DE69310461T2

DE69310461T2 - Weiche Kapseln mit Magensaftresistentem Überzug und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69310461T2
Application number: DE69310461T
Authority: DE
Inventors: Shrikant Narayan Pagay; Gregg Stetsko
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1992-08-26
Filing date: 1993-08-21
Publication date: 1997-12-11
Anticipated expiration: 2013-08-22
Also published as: CA2101095C; MX9305108A; GR3024351T3; AU672982B2; HUT64833A; CA2101095A1; DE69310461D1; DK0587220T3; ES2104044T3; US5330759A; AU4488893A; EP0587220B1; JP3983823B2; EP0587220A1; ATE152618T1; HU9302426D0; JPH06157295A

Description

Die Erfindung betrifft weiche Kapseln, die ohne Notwendigkeit einer Unterbeschichtung mit einem darmlöslichen Überzug und wahlweise zusätzlich mit einem Schutzüberzug beschichtet sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Eine darmlösliche Beschichtung weicher Kapseln erforderte bisher ein Gleitmittel, wie etwa Talk, um eine Agglomeration der Kapseln zu verhindern, söwie eine unterbeschichtung, um die Kapseln zu versteifen und hierdurch deren Deformation während dem Beschichten zu verhindern. Im Stand der Technik werden Mittel zur Überwindung eines dieser Probleme weder beschrieben noch vorgeschlagen. Die vorliegend beschriebene und beanspruchte Erfindung überwindet beide Probleme.
Eine Produktbroschüre der Röhm Pharma mit dem Titel "Eudragit L 30 D - Aqueous Acrylic Resin Dispersion - Application in the Production of Pharmaceutical Preparations" (Info LD-1/e, Seiten 1-7 und Info LD-2/e, zwei Seiten) beschreibt EUDRAGIT L 30 D und dessen Verwendung wie folgt:
EUDRAGIT L 30 D wird vorwiegend zum Überziehen oral verabreichter, pharmazeutischer Dosisformen, insbesondere Tabletten, Pillen und Kapseln, mit Beschichtungen, welche magensaftresistent, jedoch darmsaftlöslich sind, eingesetzt.
EUDRAGIT L 30 D ist ein Copolymer mit anionischem Charakter, basierend auf Polymethacrylsäure und Acrylsäureestern. Das Verhältnis von freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen beträgt 1:1. Das mittlere Molekulargewicht beträgt 250.000.
EUDRAGIT L 30 D wird als wäßrige Dispersion, welche 30% w/w einer Trockenlacksubstanz enthält, geliefert.
Um Beschichtungen zu erzielen, welche magensaftresistent sind, ist es notwenig, einen Lack, welcher 3 bis 6 mg Trockensubstanz pro cm Tablettenoberfläche enthält, aufzubringen. Für darmlösliche Beschichtungen mit verzögerter Arzneimittelfreigabe im Darm sind möglicherweise größere Mengen an Lack erforderlich.
In bestimmten Fällen kann EUDRAGIT L 30 D mit einem Gehalt von 30% w/w an Trockenlacksubstanz unverdünnt eingesetzt werden, möglicherweise für Granulierungszwecke, um poröse Kerne zu isolieren oder bei der Fraktionsanwendung.
Gleichmäßige und glatte Filmbeschichtungen werden durch Sprühauftrag erzielt; dieses Verfahren erfordert, daß die Dispersion mit Wasser auf etwa 20% w/w verdünnt wird.
Um die Elastizität von EUDRAGIT L 30 D-Filmen zu verstärken, wird der Zusatz von Weichmachern strengstens empfohlen. Polyethylenglykole, Propylenglykol, Triacetin und Dibutylphthalat, Citronensäureester haben sich als geeignete Weichmacher erwiesen. Der Zusatz von 10% w/w an Weichmacher, berechnet auf den Gehalt der Trockenlacksubstanz, ist im allgemeinen ausreichend. Falls erforderlich, kann dieser auf 20-25% erhöht werden, ohne die spezifischen Löslichkeitseigenschaften des Lackfilms nachteilig zu beeinflussen. Die Zugabe einer geringen Menge Talk reduziert die Neigung von EUDRAGIT L 30 D während des Auftragsverfahrens zu agglutinieren und trägt dazu bei, die Oberfläche des Films glatt zu machen.
