CH649216A5

CH649216A5 - METHOD FOR APPLYING AN ACID-RESISTANT FILM TO A MEDICINAL CORE AND SOLID UNIT DOSAGE FORM WITH ACID-ACID RESISTANT FILM.

Info

Publication number: CH649216A5
Application number: CH5899/80A
Authority: CH
Inventors: John Dr Stafford
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1979-08-16
Filing date: 1980-08-04
Publication date: 1985-05-15
Also published as: IE801722L; NL8004585A; IT8024167A0; FR2462911B1; SE8005773L; FR2462911A1; IT1194817B; DE3029745A1; GB2057876B; GB2057876A; IE50107B1

Description

Die Erfindung betrifft magensaftresistente befilmte, feste pharmazeutische Einheitsdosierungsformen. The invention relates to enteric-coated, solid pharmaceutical unit dosage forms.

Feste pharmazeutische Einheitsdosierungsformen oder unit dosage forms sind Arzneimittelformen die in einer wohl definierten Stückmenge eingenommen bzw. verabreicht werden wie z.B. Tablette, Dragees und Kapseln. Solid pharmaceutical unit dosage forms are pharmaceutical forms that are taken or administered in a well-defined quantity, e.g. Tablet, coated tablets and capsules.

Solche magensaftresistente befilmte Einheitsdosierungsformen haben eine einheitliche bestimmte Menge eines Arzneimittels in einer befilmten Einheitsdosis eines Heilmittelkernes, wobei der Heilmittelkern beispielsweise einen Tablettenkern oder eine Kapsel sein kann, die eine therapeutisch effektive Dosis des Heilmittels (Aktivsubstanz) zum Beispiel, als ein Pulver oder eine Flüssigkeit enthält. Der magensaftresistente Film bleibt intakt in Kontakt mit dem Magensaft und verhindert dadurch, dass das Heilmittel freigesetzt wird wenn die Einheitsdosierungsform durch den Magen vorbeikommt. Der magensaftresistente Film wird in Kontakt mit den Darmsäften gelöst bzw. zerspaltet und erlaubt dadurch, dass das Heilmittel in den Magensäften freigesetzt wird. Das Heilmittel wirkt dann im Intestinaltrakt oder wird durch die Wände des Intestinaltraktes absorbiert. Verschiedene in vitro Versuchsmethoden zwecks Bestimmung ob einen Überzug magensaftresistent ist oder nicht wurden in den Pharmakopoen verschiedener Länder publiziert. Such enteric-coated unit dosage forms have a uniform certain amount of a drug in a unit dose film-coated dose of a drug core, which drug core may be, for example, a tablet core or a capsule containing a therapeutically effective dose of the drug (active ingredient), for example, as a powder or a liquid . The enteric film remains in contact with the gastric juice, preventing the remedy from being released when the unit dosage form passes through the stomach. The enteric film is loosened or split in contact with the intestinal juices, thereby allowing the remedy to be released in the gastric juices. The remedy then works in the intestinal tract or is absorbed through the walls of the intestinal tract. Various in vitro test methods for determining whether a coating is enteric or not have been published in the pharmacopoeias of different countries.

Im folgenden werden wir die Ausdrücke «magensaftresistenter Film» oder «magensaftresistent befilmt» für Überzüge verwenden, die intakt bleiben (d.h. nicht gelöst oder zerspaltet werden) wenn sie mindestens 1 Stunde mit HCl vom pH 1.2 bei 36 bis 38 C in Kontakt sind und sich nachher innerhalb von 60 Minuten lösen oder zerspalten wenn der pH z.B. mittels einer gepufferten KH2P04-Lösung, auf 6.8 er-s höht wird. In the following, we will use the terms "enteric film" or "enteric film" for coatings that remain intact (that is, do not dissolve or split) if they are in contact with HCl of pH 1.2 at 36 to 38 C for at least 1 hour then dissolve or split within 60 minutes if the pH eg by means of a buffered KH2P04 solution, raised to 6.8 er-s.

Cellulose-Derivate sind bekannt und stellen allgemein akzeptierte Filmmaterialien für Heilmittelkerne dar. Celluloseteilester, z. B. Celluloseacetatphthalat (im Folgenden als CAP bezeichnet) und Hydroxypropylmethyl-cellulosephtha-lo lat (im Folgenden als HPML bezeichnet) sind allgemein übliche Materialien für magensaftresistente Filme. Bisher geeignete Verfahren für das Auftragen solcher Cellulose-Deri-vate auf Heilmittelkerne wurden mit Hilfe organischer Lösungen durchgeführt. Solche Verfahren haben verschiedene i5 Nachteile. Erstens sind die organischen Lösungsmittel im allgemeinen feuergefährlich und müssen daher in speziellen Gefässen gelagert werden. Zweitens kann, durch Mischung der Lösungsmittel mit Luft Explosionsgefahr auftreten, was spezielle Sicherheitsvorkehrungen erforderlich macht. Drit-20 tens bestehen Umweltprobleme bei Verwendung von toxischen organischen Lösungsmitteln, wodurch spezielle Anlagen für die Zustimmung oder das Auswachsen von Abgasen erforderlich sind. Viertens muss die in dem Film verbleibende Menge eines toxischen organischen Lösungsmittels ge-25 nauestens überprüft werden. Fünftens sind organische Lösungsmittel teuer. Cellulose derivatives are known and are generally accepted film materials for medicinal cores. B. cellulose acetate phthalate (hereinafter referred to as CAP) and hydroxypropylmethyl-cellulose phthalate (hereinafter referred to as HPML) are common materials for enteric films. Previously suitable methods for applying such cellulose derivatives to medicinal cores were carried out with the help of organic solutions. Such methods have various disadvantages. First, the organic solvents are generally flammable and must therefore be stored in special containers. Second, there may be an explosion hazard when mixing the solvents with air, which requires special safety precautions. Third, there are environmental problems with the use of toxic organic solvents, which require special equipment for the approval or outgrowth of exhaust gases. Fourth, the amount of a toxic organic solvent remaining in the film must be carefully checked. Fifth, organic solvents are expensive.

Es wurde die Verwendung von wässrig-organischen Lösungsmittelsystemen vorgeschlagen, und für nicht-magen-saftresistente Filme ist, bei Verwendung von wasserlöslichen 30 Cellulose-Derivaten, die kommerzielle Anwendung von rein wässrigen Systemen möglich. The use of aqueous-organic solvent systems has been proposed, and for non-gastric juice-resistant films, the use of purely aqueous systems is possible using water-soluble cellulose derivatives.

Verschiedene Vorschläge wurden gemacht um die Verwendung von organischen Lösungsmitteln auch bei der Herstellung von magensaftresistenten Filmen mit Celluloseteil-35 estern zu eliminieren. So werden beispielsweise gemäss des USSR-Urheberscheins Nr. 374 082, publiziert im Juni 1973, im Namen des Leningrad Antibiotics Research Institute, Tabletten in einem Wirbelschichtsgranulator in 3 Stufen befilmt: erstens mittels einer wässrigen Lösung eines Ammo-40 niumsalzes von CAP, zweitens mittels eines hydrophoben Wachses wie pflanzliches Öl und drittens wieder mit Hilfe einer wässrigen Lösung eines Ammoniumsalzes von CAP. Gemäss diesem Verfahren war es essentiell eine Wachsbefil-mung anzubringen um einen magensaftresistenten Film zu 45 erhalten. Various proposals have been made to eliminate the use of organic solvents also in the production of enteric films with cellulose part-35 esters. For example, according to USSR copyright certificate No. 374 082, published in June 1973, on behalf of the Leningrad Antibiotics Research Institute, tablets are filmed in a fluidized bed granulator in 3 stages: first, using an aqueous solution of an ammonium salt of CAP, and second, using a hydrophobic wax like vegetable oil and thirdly with the help of an aqueous solution of an ammonium salt from CAP. According to this process, it was essential to apply a wax covering in order to obtain an enteric film.

