das Wirbelschichtsgranulator-Verfahren vorteilhafter ist als das Verfahren mit dem Dragierkessel und hat anscheinend in Wir-50 belschichtsgranulatoren hergestellten Filmen von wässrigen Lösungen vom Ammoniumsalz von Celluloseacetylphthalat und Schellack in Betracht gezogen bei gleichzeitiger Verwendung einer hydrophoben wachs-fettartigen Unterschicht. Die Dragierkesseltechnik hat aber gewisse Vorteile gegen-55 über der Wirbelschichtsgranulatortechnik, z. B. ist das Abreiben des Arzneimittels und der Verlust an Überzugsmaterial geringer, wird ein geringeres Volumen an Trocknungsluft und daher an Energie benötigt und ist der Dragierkessel billiger zu handhaben.

6o In einem weiteren Vorschlag gemäss der DOS 2 524 813, publiziert in 1976 im Namen von Shinetsu ist ein 2stufiges Befilmungsverfahren beschrieben. In der ersten Stufe werden die Heilmittelkerne befilmt mit Hilfe einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines Celluloseteilesters in einem 65 Wirbelschichtsgranulator oder einem Dragierkessel. In der zweiten Stufe werden die befilmten Heilmittelkerne mit einer Säure behandelt wobei der magensaftresistente Film durch Umsetzung des Celluloseestersalzes in die unlösliche saure

3

649 216

Form erhalten wird. Diese zweite Stufe ist dabei gemäss der DOS eindeutig notwendig zwecks Erhalt eines magensaftresistenten Filmes, da festgehalten wurde, dass alle befilmten Heilmittelkerne die der Befilmungsstufe, jedoch nicht der Säurebehandlungsstufe unterworfen wurden, keine magensaftresistenten Filme hatten, da die Heilmittelkerne oder deren Inhalt sich praktisch vollständig auflösten in Gegenwart von Magensaftflüssigkeit im Desintegrationstest für nicht befilmte Arzneimittel gemäss U.S. Pharmacopoe, 18. Revision. Die Säurebehandlung ist kommerziell jedoch teuer, aufwendig und schwer durchführbar. Es ist auch möglich, dass die Aktivsubstanz(en) bei der Säurebehandlung herausgewachsen werden bzw. säure-empfindliche Wirkstoffe bei einer solchen Behandlung vernichtet werden.

Gemäss der japanischen Anmeldung Nr. 2918/1977 (Toyama) wurden extensive Studien durchgeführt um die Nachteile des Shinetsu-Verfahrens zu verbessern. Es wurde dabei jedoch vorgeschlagen, mindestens 5% eines mischbaren organischen Lösungsmittels in einer HPMCP oder CAP Befilmungslösung zu verwenden. Die Anwendung eines organischen Lösungsmittels ist jedoch unerwünscht. Vor kurzem wurde von Schinetsu (siehe z.B. Technical Information H-23, vom 20. Februar 1979) die Verwendung von wässrigen Dispersionen von HPCMP in Gegenwart von Triacetin als eine magensaftresistente Befilmungstechnik vorgeschlagen.

Die Dispersion muss dabei, während des Befilmungsver-fahrens, jedoch kontinuierlich gerührt werden und sogar dann können Blockierungen der Sprühpistole eintreten. Überdies, muss das HPCMP zu diesem Zwecke in Form eines sehr feinen Pulvers vorliegen, und ist dabei ein Unter-film, z. B. Pharmacoat 606, erforderlich.

Folglich, besteht ein richtiges Bedürfnis an einem magensaftresistenten Befilmungsverfahren mit Celluloseestern mittels rein wässriger Lösung, insbesondere in Dragierkesseln, aber es existiert keine einfache akzeptierte Lösung die eine kommerzielle Anwendung erlaubt.

Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass ungeachtet was in der DOS 2 524 813 festgehalten wird, es möglich ist, eine feste, mit einer magensaftresistenten Befilmung versehene Einheitsdosierungsform herzustellen, wobei die Magensaftresistenz des betreffenden Filmes im wesentlichen nur von einer Komponente verliehen wird, nämlich von einem wasserlöslichen Salz eines Celluloseteilesters einer Di-carbonsäure, und dies sogar wenn die Einheitsdosierungsformen durch innigen Kontakt in einem Dragierkessel überzogen werden, sofern die Sprühbedingungen sorgfältig überwacht werden, um Brüche und Abreibung des Filmes zu vermeiden. Die in der DOS 2 524 813 für notwendig gehaltene Säurebehandlungsstufe ist dabei nicht mehr länger notwendig.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher, gemäss einem Aspekt, ein Verfahren zur Auftragung eines magensaftresistenten Filmes auf einen Heilmittelkern einer festen Einheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die Heilmittelkerne mit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines Celluloseteilesters von einer Dicarbonsäure überzogen werden, wobei die wässrige Lösung vollständig frei ist von, oder keine signifikanten Mengen enthält von einem organischen Lösungsmittel, bis sich der magensaftresistente Film rundum jeden Heilmittelkern gebildet hat.