Zhitomirskii et al. in Khimiko Farmatserticheskii Zhur-nal Vol. 7(8), August 1973,46-49 erwähnt, dass das Wirbelschichtsgranulator-Verfahren vorteilhafter ist als das Verfahren mit dem Dragierkessel und hat anscheinend in Wir-50 belschichtsgranulatoren hergestellten Filmen von wässrigen Lösungen vom Ammoniumsalz von Celluloseacetylphthalat und Schellack in Betracht gezogen bei gleichzeitiger Verwendung einer hydrophoben wachs-fettartigen Unterschicht. Die Dragierkesseltechnik hat aber gewisse Vorteile gegen-55 über der Wirbelschichtsgranulatortechnik, z. B. ist das Abreiben des Arzneimittels und der Verlust an Überzugsmaterial geringer, wird ein geringeres Volumen an Trocknungsluft und daher an Energie benötigt und ist der Dragierkessel billiger zu handhaben. Zhitomirskii et al. in Khimiko Farmatserticheskii Zhur-nal Vol. 7 (8), August 1973, 46-49 mentions that the fluidized bed granulator process is more advantageous than the coating pan process and apparently has films of aqueous solutions of the ammonium salt of Cellulose acetyl phthalate and shellac are contemplated while using a hydrophobic wax-fatty underlayer. The coating pan technology, however, has certain advantages over the fluidized bed granulator technology, e.g. B. the rubbing of the drug and the loss of coating material is less, a smaller volume of drying air and therefore energy is required and the coating pan is cheaper to use.

6o In einem weiteren Vorschlag gemäss der DOS 2 524 813, publiziert in 1976 im Namen von Shinetsu ist ein 2stufiges Befilmungsverfahren beschrieben. In der ersten Stufe werden die Heilmittelkerne befilmt mit Hilfe einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines Celluloseteilesters in einem 65 Wirbelschichtsgranulator oder einem Dragierkessel. In der zweiten Stufe werden die befilmten Heilmittelkerne mit einer Säure behandelt wobei der magensaftresistente Film durch Umsetzung des Celluloseestersalzes in die unlösliche saure 6o Another proposal according to DOS 2 524 813, published in 1976 in the name of Shinetsu, describes a two-stage filming process. In the first stage, the medicinal cores are filmed with the help of an aqueous solution of a water-soluble salt of a cellulose partial ester in a fluidized bed granulator or a coating pan. In the second stage, the film-coated medicinal cores are treated with an acid, the enteric film by converting the cellulose ester salt into the insoluble acid

3 3rd

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Form erhalten wird. Diese zweite Stufe ist dabei gemäss der DOS eindeutig notwendig zwecks Erhalt eines magensaftresistenten Filmes, da festgehalten wurde, dass alle befilmten Heilmittelkerne die der Befilmungsstufe, jedoch nicht der Säurebehandlungsstufe unterworfen wurden, keine magensaftresistenten Filme hatten, da die Heilmittelkerne oder deren Inhalt sich praktisch vollständig auflösten in Gegenwart von Magensaftflüssigkeit im Desintegrationstest für nicht befilmte Arzneimittel gemäss U.S. Pharmacopoe, 18. Revision. Die Säurebehandlung ist kommerziell jedoch teuer, aufwendig und schwer durchführbar. Es ist auch möglich, dass die Aktivsubstanz(en) bei der Säurebehandlung herausgewachsen werden bzw. säure-empfindliche Wirkstoffe bei einer solchen Behandlung vernichtet werden. Shape is preserved. According to the DOS, this second stage is clearly necessary in order to obtain an enteric film, since it was established that all filmed medicinal cores that were subjected to the filming stage, but not to the acid treatment stage, did not have gastro-resistant films, since the medicinal cores or their content dissolved practically completely in the presence of gastric juice in the disintegration test for non-filmed drugs according to US Pharmacopoeia, 18th revision. However, the acid treatment is commercially expensive, complex and difficult to carry out. It is also possible for the active substance (s) to grow out during the acid treatment or for acid-sensitive active substances to be destroyed in such a treatment.

Gemäss der japanischen Anmeldung Nr. 2918/1977 (Toyama) wurden extensive Studien durchgeführt um die Nachteile des Shinetsu-Verfahrens zu verbessern. Es wurde dabei jedoch vorgeschlagen, mindestens 5% eines mischbaren organischen Lösungsmittels in einer HPMCP oder CAP Befilmungslösung zu verwenden. Die Anwendung eines organischen Lösungsmittels ist jedoch unerwünscht. Vor kurzem wurde von Schinetsu (siehe z.B. Technical Information H-23, vom 20. Februar 1979) die Verwendung von wässrigen Dispersionen von HPCMP in Gegenwart von Triacetin als eine magensaftresistente Befilmungstechnik vorgeschlagen. According to Japanese Application No. 2918/1977 (Toyama) extensive studies have been carried out to improve the disadvantages of the Shinetsu process. However, it was proposed to use at least 5% of a miscible organic solvent in an HPMCP or CAP filming solution. However, the use of an organic solvent is undesirable. Recently, Schinetsu (see e.g. Technical Information H-23, dated February 20, 1979) proposed the use of aqueous dispersions of HPCMP in the presence of triacetin as an enteric coating technique.

Die Dispersion muss dabei, während des Befilmungsver-fahrens, jedoch kontinuierlich gerührt werden und sogar dann können Blockierungen der Sprühpistole eintreten. Überdies, muss das HPCMP zu diesem Zwecke in Form eines sehr feinen Pulvers vorliegen, und ist dabei ein Unter-film, z. B. Pharmacoat 606, erforderlich. However, the dispersion must be stirred continuously during the filming process and blockages of the spray gun can occur even then. Moreover, the HPCMP must be in the form of a very fine powder for this purpose, and is a sub-film, e.g. B. Pharmacoat 606, required.

Folglich, besteht ein richtiges Bedürfnis an einem magensaftresistenten Befilmungsverfahren mit Celluloseestern mittels rein wässriger Lösung, insbesondere in Dragierkesseln, aber es existiert keine einfache akzeptierte Lösung die eine kommerzielle Anwendung erlaubt. Consequently, there is a real need for an enteric filming process with cellulose esters using a purely aqueous solution, especially in coating pans, but there is no simple accepted solution that allows commercial use.

Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass ungeachtet was in der DOS 2 524 813 festgehalten wird, es möglich ist, eine feste, mit einer magensaftresistenten Befilmung versehene Einheitsdosierungsform herzustellen, wobei die Magensaftresistenz des betreffenden Filmes im wesentlichen nur von einer Komponente verliehen wird, nämlich von einem wasserlöslichen Salz eines Celluloseteilesters einer Di-carbonsäure, und dies sogar wenn die Einheitsdosierungsformen durch innigen Kontakt in einem Dragierkessel überzogen werden, sofern die Sprühbedingungen sorgfältig überwacht werden, um Brüche und Abreibung des Filmes zu vermeiden. Die in der DOS 2 524 813 für notwendig gehaltene Säurebehandlungsstufe ist dabei nicht mehr länger notwendig. It has now surprisingly been found that regardless of what is stated in DOS 2 524 813, it is possible to produce a solid unit dosage form provided with an enteric film, the gastric juice resistance of the film in question being imparted essentially by only one component, namely by a water-soluble salt of a partial cellulose ester of a dicarboxylic acid, even if the unit dosage forms are coated by intimate contact in a coating pan, provided the spray conditions are carefully monitored to avoid breakage and abrasion of the film. The acid treatment step that was deemed necessary in DOS 2 524 813 is no longer necessary.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher, gemäss einem Aspekt, ein Verfahren zur Auftragung eines magensaftresistenten Filmes auf einen Heilmittelkern einer festen Einheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, dass die Heilmittelkerne mit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines Celluloseteilesters von einer Dicarbonsäure überzogen werden, wobei die wässrige Lösung vollständig frei ist von, oder keine signifikanten Mengen enthält von einem organischen Lösungsmittel, bis sich der magensaftresistente Film rundum jeden Heilmittelkern gebildet hat. The present invention therefore relates, in one aspect, to a process for applying an enteric film to a medicament core of a solid unit dosage form, characterized in that the medicament cores are coated with an aqueous solution of a water-soluble salt of a partial cellulose ester with a dicarboxylic acid, the aqueous solution being complete is free of or contains no significant amounts of an organic solvent until the enteric film has formed around each drug core.

Es ist dabei hervorzuheben, dass der Film mit dem Celluloseteilester allein für die Magensaftresistenz verantwortlich ist. Keine andere magensaftresistente Filme, wie z.B. eines hydrophoben Materials wie Wachs, Schellack, pflanzliche Öle müssen dabei verwendet werden. It should be emphasized that the film with the partial cellulose ester alone is responsible for gastric juice resistance. No other enteric films, such as a hydrophobic material such as wax, shellac, vegetable oils must be used.

Jedes bekannte Befilmungsgerät ist geeignet (siehe J.F. Pickard et al., Manufacturing Chemist and Aerosol News, May 1974, Seite 42), z.B. ein Wirbelschichtsgranulator oder vorzugsweise ein Dragierkessel. Falls erwünscht kann ein ventilierter Dragierkessel oder ein modifizierter Dragierkessel (z.B. einen Pellegrini Typus mit einem Tauchschwert, erhältlich von Pellegrini, Italien oder Glatt, BRD) verwendet werden. Vorzugsweise ist der Dragierkessel perforiert und an den Seiten geöffnet, wie z.B. bei den Geräten Accela Cota, Manesty, England oder Hi-Coator, Vector Corporation, USA. Any known filming device is suitable (see J.F. Pickard et al., Manufacturing Chemist and Aerosol News, May 1974, page 42), e.g. a fluidized bed granulator or preferably a coating pan. If desired, a ventilated coating pan or a modified coating pan (e.g. a Pellegrini type with a diving sword, available from Pellegrini, Italy or Glatt, FRG) can be used. Preferably, the coating pan is perforated and opened on the sides, e.g. for the devices Accela Cota, Manesty, England or Hi-Coator, Vector Corporation, USA.

Das Befilmungsgerät kann mit Sprühpistolen ausgestattet sein. Geeignete Sprühpistolen sind solche die für andere wässrige Befilmungssysteme verwendet werden, z. B. gepres-ste Luftpistole mit einem Düsendurchmesser von ungefähr 0.5 bis ungefähr 1.8 mm für Dragierkessel. The filming device can be equipped with spray guns. Suitable spray guns are those used for other aqueous film systems, e.g. B. Pressed air gun with a nozzle diameter of about 0.5 to about 1.8 mm for coating pans.

Der magensaftresistente Film kann analog zu für die Anwendung von analogen Celluloseteilestern, wie z.B. Hy-droxypropylmethylcellulose mit Hilfe von rein wässrigen Lösungen auf ähnlichen Einheitsdosierungsformen in dem gleichen Milieu mit dem gleichen Gerät bekannten Methoden appliziert werden. Die Verfahrensparameter können dabei zwischen breiten Grenzen variieren je nach Milieu, Gerät, Applikationszeit und sind, unter anderem, abhängig von der Kesselbelastung, der Kesselgeschwindigkeit, der allfalligen Anwesenheit eines Klappensystemes, der Applikationsgeschwindigkeit, der angeführten und abgeführten Trockenluft, der Temperatur der Trockenluft, der relativen Feuchtigkeit, der Kerngrösse, der Viskosität der Sprühlösung, des Atomisierungsgrades, des Sprühprofils usw. The enteric film can be used analogously to for the use of analog cellulose partial esters, e.g. Hydroxypropylmethylcellulose can be applied with the aid of purely aqueous solutions on similar unit dosage forms in the same milieu using the same device using known methods. The process parameters can vary between broad limits depending on the milieu, device, application time and are, among other things, dependent on the boiler load, the boiler speed, the possible presence of a flap system, the application speed, the dry air listed and removed, the temperature of the dry air, the relative humidity, the core size, the viscosity of the spray solution, the degree of atomization, the spray profile, etc.

Es ist sehr wichtig, dass Verfahrensparameter die die Qualität des Filmes beeinträchtigen könnten, und z.B. Brüche verursachen, sorgfaltig und kontinuierlich überwacht und reguliert werden gemäss auf dem Gebiet bekannten Verfahren, um optimale Befilmungsbedingungen während des Befilmungsverfahrens einzuhalten, insbesondere durch Vermeidung von zu nassen oder zu trockenen Verfahrensbedingungen. It is very important that process parameters that could affect the quality of the film, e.g. Cause breaks, be carefully and continuously monitored and regulated according to procedures known in the art to maintain optimal filming conditions during the filming process, particularly by avoiding process conditions that are too wet or too dry.

So verursacht z. B. die Reibung der befilmten Heilmittelkerne untereinander oder mit der Befilmungsapparatur die Abnützung des Filmes an den empfindlichen Teilen (z.B. stark gewölbten Seitenkanten) des Dosierungsformes, und reduziert an diesen Stellen dadurch die Filmdicke ohne die Kerne freizumachen. Diese Abnützung tritt auf, falls das Verfahren unter zu trockenen Bedingungen durchgeführt wird, und kann z.B. durch Erhöhung der Sprührate oder Herabsetzung der Temperaturdifferenz zwischen Zuluft und Abluft vermieden werden. Dass die befilmten Heilmittelkerne an den Wänden des Befilmungsgerätes bzw. aneinander kleben, was ebenfalls zu einer mangelhaften Befilmung (z. B. micro-blisters) führt und auf zu feuchten Verfahrensbedingungen zurückzuführen ist, kann vermieden werden durch Herabsetzung der Sprührate oder Erhöhung der Temperaturdifferenz zwischen Zuluft und Abluft. So z. B. the friction of the film-coated medicinal cores with each other or with the filming equipment the wear of the film on the sensitive parts (e.g. strongly curved side edges) of the dosage form, and thereby reduces the film thickness at these points without clearing the cores. This wear occurs if the process is carried out under too dry conditions and can e.g. can be avoided by increasing the spray rate or reducing the temperature difference between supply air and extract air. The fact that the filmed medicinal cores stick to the walls of the filming device or to each other, which also leads to defective filming (e.g. micro-blisters) and is due to excessively wet process conditions, can be avoided by reducing the spray rate or increasing the temperature difference between Supply air and extract air.

Die Folgen der zu trockenen (Abnützung) oder zu feuchten (kleben) Verfahrensbedingungen sind nicht immer mit dem blossen Auge an den befilmten Heilmittelkernen sichtbar. Sie können jedoch durch Vergrösserung oder durch Kontakt der Kerne mit künstlichem Magensaft oder mit HCL von pH 1.2, festgestellt werden. Die Reduktion der Filmdicke an den Kanten oder stark gewölbten Seiten der Heilmittelkerne durch Abnützung, die Aufhebung des Filmes (ohne unbedingt eine Lücke zu lassen) an die Oberfläche des Heilmittelkernes und auf Kleben zurückzuführen, kann dabei auch beobachtet werden. The consequences of process conditions that are too dry (wear) or too moist (sticky) are not always visible to the naked eye on the film-coated medicinal product. However, they can be determined by enlargement or by contact of the cores with artificial gastric juice or with HCL of pH 1.2. The reduction in film thickness on the edges or strongly curved sides of the medicinal cores due to wear and tear, the lifting of the film (without necessarily leaving a gap) on the surface of the medicinal product core and due to sticking can also be observed.

Bevorzugte Celluloseteilester sind solche von Bernsteinsäure, Maleinsäure oder, vorzugsweise Phthalsäure. Der Cel-luloseester kann zusätzlich noch durch Monocarbonsäure-estergruppen, wie z.B. Acetyl substituiert sein oder kann teilweise veräthert sein, indem z.B. Methoxy- oder 3-Hydroxy-propoxygruppen anwesend sind. Preferred cellulose partial esters are those of succinic acid, maleic acid or, preferably phthalic acid. The cellulose ester can additionally by monocarboxylic acid ester groups, such as. Acetyl substituted or may be partially etherified e.g. Methoxy or 3-hydroxypropoxy groups are present.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

649 216 649 216

Geeignete Celluloseteilester umfassen Celluloseacetatphthalat und vorzugsweise Hydroxypropylmethylcelluloseph-thalat. Beispiele geeigneter Hydroxypropylmethylcellulo-sephthalate sind z.B. HP50 und HP55 erhältlich von Shinet-su, Tokyo, Japan und ein Beispiel eines geeigneten Cellulo- Suitable partial cellulose esters include cellulose acetate phthalate and preferably hydroxypropyl methyl cellulose phthalate. Examples of suitable hydroxypropylmethylcellulose are e.g. HP50 and HP55 available from Shinet-su, Tokyo, Japan and an example of a suitable cellulose

seacetatphthalates ist die Marke CAP, erhältlich von Eastman Kodak, Rochester, N.Y., USA. Seacetatphthalates is the CAP brand, available from Eastman Kodak, Rochester, N.Y., USA.

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat kann wie folgt charakterisiert werden. Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate can be characterized as follows.

H' H'

•J— • J—

OR OR

/OR / OR

H\ H\

V V

/. /.