Es ist dabei hervorzuheben, dass der Film mit dem Celluloseteilester allein für die Magensaftresistenz verantwortlich ist. Keine andere magensaftresistente Filme, wie z.B. eines hydrophoben Materials wie Wachs, Schellack, pflanzliche Öle müssen dabei verwendet werden.

Jedes bekannte Befilmungsgerät ist geeignet (siehe J.F. Pickard et al., Manufacturing Chemist and Aerosol News, May 1974, Seite 42), z.B. ein Wirbelschichtsgranulator oder vorzugsweise ein Dragierkessel. Falls erwünscht kann ein ventilierter Dragierkessel oder ein modifizierter Dragierkessel (z.B. einen Pellegrini Typus mit einem Tauchschwert, erhältlich von Pellegrini, Italien oder Glatt, BRD) verwendet werden. Vorzugsweise ist der Dragierkessel perforiert und an den Seiten geöffnet, wie z.B. bei den Geräten Accela Cota, Manesty, England oder Hi-Coator, Vector Corporation, USA.

Das Befilmungsgerät kann mit Sprühpistolen ausgestattet sein. Geeignete Sprühpistolen sind solche die für andere wässrige Befilmungssysteme verwendet werden, z. B. gepres-ste Luftpistole mit einem Düsendurchmesser von ungefähr 0.5 bis ungefähr 1.8 mm für Dragierkessel.

Der magensaftresistente Film kann analog zu für die Anwendung von analogen Celluloseteilestern, wie z.B. Hy-droxypropylmethylcellulose mit Hilfe von rein wässrigen Lösungen auf ähnlichen Einheitsdosierungsformen in dem gleichen Milieu mit dem gleichen Gerät bekannten Methoden appliziert werden. Die Verfahrensparameter können dabei zwischen breiten Grenzen variieren je nach Milieu, Gerät, Applikationszeit und sind, unter anderem, abhängig von der Kesselbelastung, der Kesselgeschwindigkeit, der allfalligen Anwesenheit eines Klappensystemes, der Applikationsgeschwindigkeit, der angeführten und abgeführten Trockenluft, der Temperatur der Trockenluft, der relativen Feuchtigkeit, der Kerngrösse, der Viskosität der Sprühlösung, des Atomisierungsgrades, des Sprühprofils usw.

Es ist sehr wichtig, dass Verfahrensparameter die die Qualität des Filmes beeinträchtigen könnten, und z.B. Brüche verursachen, sorgfaltig und kontinuierlich überwacht und reguliert werden gemäss auf dem Gebiet bekannten Verfahren, um optimale Befilmungsbedingungen während des Befilmungsverfahrens einzuhalten, insbesondere durch Vermeidung von zu nassen oder zu trockenen Verfahrensbedingungen.

So verursacht z. B. die Reibung der befilmten Heilmittelkerne untereinander oder mit der Befilmungsapparatur die Abnützung des Filmes an den empfindlichen Teilen (z.B. stark gewölbten Seitenkanten) des Dosierungsformes, und reduziert an diesen Stellen dadurch die Filmdicke ohne die Kerne freizumachen. Diese Abnützung tritt auf, falls das Verfahren unter zu trockenen Bedingungen durchgeführt wird, und kann z.B. durch Erhöhung der Sprührate oder Herabsetzung der Temperaturdifferenz zwischen Zuluft und Abluft vermieden werden. Dass die befilmten Heilmittelkerne an den Wänden des Befilmungsgerätes bzw. aneinander kleben, was ebenfalls zu einer mangelhaften Befilmung (z. B. micro-blisters) führt und auf zu feuchten Verfahrensbedingungen zurückzuführen ist, kann vermieden werden durch Herabsetzung der Sprührate oder Erhöhung der Temperaturdifferenz zwischen Zuluft und Abluft.