H Ï HI

.0 .0

CHgOR CHgOR

R:- H, - R: - H, -

CH3, CH3,

Vereinfachte Formel eines Dimeren Teiles des Polymers Simplified formula of a dimeric part of the polymer

CHgOR CHgOR

H OR H OR

- CH„ - - CH "-

CH - CH. i CH - CH. i

OH OH

Zusammensetzung composition

HP 50 HP 50

Phthalyl Gehalt % Hydroxypropoxy Gehalt % Methoxy Gehalt % Phthalyl content% hydroxypropoxy content% methoxy content%

20-27 7-18 20-25 20-27 7-18 20-25

HP 55 HP 55

27-35 6-10 18-22 27-35 6-10 18-22

Das oben erwähnte Celluloseacetatphthalat kann wie folgt charakterisiert werden: Vereinfachte Formel eines Monomeren Teiles des Polymères The cellulose acetate phthalate mentioned above can be characterized as follows: Simplified formula of a monomeric part of the polymer

OR OR

OR' OR '

ch2oh o - - ch2oh o - -

R = HQ0CC-.H CO 6 4 R = HQ0CC-.H CO 6 4

R'= CH3C0 R '= CH3C0

5 5

649 216 649 216

Zusammensetzung ' Composition '

Gemischte Teilester von Cellulose mit 30-40% Phthalyl-gruppen, 17-23% Acetylgruppen und maximal 6% freie Säuregruppen berechnet als Phthalsäure. Mixed partial esters of cellulose with 30-40% phthalyl groups, 17-23% acetyl groups and a maximum of 6% free acid groups calculated as phthalic acid.

Falls erwünscht kann mehr als einen Celluloseteilester verwendet werden. Eine geeignete Mischung enthält Hy-droxypropylmethylcellulosephthalat und Celluloseacetatphthalat, z.B. in Gewichtsverhältnis von 20:1 bis 60:1. If desired, more than one partial cellulose ester can be used. A suitable mixture contains hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and cellulose acetate phthalate, e.g. in a weight ratio of 20: 1 to 60: 1.

Geeignete Salzformen sind z. B. das Triäthanolaminsalz, insbesondere das Ammoniumsalz und vorzugsweise das Na-Salz. Die Salzform kann in bekannter Weise hergestellt werden, durch Umsetzung des Celluloseteilesters mit geeigneten oder äquivalenten Mengen der Base in Wasser bis der Ester in Lösung ist. Suitable salt forms are e.g. B. the triethanolamine salt, especially the ammonium salt and preferably the Na salt. The salt form can be prepared in a known manner by reacting the partial cellulose ester with suitable or equivalent amounts of the base in water until the ester is in solution.

Die Filme können z. B. aufgetragen werden mit Hilfe einer wässrigen Lösung von einer Viskosität von ungefähr 5 bis ungefähr 240 cps (bestimmt mittels eines Brookfield-Viskometers bei 20 °C). Im allgemeinen entspricht dies einer 5- bis 20%igen (w/w) Lösung des Celluloseteilesters. The films can e.g. B. applied using an aqueous solution of a viscosity of about 5 to about 240 cps (determined using a Brookfield viscometer at 20 ° C). In general, this corresponds to a 5 to 20% (w / w) solution of the partial cellulose ester.

Selbstverständlich kann die Filmlösung noch zusätzliche pharmazeutische Bestandteile enthalten, die in den magensaftresistenten Film einverleibt werden können. Vorzugsweise sind diese Bestandteile in einer Menge von 0.005 bis 30%, mehr insbesondere von 0.01 bis 10% der Filmlösung enthalten. Beispielsweise können Farbstoffe wie wasserlösliches Amarant und/oder Pigmente wie rotes Eisenoxid, Ervthro-sin, oder Titaniumdioxide in den Filmen enthalten sein, z. B. in einer Menge von 0,1 bis 1%, Antiverklebungsmittel oder Füllstoffe wie Talk können ebenfalls in einer Menge von bis 25% des magensaftresistenten Filmes anwesend sein. Weichmacher können auch anwesend sein, z. B. Dioctylphthalat, oder vorzugsweise Triacetin, in einer Menge von bis zu 50% des magensaftresistenten Filmes, oder Polyäthylenglykol in einer Menge von bis zu 5% des magensaftresistenten Filmes. Bestimmte Mengen von Polymeren die den Abbau des Filmes in Magen- und Darmsäfte beeinflussen, können ebenfalls in der Filmlösung anwesend sein. Letztere sind im allgemeinen in einer Konzentration von bis 5%, z. B. 0.1 bis 5%, der Filmlösung und bis zu 30% des magensaftresistenten Filmes anwesend. Geeignete Polymere umfassen synthetische Polymere die löslich sind in wässrigen Säuren, wie z.B. Polyäthylenglykol, Polypropylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, semisynthetische Polymere löslich in wässrigen Säuren, z. B. Hydroxypropylcellulose (wie z. B. Klucel LF), Hydroxypro-pylmethylcellulose (Pharmacoat E 15), synthetische Polymere unlöslich in wässrigen Säuren wie Poly(vinyl-acetat-co-crotonsäure), natürliche Polymere unlöslich in wässrigen Säuren wie Alginsäure und ihre Salze, und semi-synthetische Polymere unlöslich in wässrigen Säuren wie Carboxymethyl-cellulose. Of course, the film solution can also contain additional pharmaceutical components which can be incorporated into the enteric film. These constituents are preferably present in an amount of 0.005 to 30%, more particularly 0.01 to 10% of the film solution. For example, dyes such as water-soluble amaranth and / or pigments such as red iron oxide, Ervthro-sin, or titanium dioxide can be contained in the films, e.g. B. in an amount of 0.1 to 1%, anti-adhesive or fillers such as talc may also be present in an amount of up to 25% of the enteric film. Plasticizers can also be present, e.g. B. dioctyl phthalate, or preferably triacetin, in an amount of up to 50% of the enteric film, or polyethylene glycol in an amount of up to 5% of the enteric film. Certain amounts of polymers that affect the breakdown of the film in gastric and intestinal juices can also be present in the film solution. The latter are generally in a concentration of up to 5%, e.g. B. 0.1 to 5% of the film solution and up to 30% of the enteric film present. Suitable polymers include synthetic polymers that are soluble in aqueous acids, e.g. Polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, semisynthetic polymers soluble in aqueous acids, e.g. B. hydroxypropyl cellulose (such as Klucel LF), hydroxypropyl methyl cellulose (Pharmacoat E 15), synthetic polymers insoluble in aqueous acids such as poly (vinyl acetate-co-crotonic acid), natural polymers insoluble in aqueous acids such as alginic acid and their Salts and semi-synthetic polymers insoluble in aqueous acids such as carboxymethyl cellulose.

Jedes Bestandteil der Filmlösung ist vorzugsweise in Menge, und in der Form, z.B. eine Salzform falls das Salz, jedoch nicht die Säure löslich ist, so gewählt, dass es in Einklang ist mit der gewünschten adequaten niedrigen Viskosität der Filmlösung. Each component of the film solution is preferably in quantity and in the form, e.g. a salt form if the salt, but not the acid, is soluble so chosen that it is consistent with the desired adequate low viscosity of the film solution.

Es sei dabei erwähnt, dass der magensaftresistente Film als eine Einzelschicht mit einer einheitlichen Zusammenstellung oder in Form verschiedener Schichten mit unterschiedlicher Zusammensetzung, wobei z. B. jede Schicht ein wasserlösliches Salz eines Celluloseteilesters und eine Schicht ein Pigment enthält, aufgetragen werden kann. It should be mentioned that the enteric film as a single layer with a uniform composition or in the form of different layers with different compositions, z. B. each layer contains a water-soluble salt of a partial cellulose ester and a layer contains a pigment, can be applied.

Im allgemeinen wird eine Befilmung von 0.045 mg bis 0.65 mg/Quadratmillimeter der festen Einheitsdosierungsform (0.035 bis 0.5 mm Dicke) einen befriedigenden magensaftresistenten Film ergeben, wobei jedoch auch Filmdicken ausserhalb von diesem Bereich eine befriedigende Befilmung geben können. Generally, filming from 0.045 mg to 0.65 mg / square millimeter of the solid unit dosage form (0.035 to 0.5 mm thick) will result in satisfactory enteric film, although film thicknesses outside of this range can also provide satisfactory filming.

Der Widerstand des Filmes gegen Magensaft erhöht sich selbstverständlich mit steigender Dicke des Filmes. The resistance of the film to gastric juice naturally increases with the thickness of the film.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt die Herstellung von befilmten Heilmittelkernen die auch im Einklang sind mit rigorosen Standards für magensaftresistente Filme dann die oben erwähnten, z. B. die Standards erwähnt in der japanischen Pharmacopoe VIII und in der Pharmacopeia Europe I. The method of the present invention allows the production of film-coated drug cores that are also in accordance with rigorous standards for enteric-coated films then the above-mentioned, e.g. B. the standards mentioned in Japanese Pharmacopoe VIII and in Pharmacopeia Europe I.

Es wurden so Filme hergestellt die nach 2 Stunden im Magensaft nicht sichtbar weich oder beschädigt waren. Selbstverständlich kann die Aktivsubstanz auch im Magensaft diffundieren wenn der Film intakt bleibt. Im allgemeinen wird für magensaftresistente Filme mittels in vitro Tests mit HCl von pH 1,2 beobachtet, dass innerhalb von einer Stunde weniger als 20% der Aktivsubstanz ausgelaugt werden. Es wurden Filme hergestellt die die Auslaugung der Aktivsubstanz innerhalb von 2 Stunden auf weniger als 10% oder als 5% beschränken. Films were thus produced which were not visibly soft or damaged in the gastric juice after 2 hours. Of course, the active substance can also diffuse in gastric juice if the film remains intact. In general, for enteric films by means of in vitro tests with HCl of pH 1.2, it is observed that less than 20% of the active substance is leached out within one hour. Films were produced which limit the leaching of the active substance to less than 10% or less than 5% within 2 hours.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Filme sind mindestens so stabil als äquivalente Filme hergestellt mittels organischen Lösungen von Celluloseteil-estern. So wurden z.B. Propyphenazontablette befilmt mit wässrigen Lösungen von Natrium- oder Ammoniumsalzen von HPMCP und des Natriumsalzes von CAP hergestellt und gelagert während 12 Monate bei 25 °C. In sämtlichen Fällen war die ausgelaugte Menge Propyphenazon aus den so gelagerten Tabletten nach Kontakt mit HCl von pH 1.2 ähnlich bzw. bis zu 60% geringer als die Menge die aus nicht-gelagerten Tabletten ausgelaugt wurden. Befriedigende Erhaltung des Filmes wurde auch bei Tabletten festgestellt die 6 Monate bei 35 °C gelagert wurden. The films produced by the process according to the invention are at least as stable as equivalent films produced by means of organic solutions of cellulose partial esters. For example, Propyphenazone tablet filmed with aqueous solutions of sodium or ammonium salts from HPMCP and the sodium salt from CAP and stored for 12 months at 25 ° C. In all cases, the amount of propyphenazone leached from the tablets stored in this way after contact with HCl at pH 1.2 was similar or up to 60% less than the amount leached from tablets that were not stored. Satisfactory preservation of the film was also found in tablets which were stored at 35 ° C. for 6 months.

Die Heilmittelkerne können sämtliche Heilmittelkerne sein die für eine Einheitsdosierungsform geeignet sind. The medicinal cores can be all medicinal cores that are suitable for a unit dosage form.

Obschon das erfindungsgemässe Verfahren für die Befilmung von Kapseln geeignet ist, z.B. für Kapsel die zu einem Teil zusammengeschweisst sind, wird es vorzugsweise auf Tablettenkerne durchgeführt. Although the method according to the invention is suitable for filming capsules, e.g. for capsules which are welded to one part, it is preferably carried out on tablet cores.

Die Tablettenkerne sollten von einer Grösse sein, die eine Befilmung in den verwendeten Dragierkessel ermöglicht. Geeignete Tablettenkerne können, für eine Accela Cota, von ungefähr 3 mm und mehr im Durchmesser sein, z. B. für Tabletten von je ungefähr 50 mg bis zu je ungefähr 1000 mg. The tablet cores should be of a size that allows filming in the coating pan used. Suitable tablet cores, for an Accela Cota, may be about 3 mm or more in diameter, e.g. B. for tablets of approximately 50 mg to approximately 1000 mg each.

Die befilmten Einheitsdosierungsformen können dann nach bekannten Methoden getrocknet und verpackt werden, z. B. in «Blisterpackungen». Gegebenenfalls kann die Dosierungsform vor der Verpackung noch mit einer weiteren nicht-magensaftresistenten Schicht, die eine Aktivsubstanz enthalten kann, befilmt werden. So kann z.B. eine für unmittelbare Freigabe im Magen vorgesehene Aktivsubstanz in Form einer äusseren Schicht rund um den befilmten Heilmittelkern aufgetragen werden. The film-coated unit dosage forms can then be dried and packaged by known methods, e.g. B. in «blister packs». If necessary, the dosage form can be filmed with another non-enteric layer, which can contain an active substance, before packaging. For example, an active substance intended for immediate release in the stomach is applied in the form of an outer layer around the film-coated medicinal core.

Die Aktivsubstanz, enthalten in dem gegebenenfalls mit einer äusseren Heilmittelschicht versehenen Heilmittelkern, kann jede Aktivsubstanz sein, z.B. eine die im Intestinaltrakt wirkt oder sogar absorbiert wird. Beispiele geeigneter Aktivsubstanzen umfassen Analgetika, Antibiotika, Antihistaminika, Tranquillizers, Myotonolytika, Enzyme, Heilmittel für das Herz, Betablocker und/oder Alphablocker, Vasokon-striktoren, Hypotensiva, Vasodilatatoren, Neuroleptika und Antidepressiva. The active substance contained in the core of the medicament, optionally provided with an outer layer of medicament, can be any active substance, e.g. one that works in the intestinal tract or is even absorbed. Examples of suitable active substances include analgesics, antibiotics, antihistamines, tranquillizers, myotonolytics, enzymes, cardiac remedies, beta blockers and / or alpha blockers, vasoconstructors, hypotensive agents, vasodilators, neuroleptics and antidepressants.

Die Aktivsubstanz kann, beispielsweise, ein Ergotalka-loid wie Ergotamin, Dihydroergotamin, Co-dergocrin oder Bromoergokryptin sein. Weitere Beispiele sind Na-Dichlofe-nac, Pindolol, Phenylpropanolamin, oder säure-empfindli-che Enzympräparate. The active substance can, for example, be an ergot alkaloid such as ergotamine, dihydroergotamine, co-dergocrin or bromoergocryptine. Further examples are Na-Dichlofe-nac, pindolol, phenylpropanolamine, or acid-sensitive enzyme preparations.

Alle pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel die üblicherweise für die Einheitsdosierungsform in Betracht kommen, können in den Heilmittel5 Any pharmaceutically acceptable excipients or diluents that are normally suitable for the unit dosage form can be included in the remedies5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

649 216 649 216

6 6

kernen und in der eventuellen äusseren Schicht Verwendung finden. core and can be used in the eventual outer layer.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Einheitsdosierungsformen. The present invention also includes the unit dosage forms produced by the process according to the invention.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet. HPMCP ist die Hydroxypropyl-methyl-cellulosephthalat-Marke HP 50 hergestellt von Shinetsu, The following examples illustrate the invention. The following abbreviations are used in the examples. HPMCP is the hydroxypropyl methyl cellulose phthalate brand HP 50 manufactured by Shinetsu,

CAP ist Cellulose-acetat-phthalat hergestellt von Eastman Kodak, CAP is cellulose acetate phthalate manufactured by Eastman Kodak,

PEG 6000 ist Polyäthyleneglykol mit einem Molekulargewicht von ungefähr 6000, PEG 6000 is polyethylene glycol with a molecular weight of approximately 6000,

PVP ist Polyvinylpyrrolidon, Marke Kollidon 30, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr 28 000, PVP is polyvinyl pyrrolidone, brand Kollidon 30, with an average molecular weight of approximately 28,000,

Triacetin ist Glycerintriacetat, Triacetin is glycerol triacetate,

Amaranth ist wasserlösliches Amarant, Amaranth is water-soluble amaranth,

Kelacid ist eine Marke von Alginsäure, Kelacid is a brand of alginic acid,

CMC ist Carboxymethylcellulose, Marke Hercules 7LF, CMC is carboxymethyl cellulose, Hercules 7LF brand,

HPC ist Hydroxypropylcellulose, Marke Klucel LF, HPC is hydroxypropyl cellulose, brand Klucel LF,

HPMC ist Hydroxypropylmethylcellulose, Marke Phar- HPMC is hydroxypropyl methylcellulose, brand Phar-

macoat E 15. macoat E 15.

Sämtliche hierin beschriebenen Komponenten werden charakterisiert im «Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete» von H.P. Fiedler, Edito Canto KG 1971, mit Namenslisten von geeigneten Lieferanten. All components described here are characterized in the "Lexicon of excipients for pharmacy, cosmetics and related areas" by H.P. Fiedler, Edito Canto KG 1971, with lists of names from suitable suppliers.