Die Folgen der zu trockenen (Abnützung) oder zu feuchten (kleben) Verfahrensbedingungen sind nicht immer mit dem blossen Auge an den befilmten Heilmittelkernen sichtbar. Sie können jedoch durch Vergrösserung oder durch Kontakt der Kerne mit künstlichem Magensaft oder mit HCL von pH 1.2, festgestellt werden. Die Reduktion der Filmdicke an den Kanten oder stark gewölbten Seiten der Heilmittelkerne durch Abnützung, die Aufhebung des Filmes (ohne unbedingt eine Lücke zu lassen) an die Oberfläche des Heilmittelkernes und auf Kleben zurückzuführen, kann dabei auch beobachtet werden.

Bevorzugte Celluloseteilester sind solche von Bernsteinsäure, Maleinsäure oder, vorzugsweise Phthalsäure. Der Cel-luloseester kann zusätzlich noch durch Monocarbonsäure-estergruppen, wie z.B. Acetyl substituiert sein oder kann teilweise veräthert sein, indem z.B. Methoxy- oder 3-Hydroxy-propoxygruppen anwesend sind.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

649 216

Geeignete Celluloseteilester umfassen Celluloseacetatphthalat und vorzugsweise Hydroxypropylmethylcelluloseph-thalat. Beispiele geeigneter Hydroxypropylmethylcellulo-sephthalate sind z.B. HP50 und HP55 erhältlich von Shinet-su, Tokyo, Japan und ein Beispiel eines geeigneten Cellulo-

seacetatphthalates ist die Marke CAP, erhältlich von Eastman Kodak, Rochester, N.Y., USA.

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat kann wie folgt charakterisiert werden.

H'

•J—

OR

/OR

H\

V

/.

H Ï

.0

CHgOR

R:- H, -

CH3,

Vereinfachte Formel eines Dimeren Teiles des Polymers

CHgOR

H OR

- CH„ -

CH - CH. i

OH

Zusammensetzung

HP 50

Phthalyl Gehalt % Hydroxypropoxy Gehalt % Methoxy Gehalt %

20-27 7-18 20-25

HP 55

27-35 6-10 18-22

Das oben erwähnte Celluloseacetatphthalat kann wie folgt charakterisiert werden: Vereinfachte Formel eines Monomeren Teiles des Polymères

OR

OR'

ch2oh o - -

R = HQ0CC-.H CO 6 4

R'= CH3C0

5

649 216

Zusammensetzung '

Gemischte Teilester von Cellulose mit 30-40% Phthalyl-gruppen, 17-23% Acetylgruppen und maximal 6% freie Säuregruppen berechnet als Phthalsäure.

Falls erwünscht kann mehr als einen Celluloseteilester verwendet werden. Eine geeignete Mischung enthält Hy-droxypropylmethylcellulosephthalat und Celluloseacetatphthalat, z.B. in Gewichtsverhältnis von 20:1 bis 60:1.

Geeignete Salzformen sind z. B. das Triäthanolaminsalz, insbesondere das Ammoniumsalz und vorzugsweise das Na-Salz. Die Salzform kann in bekannter Weise hergestellt werden, durch Umsetzung des Celluloseteilesters mit geeigneten oder äquivalenten Mengen der Base in Wasser bis der Ester in Lösung ist.

Die Filme können z. B. aufgetragen werden mit Hilfe einer wässrigen Lösung von einer Viskosität von ungefähr 5 bis ungefähr 240 cps (bestimmt mittels eines Brookfield-Viskometers bei 20 °C). Im allgemeinen entspricht dies einer 5- bis 20%igen (w/w) Lösung des Celluloseteilesters.

Selbstverständlich kann die Filmlösung noch zusätzliche pharmazeutische Bestandteile enthalten, die in den magensaftresistenten Film einverleibt werden können. Vorzugsweise sind diese Bestandteile in einer Menge von 0.005 bis 30%, mehr insbesondere von 0.01 bis 10% der Filmlösung enthalten. Beispielsweise können Farbstoffe wie wasserlösliches Amarant und/oder Pigmente wie rotes Eisenoxid, Ervthro-sin, oder Titaniumdioxide in den Filmen enthalten sein, z. B. in einer Menge von 0,1 bis 1%, Antiverklebungsmittel oder Füllstoffe wie Talk können ebenfalls in einer Menge von bis 25% des magensaftresistenten Filmes anwesend sein. Weichmacher können auch anwesend sein, z. B. Dioctylphthalat, oder vorzugsweise Triacetin, in einer Menge von bis zu 50% des magensaftresistenten Filmes, oder Polyäthylenglykol in einer Menge von bis zu 5% des magensaftresistenten Filmes. Bestimmte Mengen von Polymeren die den Abbau des Filmes in Magen- und Darmsäfte beeinflussen, können ebenfalls in der Filmlösung anwesend sein. Letztere sind im allgemeinen in einer Konzentration von bis 5%, z. B. 0.1 bis 5%, der Filmlösung und bis zu 30% des magensaftresistenten Filmes anwesend. Geeignete Polymere umfassen synthetische Polymere die löslich sind in wässrigen Säuren, wie z.B. Polyäthylenglykol, Polypropylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, semisynthetische Polymere löslich in wässrigen Säuren, z. B. Hydroxypropylcellulose (wie z. B. Klucel LF), Hydroxypro-pylmethylcellulose (Pharmacoat E 15), synthetische Polymere unlöslich in wässrigen Säuren wie Poly(vinyl-acetat-co-crotonsäure), natürliche Polymere unlöslich in wässrigen Säuren wie Alginsäure und ihre Salze, und semi-synthetische Polymere unlöslich in wässrigen Säuren wie Carboxymethyl-cellulose.