Beispiel 1 Sprühlösung Example 1 Spray solution

Der wasserunlösliche Celluloseester wird mit einer geeigneten Base umgesetzt zwecks Herstellung einer wasserlöslichen Form. Beispiele von verschiedenen Sprühlösungzubereitungen werden in der folgenden Tabelle gegeben, worin die angegebenen Mengen in g/Ladung angegeben sind. The water-insoluble cellulose ester is reacted with a suitable base to produce a water-soluble form. Examples of different spray solution formulations are given in the following table, in which the stated amounts are given in g / charge.

Heilmittelkerne Die Tablettenkerne (je 235 mg) haben die folgende Zusammensetzung: Medicinal cores The tablet cores (235 mg each) have the following composition:

Komponente Gewicht (mg) Component weight (mg)

Propyphenazon Propyphenazone

Lactose Lactose

Maisstärke Cornstarch

Polyvinylpyrrolidon Polyvinyl pyrrolidone

Magnesiumstearat Magnesium stearate

Talk Talk

24 24th

162.23 40.07 4.47 1.79 2.44 162.23 40.07 4.47 1.79 2.44

20 20th

25 25th

Die Tablettenkomponenten werden nach bekannten Verfahren granuliert und zu Kernen gepresst von 9 mm Durchmesser mit abgeschnittenen Kanten und schwach konkaven (Krümmungsradius 18-20 mm) Ober- und Unterseite. The tablet components are granulated according to known processes and pressed into cores of 9 mm in diameter with cut edges and slightly concave (radius of curvature 18-20 mm) top and bottom.

Befilmungsverfahren 10 kg der obigen Tablettenkerne werden in einem 24 inch rotierenden perforierten Trommelbefilmungsgerät geladen (Accela Cota). Filming process 10 kg of the above tablet cores are loaded in a 24 inch rotating perforated drum film machine (Accela Cota).

' Die Sprühbedingungen sind wie folgt: '' The spray conditions are as follows:

Trommelrotationsgeschwindigkeit: 16R.p. Minute Zuluftmenge: ca 3000 m3/Stunde Abluftmenge: ca 3200 m3/Stunde Zulufttemperatur: 56-60 °C Ablufttemperatur: 34-40 °C Temperaturdifferenz zwischen Zu- und Abluft ca 20-22°C Drum rotation speed: 16R.p. Minute supply air volume: approx. 3000 m3 / hour exhaust air volume: approx. 3200 m3 / hour supply air temperature: 56-60 ° C exhaust air temperature: 34-40 ° C temperature difference between supply and exhaust air approx. 20-22 ° C

Sprinkpistole Binks 2-Stufen-Typ 2610 Düse Nr. 63; Nadel Nr. 363; Deckel Nr. 63 PB; Öffnungen 10 bis 20 Sprinkler Binks 2-stage type 2610 nozzle No. 63; Needle No. 363; Cover no. 63 PB; Openings 10 to 20

Düsendurchmesser: 0.7 bis 1.8 mm Nozzle diameter: 0.7 to 1.8 mm

Abstand der Düsen von den Kernen: ca 15 bis 30 cm Distance of the nozzles from the cores: approx. 15 to 30 cm

Sprühdruck: 3 Atmosphären. Spray pressure: 3 atmospheres.

Lösung gepumt mittels einer 4-Fingerpumpe bei 35 bis 60 R. p. Minute - Fingerpumpe-Armdiameter ca 5 cm. Fin-gerpumpe-Rohrleitung: 4 bis 8 mm Durchmesser Sprühprogramm: Sprühen 60 secs. Solution pumped using a 4-finger pump at 35 to 60 R. p. Minute - finger pump arm diameter approx. 5 cm. Finger pump piping: 4 to 8 mm diameter spraying program: spraying 60 secs.

Sprühintervall 2 secs. Spray interval 2 secs.

Totale Befilmungszeit: 4.25 bis 5.5 Stunden. Total filming time: 4.25 to 5.5 hours.

30 30th

Desintegrationstest Disintegration test

Eine Gruppe von 6 Tabletten (a bis f) wird mit HCl vom pH 1.2 bei 37 °C während 2 Stunden behandelt und obser-35 viert. Die Resultate sind in der Tabelle angegeben, wobei + einen intakten Film und - einen nicht-intakten Film bedeutet. A group of 6 tablets (a to f) is treated with HCl at pH 1.2 at 37 ° C for 2 hours and fourth of it. The results are given in the table, where + means an intact film and - a non-intact film.

Der Zustand der Tabletten nach deren Behandlung wird wie folgt angegeben: The condition of the tablets after their treatment is indicated as follows:

40 S = hard F = fest. 40 S = hard F = fixed.

Die Tabletten werden dann in eine KH2P04 Lösung vom pH 6.8 bei 37 °C gebracht und die Zeit bis zur Auflösung des Filmes bestimmt. Die maximale oder durchschnittliche Zeit 45 in Minuten ist in der nachfolgenden Tabelle eingetragen, zusammen mit einer Standardabweichung sofern verfügbar. The tablets are then placed in a KH2P04 solution of pH 6.8 at 37 ° C. and the time until the film dissolves is determined. The maximum or average time 45 in minutes is entered in the table below, along with a standard deviation if available.

Komponente a b c d e f Component a b c d e f

Celluloseäther Cellulose ether

HPMCP 1242 1552.5 1242 1552.5 776.3 1552.5 HPMCP 1242 1552.5 1242 1552.5 776.3 1552.5

CAP - - 24.8 31.1 CAP - - 24.8 31.1

Base base

NaOH 79.5 99.4 83,8 104.8 NaOH 79.5 99.4 83.8 104.8

NH+OH (25%) - 98.5 197.1 NH + OH (25%) - 98.5 197.1

Additive Additives

Amarant 1.24 1.55 1.24 1.55 0.77 1.55 Amaranth 1.24 1.55 1.24 1.55 0.77 1.55

Wasser, ad 9940 12420 9940 12420 6210 12420 Water, ad 9940 12420 9940 12420 6210 12420

Desintegrationstest Disintegration test

Zustand nach HCl F+ S+ F+ F+ F+ S+ State after HCl F + S + F + F + F + S +

Desintegrationsgeschwindigkeit Disintegration speed

(pH 6.8) <20 <20 <20 <"20 <20 <20 (pH 6.8) <20 <20 <20 <"20 <20 <20

7 7

649 216 649 216

Beispiel 2 Example 2

Gillazymkerne von 750 mg (lange, längliche rautenförmige Form) werden verwendet. Sie enthalten eine säureempfindliche Enzymzubereitung von 300 mg Pancreatin (Lipa-se; Amylase; Protease), 180 mg Dehydrocholinesäure und 40 5 Komponente mg Dimethylpolysiloxan. Gillazyme kernels of 750 mg (long, elongated diamond-shaped form) are used. They contain an acid-sensitive enzyme preparation of 300 mg pancreatin (lipase; amylase; protease), 180 mg dehydrocholine acid and 40 5 component mg dimethylpolysiloxane.

10 kg der Kerne werden befilmt in einem 24 Accela Cota-Gerät und nacheinander, ohne Unterbrechung, mit den folgenden Lösungen besprüht. 10 kg of the cores are filmed in a 24 Accela Cota device and successively, without interruption, sprayed with the following solutions.

Beispiel 3 Example 3

Pindolol/Na-laurylsulphat-Kerne die folgende Komponenten enthalten: Pindolol / Na lauryl sulphate cores which contain the following components:

I I.

HPMCP HPMCP

134.6 g 134.6 g

NH4OH (25%) NH4OH (25%)

15.1 g 15.1 g

Erythrosin Erythrosin

0.067 g 0.067 g

Wasser ad Water ad

1076 g 1076 g

II II

HPMCP HPMCP

269.2 g 269.2 g

NH4OH (25%) NH4OH (25%)

30.015 g 30,015 g

Erythrosin Erythrosin

0.135 g 0.135 g

Talk Talk

50 g 50 g

Titaniumdioxid Titanium dioxide

47.5 g 47.5 g

Wasser ad Water ad

2152 g 2152 g

III III

HPMCP HPMCP

403.8 g 403.8 g

NH4OH (25%) NH4OH (25%)

45.2 g 45.2 g

Erythrosin Erythrosin

0.2 g 0.2 g

Wasser ad Water ad

3228 g 3228 g

Die Rotationsgeschwindigkeit des Accela Cota musste wegen der Grösse der Tabletten und der kleinen Trommel, sorgfältig überwacht werden, um zu verhindern, dass die Kerne wellenweise statt kontinuierlich vermischt werden wodurch die oberen Kerne in ungenügendem Kontakt mit der Lösung kommen und zu trocken werden, und die unteren Kerne zu viel Lösung bekommen und dadurch zu nass werden. Dieses Problem (wellenweise Mischung) tritt nicht auf in grösseren Accela Cotas. Due to the size of the tablets and the small drum, the rotation speed of the Accela Cota had to be carefully monitored to prevent the cores from being mixed in waves rather than continuously, causing the upper cores to come into insufficient contact with the solution and become too dry, and that lower cores get too much solution and get too wet. This problem (mixing by waves) does not occur in larger Accela Cotas.