Jedes Bestandteil der Filmlösung ist vorzugsweise in Menge, und in der Form, z.B. eine Salzform falls das Salz, jedoch nicht die Säure löslich ist, so gewählt, dass es in Einklang ist mit der gewünschten adequaten niedrigen Viskosität der Filmlösung.

Es sei dabei erwähnt, dass der magensaftresistente Film als eine Einzelschicht mit einer einheitlichen Zusammenstellung oder in Form verschiedener Schichten mit unterschiedlicher Zusammensetzung, wobei z. B. jede Schicht ein wasserlösliches Salz eines Celluloseteilesters und eine Schicht ein Pigment enthält, aufgetragen werden kann.

Im allgemeinen wird eine Befilmung von 0.045 mg bis 0.65 mg/Quadratmillimeter der festen Einheitsdosierungsform (0.035 bis 0.5 mm Dicke) einen befriedigenden magensaftresistenten Film ergeben, wobei jedoch auch Filmdicken ausserhalb von diesem Bereich eine befriedigende Befilmung geben können.

Der Widerstand des Filmes gegen Magensaft erhöht sich selbstverständlich mit steigender Dicke des Filmes.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt die Herstellung von befilmten Heilmittelkernen die auch im Einklang sind mit rigorosen Standards für magensaftresistente Filme dann die oben erwähnten, z. B. die Standards erwähnt in der japanischen Pharmacopoe VIII und in der Pharmacopeia Europe I.

Es wurden so Filme hergestellt die nach 2 Stunden im Magensaft nicht sichtbar weich oder beschädigt waren. Selbstverständlich kann die Aktivsubstanz auch im Magensaft diffundieren wenn der Film intakt bleibt. Im allgemeinen wird für magensaftresistente Filme mittels in vitro Tests mit HCl von pH 1,2 beobachtet, dass innerhalb von einer Stunde weniger als 20% der Aktivsubstanz ausgelaugt werden. Es wurden Filme hergestellt die die Auslaugung der Aktivsubstanz innerhalb von 2 Stunden auf weniger als 10% oder als 5% beschränken.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Filme sind mindestens so stabil als äquivalente Filme hergestellt mittels organischen Lösungen von Celluloseteil-estern. So wurden z.B. Propyphenazontablette befilmt mit wässrigen Lösungen von Natrium- oder Ammoniumsalzen von HPMCP und des Natriumsalzes von CAP hergestellt und gelagert während 12 Monate bei 25 °C. In sämtlichen Fällen war die ausgelaugte Menge Propyphenazon aus den so gelagerten Tabletten nach Kontakt mit HCl von pH 1.2 ähnlich bzw. bis zu 60% geringer als die Menge die aus nicht-gelagerten Tabletten ausgelaugt wurden. Befriedigende Erhaltung des Filmes wurde auch bei Tabletten festgestellt die 6 Monate bei 35 °C gelagert wurden.

Die Heilmittelkerne können sämtliche Heilmittelkerne sein die für eine Einheitsdosierungsform geeignet sind.

Obschon das erfindungsgemässe Verfahren für die Befilmung von Kapseln geeignet ist, z.B. für Kapsel die zu einem Teil zusammengeschweisst sind, wird es vorzugsweise auf Tablettenkerne durchgeführt.

Die Tablettenkerne sollten von einer Grösse sein, die eine Befilmung in den verwendeten Dragierkessel ermöglicht. Geeignete Tablettenkerne können, für eine Accela Cota, von ungefähr 3 mm und mehr im Durchmesser sein, z. B. für Tabletten von je ungefähr 50 mg bis zu je ungefähr 1000 mg.

Die befilmten Einheitsdosierungsformen können dann nach bekannten Methoden getrocknet und verpackt werden, z. B. in «Blisterpackungen». Gegebenenfalls kann die Dosierungsform vor der Verpackung noch mit einer weiteren nicht-magensaftresistenten Schicht, die eine Aktivsubstanz enthalten kann, befilmt werden. So kann z.B. eine für unmittelbare Freigabe im Magen vorgesehene Aktivsubstanz in Form einer äusseren Schicht rund um den befilmten Heilmittelkern aufgetragen werden.

Die Aktivsubstanz, enthalten in dem gegebenenfalls mit einer äusseren Heilmittelschicht versehenen Heilmittelkern, kann jede Aktivsubstanz sein, z.B. eine die im Intestinaltrakt wirkt oder sogar absorbiert wird. Beispiele geeigneter Aktivsubstanzen umfassen Analgetika, Antibiotika, Antihistaminika, Tranquillizers, Myotonolytika, Enzyme, Heilmittel für das Herz, Betablocker und/oder Alphablocker, Vasokon-striktoren, Hypotensiva, Vasodilatatoren, Neuroleptika und Antidepressiva.

Die Aktivsubstanz kann, beispielsweise, ein Ergotalka-loid wie Ergotamin, Dihydroergotamin, Co-dergocrin oder Bromoergokryptin sein. Weitere Beispiele sind Na-Dichlofe-nac, Pindolol, Phenylpropanolamin, oder säure-empfindli-che Enzympräparate.

Alle pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel die üblicherweise für die Einheitsdosierungsform in Betracht kommen, können in den Heilmittel5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

649 216

6

kernen und in der eventuellen äusseren Schicht Verwendung finden.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Einheitsdosierungsformen.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet. HPMCP ist die Hydroxypropyl-methyl-cellulosephthalat-Marke HP 50 hergestellt von Shinetsu,

CAP ist Cellulose-acetat-phthalat hergestellt von Eastman Kodak,

PEG 6000 ist Polyäthyleneglykol mit einem Molekulargewicht von ungefähr 6000,

PVP ist Polyvinylpyrrolidon, Marke Kollidon 30, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr 28 000,

Triacetin ist Glycerintriacetat,

Amaranth ist wasserlösliches Amarant,

Kelacid ist eine Marke von Alginsäure,

CMC ist Carboxymethylcellulose, Marke Hercules 7LF,

HPC ist Hydroxypropylcellulose, Marke Klucel LF,

HPMC ist Hydroxypropylmethylcellulose, Marke Phar-

macoat E 15.

Sämtliche hierin beschriebenen Komponenten werden charakterisiert im «Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete» von H.P. Fiedler, Edito Canto KG 1971, mit Namenslisten von geeigneten Lieferanten.

Beispiel 1 Sprühlösung

Der wasserunlösliche Celluloseester wird mit einer geeigneten Base umgesetzt zwecks Herstellung einer wasserlöslichen Form. Beispiele von verschiedenen Sprühlösungzubereitungen werden in der folgenden Tabelle gegeben, worin die angegebenen Mengen in g/Ladung angegeben sind.

Heilmittelkerne Die Tablettenkerne (je 235 mg) haben die folgende Zusammensetzung:

Komponente Gewicht (mg)

Propyphenazon

Lactose

Maisstärke

Polyvinylpyrrolidon

Magnesiumstearat

Talk

24

162.23 40.07 4.47 1.79 2.44

20

25

Die Tablettenkomponenten werden nach bekannten Verfahren granuliert und zu Kernen gepresst von 9 mm Durchmesser mit abgeschnittenen Kanten und schwach konkaven (Krümmungsradius 18-20 mm) Ober- und Unterseite.

Befilmungsverfahren 10 kg der obigen Tablettenkerne werden in einem 24 inch rotierenden perforierten Trommelbefilmungsgerät geladen (Accela Cota).

' Die Sprühbedingungen sind wie folgt:

Trommelrotationsgeschwindigkeit: 16R.p. Minute Zuluftmenge: ca 3000 m3/Stunde Abluftmenge: ca 3200 m3/Stunde Zulufttemperatur: 56-60 °C Ablufttemperatur: 34-40 °C Temperaturdifferenz zwischen Zu- und Abluft ca 20-22°C

Sprinkpistole Binks 2-Stufen-Typ 2610 Düse Nr. 63; Nadel Nr. 363; Deckel Nr. 63 PB; Öffnungen 10 bis 20

Düsendurchmesser: 0.7 bis 1.8 mm

Abstand der Düsen von den Kernen: ca 15 bis 30 cm

Sprühdruck: 3 Atmosphären.