Die Rotationsgeschwindigkeit der Trommel war 16-20 Rot./Min. für Sprühlösung I, und 9-12 Rot./Min. für Sprühlösung II und III. The rotation speed of the drum was 16-20 rot / min. for spray solution I, and 9-12 rot./min. for spray solution II and III.

Pumpgeschwindigkeit (Rot./Min.): Pump speed (rot./min.):

Zulufttemperatur Abluftemperatur Düsenöffnung Supply air temperature Exhaust air temperature nozzle opening

40 47.7 5.5 59°C 40°C 20 40 47.7 5.5 59 ° C 40 ° C 20

für Lösung I für Lösung II für Lösung III for solution I for solution II for solution III

Die totale Befilmungszeit war 140 Minuten; die anderen Sprühbedingungen entsprechen im Wesentlichen die von Beispiel 1. The total filming time was 140 minutes; the other spray conditions essentially correspond to those of Example 1.

Die befilmten Gillazymkerne wurden im Magensaftresi-stenz-Test gemäss U.S. Pharmacopoe XIX verglichen mit handelsüblichen Gillazymzubereitungen die hergestellt wurden durch Anwendung eines HPMCP-Filmes von vergleichbarer Dicke, aufgetragen mittels einer organischen Lösung. The film-coated gillazyme cores were tested in the gastric juice resistance test according to U.S. Pharmacopoe XIX compared to commercially available Gillazym preparations which were produced by using an HPMCP film of comparable thickness, applied by means of an organic solution.

Nach Anwendung der Lösungen I und II bleiben die gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren befilmten Kerne vollständig intakt wie auch die handelsübliche Zubereitung nach 60 minutigem Kontakt mit künstlichem Magensaft. Eine Säurepenetration des Filmes von ungefähr 0.4 bis 0.6 mm wurde beobachtet gegenüber einer von ungefähr 0.2 bis 0.3 mm bei der Handelsform. Nach Anwendung der dritten Lösung III zeigten die erfindungsgemässe Form und die Handelsform vergleichbare Säurepanetration. Die Auflö-sungsgeschwindigkeit des Filmes bei pH 5.5 war vergleichbar (8-16 Minuten) für die Gillazymkerne gemäss der Erfindung und die der Handelsformen. After application of solutions I and II, the cores filmed according to the method according to the invention remain completely intact, as does the commercially available preparation after 60 minutes of contact with artificial gastric juice. Acid penetration of the film of approximately 0.4 to 0.6 mm was observed compared to approximately 0.2 to 0.3 mm in the commercial form. After application of the third solution III, the form according to the invention and the commercial form showed comparable acid penetration. The dissolution rate of the film at pH 5.5 was comparable (8-16 minutes) for the Gillazym kernels according to the invention and that of the commercial forms.

Gewicht (mg) Weight (mg)

Pindolol (base) 10 Pindolol (base) 10

Na-Laurylsulphat 5 Na lauryl sulphate 5

Aethylcellulose 9 Ethyl cellulose 9

10 Polyvinylpyrrolidon acetat 5 10 polyvinylpyrrolidone acetate 5

Microcrystalline Cellulose 14 Microcrystalline cellulose 14

Mannitol 55 Mannitol 55

Talk 1 Talk 1

Magnesiumstearat 1 Magnesium stearate 1

15 15

werden gemäss der DOS 2 732 335 hergestellt. are manufactured according to DOS 2 732 335.

10 kg der Kerne werden analog zu Beispiel 1 befilmt: 10 kg of the cores are filmed analogously to Example 1:

Komponente component

HPMCP NH40H (25%) Erythrosin 25 Wasser ad HPMCP NH40H (25%) erythrosin 25 water ad

Sprühlösung Spray solution

Gewicht Weight

807.7 g 90.5 g 0.4 g 6380 e 807.7 g 90.5 g 0.4 g 6380 e

Sprühbedingungen Spray conditions

Trommelgeschwindigkeit 16 Rot./Min. Drum speed 16 rot./min.

Zulufttemperatur 59 °C Supply air temperature 59 ° C

Ablufttemperatur 36-37 °C Exhaust air temperature 36-37 ° C

Düsenöffnung 20 Nozzle opening 20

Fingerpumpgeschwindigkeit 72.5 Rot./Min. Finger pump speed 72.5 rot./min.

Befilmungszeit 104 Minuten 3J Die übrigen Bedingungen wie in Beispiel 1. Filming time 104 minutes 3Y The other conditions as in example 1.

Desintegrationstest Wurde durchgeführt durch Behandlung der Tabletten mit künstlichem Magensaft während 2 Stunden und anschliessend mit KH2P04. Disintegration test Was carried out by treating the tablets with artificial gastric juice for 2 hours and then with KH2P04.

Test a): 3 befilmte erfindungsgemäss hergestellte Kerne die 15 mg Film/Kern enthalten (A) werden verglichen mit mittels organischen Lösungen von HMPCP befilmten Kernen gemäss obiger DOS (11 mg Film/Kern) (B) durch Bestimmung der Menge freigesetztes Pindolol. Test a): 3 film-coated cores according to the invention which contain 15 mg film / core (A) are compared with cores film-coated with organic solutions of HMPCP according to the above DOS (11 mg film / core) (B) by determining the amount of released pindolol.

Die Resultate waren wie folgt: The results were as follows:

% Pindol Freisetzung (+ Standard Abweichung) % Pindol release (+ standard deviation)

40 40

45 45

50 Zeit (Minuten) A (Erfindung) 50 time (minutes) A (invention)

B (bekannt) B (known)

1.4 1.4

(0.1) (0.1)

3.2 3.2

(0.5) (0.5)

1.4 1.4

(0.1) (0.1)

4.1 4.1

(0-9) (0-9)

1.5 1.5

(0.1) (0.1)

6.5 6.5

(0.9) (0.9)

1.8 1.8

(0.1) (0.1)

8.2 8.2

(1.3) (1.3)

3.2 3.2

(0.1) (0.1)

15.4 15.4

(2.8) (2.8)

5 15 30 55 60 120 5 15 30 55 60 120

pH Veränderung (KH2P04 Behandlung) pH change (KH2P04 treatment)

60 150 180 200 60 150 180 200

24 24th

37.8 37.8

74.1 74.1

(0.8) (6.4) (3.2) (0.8) (6.4) (3.2)

31.4 39.0 72.8 31.4 39.0 72.8

(4.4) (5.2) (4.4) (4.4) (5.2) (4.4)

Test b): Kerne werden gemäss des obigen Verfahrens je-65 doch mit verschiedenen Filmdicken (C-E) hergestellt. Test b): Cores are nevertheless produced according to the above method with different film thicknesses (C-E).

Diese wurden verglichen mit einem gemäss des Verfahrens in der obigen DOS hergestellten Kern mit einem 11 mg Film (F) der mittels einer organischen Lösung aufgetragen These were compared with a core produced according to the procedure in the above DOS with an 11 mg film (F) applied by means of an organic solution

649 216 649 216

wurde. Die Pindolol-Freisetzung beobachtet in künstlichem Magensaft war wie folgt: has been. The pindolol release observed in artificial gastric juice was as follows:

% Pindolol-Freisetzung vom Kern (Film in mg) % Pindolol release from the core (film in mg)

Zeit (Minuten) Time (minutes)

C C.