Lösung gepumt mittels einer 4-Fingerpumpe bei 35 bis 60 R. p. Minute - Fingerpumpe-Armdiameter ca 5 cm. Fin-gerpumpe-Rohrleitung: 4 bis 8 mm Durchmesser Sprühprogramm: Sprühen 60 secs.

Sprühintervall 2 secs.

Totale Befilmungszeit: 4.25 bis 5.5 Stunden.

30

Desintegrationstest

Eine Gruppe von 6 Tabletten (a bis f) wird mit HCl vom pH 1.2 bei 37 °C während 2 Stunden behandelt und obser-35 viert. Die Resultate sind in der Tabelle angegeben, wobei + einen intakten Film und - einen nicht-intakten Film bedeutet.

Der Zustand der Tabletten nach deren Behandlung wird wie folgt angegeben:

40 S = hard F = fest.

Die Tabletten werden dann in eine KH2P04 Lösung vom pH 6.8 bei 37 °C gebracht und die Zeit bis zur Auflösung des Filmes bestimmt. Die maximale oder durchschnittliche Zeit 45 in Minuten ist in der nachfolgenden Tabelle eingetragen, zusammen mit einer Standardabweichung sofern verfügbar.

Komponente a b c d e f

Celluloseäther

HPMCP 1242 1552.5 1242 1552.5 776.3 1552.5

CAP - - 24.8 31.1

Base

NaOH 79.5 99.4 83,8 104.8

NH+OH (25%) - 98.5 197.1

Additive

Amarant 1.24 1.55 1.24 1.55 0.77 1.55

Wasser, ad 9940 12420 9940 12420 6210 12420

Desintegrationstest

Zustand nach HCl F+ S+ F+ F+ F+ S+

Desintegrationsgeschwindigkeit

(pH 6.8) <20 <20 <20 <"20 <20 <20

7

649 216

Beispiel 2

Gillazymkerne von 750 mg (lange, längliche rautenförmige Form) werden verwendet. Sie enthalten eine säureempfindliche Enzymzubereitung von 300 mg Pancreatin (Lipa-se; Amylase; Protease), 180 mg Dehydrocholinesäure und 40 5 Komponente mg Dimethylpolysiloxan.

10 kg der Kerne werden befilmt in einem 24 Accela Cota-Gerät und nacheinander, ohne Unterbrechung, mit den folgenden Lösungen besprüht.

Beispiel 3

Pindolol/Na-laurylsulphat-Kerne die folgende Komponenten enthalten:

I

HPMCP

134.6 g

NH4OH (25%)

15.1 g

Erythrosin

0.067 g

Wasser ad

1076 g

II

HPMCP

269.2 g

NH4OH (25%)

30.015 g

Erythrosin

0.135 g

Talk

50 g

Titaniumdioxid

47.5 g

Wasser ad

2152 g

III

HPMCP

403.8 g

NH4OH (25%)

45.2 g

Erythrosin

0.2 g

Wasser ad

3228 g

Die Rotationsgeschwindigkeit des Accela Cota musste wegen der Grösse der Tabletten und der kleinen Trommel, sorgfältig überwacht werden, um zu verhindern, dass die Kerne wellenweise statt kontinuierlich vermischt werden wodurch die oberen Kerne in ungenügendem Kontakt mit der Lösung kommen und zu trocken werden, und die unteren Kerne zu viel Lösung bekommen und dadurch zu nass werden. Dieses Problem (wellenweise Mischung) tritt nicht auf in grösseren Accela Cotas.

Die Rotationsgeschwindigkeit der Trommel war 16-20 Rot./Min. für Sprühlösung I, und 9-12 Rot./Min. für Sprühlösung II und III.

Pumpgeschwindigkeit (Rot./Min.):

Zulufttemperatur Abluftemperatur Düsenöffnung

40 47.7 5.5 59°C 40°C 20

für Lösung I für Lösung II für Lösung III

Die totale Befilmungszeit war 140 Minuten; die anderen Sprühbedingungen entsprechen im Wesentlichen die von Beispiel 1.

Die befilmten Gillazymkerne wurden im Magensaftresi-stenz-Test gemäss U.S. Pharmacopoe XIX verglichen mit handelsüblichen Gillazymzubereitungen die hergestellt wurden durch Anwendung eines HPMCP-Filmes von vergleichbarer Dicke, aufgetragen mittels einer organischen Lösung.

Nach Anwendung der Lösungen I und II bleiben die gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren befilmten Kerne vollständig intakt wie auch die handelsübliche Zubereitung nach 60 minutigem Kontakt mit künstlichem Magensaft. Eine Säurepenetration des Filmes von ungefähr 0.4 bis 0.6 mm wurde beobachtet gegenüber einer von ungefähr 0.2 bis 0.3 mm bei der Handelsform. Nach Anwendung der dritten Lösung III zeigten die erfindungsgemässe Form und die Handelsform vergleichbare Säurepanetration. Die Auflö-sungsgeschwindigkeit des Filmes bei pH 5.5 war vergleichbar (8-16 Minuten) für die Gillazymkerne gemäss der Erfindung und die der Handelsformen.

Gewicht (mg)

Pindolol (base) 10

Na-Laurylsulphat 5

Aethylcellulose 9

10 Polyvinylpyrrolidon acetat 5

Microcrystalline Cellulose 14

Mannitol 55

Talk 1

Magnesiumstearat 1

15

werden gemäss der DOS 2 732 335 hergestellt.

10 kg der Kerne werden analog zu Beispiel 1 befilmt:

Komponente

HPMCP NH40H (25%) Erythrosin 25 Wasser ad

Sprühlösung

Gewicht

807.7 g 90.5 g 0.4 g 6380 e

Sprühbedingungen

Trommelgeschwindigkeit 16 Rot./Min.

Zulufttemperatur 59 °C

Ablufttemperatur 36-37 °C

Düsenöffnung 20

Fingerpumpgeschwindigkeit 72.5 Rot./Min.

Befilmungszeit 104 Minuten 3J Die übrigen Bedingungen wie in Beispiel 1.

Desintegrationstest Wurde durchgeführt durch Behandlung der Tabletten mit künstlichem Magensaft während 2 Stunden und anschliessend mit KH2P04.

Test a): 3 befilmte erfindungsgemäss hergestellte Kerne die 15 mg Film/Kern enthalten (A) werden verglichen mit mittels organischen Lösungen von HMPCP befilmten Kernen gemäss obiger DOS (11 mg Film/Kern) (B) durch Bestimmung der Menge freigesetztes Pindolol.

Die Resultate waren wie folgt:

% Pindol Freisetzung (+ Standard Abweichung)

40

45

50 Zeit (Minuten) A (Erfindung)

B (bekannt)

1.4

(0.1)

3.2

(0.5)

1.4

(0.1)

4.1

(0-9)

1.5

(0.1)

6.5

(0.9)

1.8

(0.1)

8.2

(1.3)

3.2

(0.1)

15.4

(2.8)

5 15 30 55 60 120

pH Veränderung (KH2P04 Behandlung)

60 150 180 200

24

37.8

74.1

(0.8) (6.4) (3.2)

31.4 39.0 72.8

(4.4) (5.2) (4.4)

Test b): Kerne werden gemäss des obigen Verfahrens je-65 doch mit verschiedenen Filmdicken (C-E) hergestellt.

Diese wurden verglichen mit einem gemäss des Verfahrens in der obigen DOS hergestellten Kern mit einem 11 mg Film (F) der mittels einer organischen Lösung aufgetragen

649 216

wurde. Die Pindolol-Freisetzung beobachtet in künstlichem Magensaft war wie folgt:

% Pindolol-Freisetzung vom Kern (Film in mg)

Zeit (Minuten)

C

D

E

F

(5.5 mg)

(8.25 mg)

(11mg)

(11 mg)

5

0.2

0.96

1.1

1.3

15

0.3

1.1

1.2

1.6

30

0.8

1.4

1.3

2.9

60

4.8

2.8

1.3

6.1

90

8.8

4.5

1.3

90

120

11.4

6.7

1.4

13.3

Beispiel 4

Analog zu Beispiel 1 wurden Propyphenazon-Tabletten befilmt mit den folgenden Lösungen:

Gewicht (g) I

II

III

HPMCP ,CAP NaOH

NH40H (25%) Amarant Wasser bis

1552.5

193 1.55 12420

1552.5

29.82

1.55 12420

700 132

7.0 11200

Diese Versuche zeigen, dass die Filme die gemäss dem er-findungsgemässen Verfahren aufgetragen wurden eindeutig resistenter gegenüber Magensaft sind, als Filme die mit Hilfe organischer Lösungen aufgetragen wurden.

Der Film löst sich leicht im Darmsaft und erlaubt dadurch die Freigabe der Aktivsubstanz.

Die Tabletten wurden 1 Jahr bei 25 °C gelagert, dann in dem Auflösungstest 2 Stunden mit künstlichem Magensaft und anschliessend mit künstlichem Darmsaft behandelt. Die Werte für die Propyphenazonfreisetzung wurden verglichen 20 mit den ursprünglichen Werten.