D D

E E

F F

(5.5 mg) (5.5 mg)

(8.25 mg) (8.25 mg)

(11mg) (11mg)

(11 mg) (11 mg)

5 5

0.2 0.2

0.96 0.96

1.1 1.1

1.3 1.3

15 15

0.3 0.3

1.1 1.1

1.2 1.2

1.6 1.6

30 30th

0.8 0.8

1.4 1.4

1.3 1.3

2.9 2.9

60 60

4.8 4.8

2.8 2.8

1.3 1.3

6.1 6.1

90 90

8.8 8.8

4.5 4.5

1.3 1.3

90 90

120 120

11.4 11.4

6.7 6.7

1.4 1.4

13.3 13.3

Beispiel 4 Example 4

Analog zu Beispiel 1 wurden Propyphenazon-Tabletten befilmt mit den folgenden Lösungen: Analogously to Example 1, propyphenazone tablets were filmed with the following solutions:

Gewicht (g) I Weight (g) I

II II

III III

HPMCP ,CAP NaOH HPMCP, CAP NaOH

NH40H (25%) Amarant Wasser bis NH40H (25%) amaranth water to

1552.5 1552.5

193 1.55 12420 193 1.55 12420

1552.5 1552.5

29.82 29.82

1.55 12420 1.55 12420

700 132 700 132

7.0 11200 7.0 11200

Diese Versuche zeigen, dass die Filme die gemäss dem er-findungsgemässen Verfahren aufgetragen wurden eindeutig resistenter gegenüber Magensaft sind, als Filme die mit Hilfe organischer Lösungen aufgetragen wurden. These tests show that the films which were applied by the process according to the invention are clearly more resistant to gastric juice than films which were applied with the aid of organic solutions.

Der Film löst sich leicht im Darmsaft und erlaubt dadurch die Freigabe der Aktivsubstanz. The film easily dissolves in the intestinal juice, thereby allowing the active substance to be released.

Die Tabletten wurden 1 Jahr bei 25 °C gelagert, dann in dem Auflösungstest 2 Stunden mit künstlichem Magensaft und anschliessend mit künstlichem Darmsaft behandelt. Die Werte für die Propyphenazonfreisetzung wurden verglichen 20 mit den ursprünglichen Werten. The tablets were stored at 25 ° C. for 1 year, then treated with artificial gastric juice for 2 hours in the dissolution test and then with artificial intestinal juice. Propyphenazone release values were compared 20 to the original values.

% Propyphenazonfreisetzung % Propyphenazone release

Zeit (Min.) Time (min.)

Ursprünglich Originally

Nach 1 Jahr After 1 year

Ursprünglich Nach 1 Jahr Originally after 1 year

Ursprünglich Originally

Nach 1 Jahr After 1 year

15 15

4.2 4.2

2.5 2.5

4.7 4.7

1.7 1.7

9.0 9.0

8.9 8.9

30 30th

5.5 5.5

3.3 3.3

6.5 6.5

1.9 1.9

11.7 11.7

60 60

6.2 6.2

4.4 4.4

8.2 8.2

2.2 2.2

17.7 17.7

120 120

7.2 7.2

5.7 5.7

10.4 10.4

3.2 3.2

27.4 April 27

25.6 25.6

pH Veränderung pH change

300 300

90.6 90.6

84.7 84.7

90.8 90.8

97.3 97.3

92.3 92.3

94.0 94.0

Die Resultate zeigen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Filme stabil sind und dass im Falle von HPCMP- The results show that the films produced according to the invention are stable and that in the case of HPCMP

Koffein Klucel LF Caffeine Klucel LF

25 9 25 9

Filme diese mit der Zeit resistenter werden gegenüber Ma Films that become more resistant to Ma over time

Maisstärke Cornstarch

134 134

gensaft, während sie in Darmsaft desintegrieren. juice while disintegrating into intestinal juice.

Beispiel 5 Example 5

Optalidonkerne von je 355 mg werden analog Beispiel 1 befilmt. Die Kerne haben die folgende Zusammensetzung: Optalidon cores of 355 mg each are filmed analogously to Example 1. The kernels have the following composition:

Komponente component

Butalbital 50 Propyphenazon 125 Butalbital 50 propyphenazone 125

Stearinsäure 1.0 40 Talk 6.0 Stearic acid 1.0 40 talc 6.0

10 kg der obigen Tablettenkerne werden befilmt unter Verwendung der in der nachfolgenden Tabelle angeführten Lösungen (jede Komponentenmenge ist angegeben in 45 Gramm) und dann dem Desintegrationstest gemäss Beispiel 1 unterworfen. 10 kg of the tablet cores above are filmed using the solutions listed in the table below (each component amount is given in 45 grams) and then subjected to the disintegration test according to Example 1.

Komponente a) Component a)

b) b)

c) c)

d) d)

e) e)

0 0

Celluloseaether Cellulose ether

HPMCP HPMCP

1080 1080

1350 1350

1850 1850

1552.5 1552.5

— -

1250 1250

CAP CAP

- -

1000 1000

- -

Base base

NaOH NaOH

69.1 69.1

86.4 86.4

99.4 99.4

18.8 18.8

75 75

NH40H (25%) NH40H (25%)

- -

23 23

- -

Hilfstoffe Auxiliary materials

Amarant amaranth

1.08 1.08

1.35 1.35

1.85 1.55 1.85 1.55

1 1

1.25 1.25

Triacetin Triacetin

- -

25 25th

Wasser ad Water ad

8640 8640

10800 10800

14600 14600

12420 12420

16000 16000

10000 10,000

Zustand nach HCl State after HCl

F F

S S

F F

S S

Desintegrationsgeschwindigkeit (pH 6.8) 15 Disintegration rate (pH 6.8) 15

15 15

12-17 12-17

12.3-19.8 7.3-8.5 12.3-19.8 7.3-8.5

<15 <15

9 9

649 216 649 216

Komponente component

Celluloseäther Cellulose ether

HPMCP HPMCP

CAP CAP

Base NaOH Base NaOH

Triethanolamine Triethanolamine

Hilfstoffe Auxiliary materials

Amarant amaranth

Triacetin Triacetin

Alginsäure (Kela- Alginic acid (Kela-

cid) cid)

CMC CMC

HPC HPC

HPMC HPMC

PVP PVP

PEG PEG

Titaniumdioxid Talk Titanium dioxide talc

Eisenoxid, (rot) Wasser ad Iron oxide, (red) water ad

1437.5 1150 1437.5 1150

86.3 86.3

1.44 28.75 1.44 28.75

11500 11500

Desintegrationstest Zustand nach HCl S + Desintegrationsgeschwindigkeit (pH 6.8) <20 Disintegration test Condition after HCl S + disintegration rate (pH 6.8) <20

73.6 73.6

1.15 23 1.15 23

1150 1150

99.4 99.4

J J

1 1

m m

1552.5 1552.5 1552.5 1552.5 1552.5 1552.5 1552.5 1552.5

1.15 1.15

144 144

99.4 99.4

1.55 1.55

31 31

99.4 99.4

1.55 1.55

31 31

11500 S + 11500 S +

<20 <20

11500 S+ 11500 S +

<20 <20

12420 S+ 12420 S +

<20 <20

12420 12420

99.4 99.4

1.55 1.55

31 31

99.4 99.4

1.55 1.55

31 31

<20F+ S + <20 <20 <20F + S + <20 <20

12420 12420 S + 12420 12420 S +

n n

1552.5 1552.5

99.4 99.4

<20 <20

155 299 63.3 12420 155 299 63.3 12420

S + <20 S + <20

o O

1000 188 1000 188

P P

1552.5 1552.5

1.55 1.55

372.6 1.00 1.55 372.6 1.00 1.55

16000 12420 F+ F+ 16000 12420 F + F +

<20 <20 <20 <20

s s

Claims

649216

2nd

PATENT CLAIMS

1. A method of applying an enteric film to a medicinal core of a solid unit dosage form, characterized in that the medicinal cores are coated with an aqueous solution of a water-soluble salt of a partial cellulose ester of a dicarboxylic acid, the aqueous solution being no organic solvent or no significant amounts of these, until the enteric film has formed around each drug core.

2. The method according to claim 1, characterized in that the partial cellulose ester is cellulose acetyl phthalate.

3. The method according to claim 1, characterized in that the cellulose partial ester is hydroxypropyl methyl cellulose sephthalate.

4. The method according to claim 1, characterized in that the enteric film contains a mixture of a salt of cellulose acetyl phthalate and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate.

5. Enteric film on a solid dosage form, produced by the method according to claim 1.

6. A solid unit dosage form provided with an enteric film, characterized in that the enteric properties of the film are imparted essentially only by one component, namely by the water-soluble salt of a partial cellulose ester of a dicarboxylic acid.

7. A solid dosage form according to claim 6 in tablet form.

8. A solid dosage form according to any one of claims 6 to 7, wherein the active substance is pindolol.

A solid dosage form according to claim 8, wherein the enteric film is comprised of an additional non-enteric film containing an active ingredient.