% Propyphenazonfreisetzung

Zeit (Min.)

Ursprünglich

Nach 1 Jahr

Ursprünglich Nach 1 Jahr

Ursprünglich

Nach 1 Jahr

15

4.2

2.5

4.7

1.7

9.0

8.9

30

5.5

3.3

6.5

1.9

11.7

60

6.2

4.4

8.2

2.2

17.7

120

7.2

5.7

10.4

3.2

27.4

25.6

pH Veränderung

300

90.6

84.7

90.8

97.3

92.3

94.0

Die Resultate zeigen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Filme stabil sind und dass im Falle von HPCMP-

Koffein Klucel LF

25 9

Filme diese mit der Zeit resistenter werden gegenüber Ma

Maisstärke

134

gensaft, während sie in Darmsaft desintegrieren.

Beispiel 5

Optalidonkerne von je 355 mg werden analog Beispiel 1 befilmt. Die Kerne haben die folgende Zusammensetzung:

Komponente

Butalbital 50 Propyphenazon 125

Stearinsäure 1.0 40 Talk 6.0

10 kg der obigen Tablettenkerne werden befilmt unter Verwendung der in der nachfolgenden Tabelle angeführten Lösungen (jede Komponentenmenge ist angegeben in 45 Gramm) und dann dem Desintegrationstest gemäss Beispiel 1 unterworfen.

Komponente a)

b)

c)

d)

e)

0

Celluloseaether

HPMCP

1080

1350

1850

1552.5

—

1250

CAP

-

1000

-

Base

NaOH

69.1

86.4

99.4

18.8

75

NH40H (25%)

-

23

-

Hilfstoffe

Amarant

1.08

1.35

1.85 1.55

1

1.25

Triacetin

-

25

Wasser ad

8640

10800

14600

12420

16000

10000

Zustand nach HCl

F

S

F

S

Desintegrationsgeschwindigkeit (pH 6.8) 15

15

12-17

12.3-19.8 7.3-8.5

<15

9

649 216

Komponente

Celluloseäther

HPMCP

CAP

Base NaOH

Triethanolamine

Hilfstoffe

Amarant

Triacetin

Alginsäure (Kela-

cid)

CMC

HPC

HPMC

PVP

PEG

Titaniumdioxid Talk

Eisenoxid, (rot) Wasser ad

1437.5 1150

86.3

1.44 28.75

11500

Desintegrationstest Zustand nach HCl S + Desintegrationsgeschwindigkeit (pH 6.8) <20

73.6

1.15 23

1150

99.4

J

1

m

1552.5 1552.5 1552.5 1552.5

1.15

144

99.4

1.55

31

99.4

1.55

31

11500 S +

<20

11500 S+

<20

12420 S+

<20

12420

99.4

1.55

31

99.4

1.55

31

<20F+ S + <20 <20

12420 12420 S +

n

1552.5

99.4

<20

155 299 63.3 12420

S + <20

o

1000 188

P

1552.5

1.55

372.6 1.00 1.55

16000 12420 F+ F+

<20 <20

s

Claims

649216

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Auftragung eines magensaftresistenten Filmes auf einen Heilmittelkern einer festen Einheitsdosie-rungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die Heilmittelkerne mit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines Celluloseteilesters von einer Dicarbonsäure überzogen werden, wobei die wässrige Lösung kein organisches Lösungsmittel, oder keine signifikanten Mengen davon, enthält, bis sich der magensaftresistente Film rund um jeden Heilmittelkern gebildet hat.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Celluloseteilester Celluloseacetylphthalat ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Celluloseteilester Hydroxypropyl-methylcellulo-sephthalat ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der magensaftresistente Film ein Gemisch eines Salzes von Celluloseacetylphthalat und Hydroxypropyl-methyl-cellulosephthalat enthält.
5. Magensaftresistenter Film auf einer festen Dosierungsform, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.
6. Eine mit einem magensaftresistenten Film versehene feste Einheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die magensaftresitenten Eigenschaften des Filmes im wesentlichen nur von einer Komponente, nämlich von dem wasserlöslichen Salz eines Celluloseteilesters von einer Dicarbonsäure verliehen werden.
7. Eine feste Dosierungsform gemäss Anspruch 6 in Tablettenform.
8. Eine feste Dosierungsform gemäss einem der Ansprüche 6 bis 7, worin die Aktivsubstanz Pindolol ist.
9. Eine feste Dosierungsform gemäss Anspruch 8, worin der magensaftresistente Film von einem zusätzlichen, nichtmagensaftresistenten Film, der eine Aktivsubstanz enthält, umfasst wird.