Belanger et al., US-Patent 5,047,258 beschreibt ein Verfahren, um zu verhindern, daß pharmazeutische Dosisformen während dem Sprühbeschichten haften, umfassend: Besprühen der pharmazeutischen Dosisformen in Abwesenheit eines Gleitmittels (insbesondere Talk) mit einer Mischung, bestehend im wesentlichen aus einem eins zu eins Copolymer aus Ethylacrylat und Methacrylsäure und einem Weichmacher in Luft mit einem Einlaß-Taupunkt unterhalb etwa 10ºC und einer Einlaßtemperatur zwischen etwa 35ºC und etwa 60ºC. Der Begriff "pharmazeutische Dosisformen" wird nicht explizit definiert. Die Beschreibung gibt an, daß die Erfindung ein Verfahren zum Sprühbeschichten von "Tabletten, Pillen und dergleichen" betrifft und erläutert die Erfindung in den Beispielen lediglich anhand von Tabletten.
Matthews et al., US-Patent 4,816.259, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung beschichteter, weicher Gelatinekapseln einschließlich weicher Gelatinekapseln mit darmlöslicher Beschichtung, umfassend zuerst das Beschichten der Kapselhülse mit
einer Unterbeschichtungszusammensetzung, bestehend im wesentlichen aus etwa 4-9% Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 0,5-1% Polyethylenglykol und Rest Wasser in einer ausreichenden Menge, um das Gesamtgewicht der Hülse um etwa 8-10% zu erhöhen, und danach Aufbringen einer oder mehrerer kontinuierlicher Überzugsschichten auf die Hülse umfassend eine bekannte Beschichtungszusammensetzung für harte Tabletten, gewählt aus der Gruppe: wasserabweisende und abdichtende Verbindungen, glättende Verbindung, Färbe- und Deckverbindungen, Poliermassen, Cellulosepolymerfilmzusammensetzungen, Kompressionsbeschichtungszusammensetzungen und darmlösliche Beschichtungsmassen,wobei die Unterbeschichtung auf die Kapselhülse unter Verwendung von Standard- Sprühtechniken bei einer Temperatur unterhalb der Deformationstemperatur der Kapselhülse aufgebracht wird, wodurch im wesentlichen eine Deformation der Kapselhülse während des Herstellungsverfahrens ausgeschlossen wird, und
nach diesem Verfahren hergestellte Kapseln. Die bevorzugte darmlösliche Beschichtungszusammensetzung besteht aus 12-18% Polyvinylacetatphthalat, 0,25-0,35% konzentriertem Ammoniumhydroxid und Wasser zur Ergänzung auf 100%.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine gefüllte, weiche Kapsel ohne eine Unterbeschichtung vorgesehen, die mit etwa 1 bis etwa 20 mg/cm eines darmlöslichen Überzugs beschichtet ist, bestehend im wesentlichen aus etwa 60 bis etwa 90 Gew.-% eines 1:1 Copolymeren aus Methacrylsäure und Methyl- oder Ethylacrylat oder Methyl- oder Ethylmethacrylat, und etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% eines Weichmachers, gewählt aus der Triacetin, ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht im Bereich von 400 bis 3.350, Propylenglykol, Dibutylphthalat und Triethylcitrat oder Mischungen hiervon umfassenden Gruppe.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Kapsel gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung vorgesehen, welche zusätzlich mit etwa 1 bis etwa 10 mg/cm einer Schutzbeschichtung überzogen ist, bestehend im wesentlichen aus etwa 60 bis etwa 90 Gew.-% eines Cellulosederivats, bei dem es sich um Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose oder eine Mischung hiervon handelt, und etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% eines Weichmachers, gewählt aus der Triacetin, ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht im Bereich von 400 bis 3.350, Propylenglykol, Dibutylphthalat, Triethylcitrat, Glycerin und diacetylierten Monoglyceriden oder einer Mischung hiervon umfassenden Gruppe.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Kapsel gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung vorgesehen, umfassend das Vermischen des 1:1 Copolymeren aus Methacrylsäure und Methyl- oder Ethylacrylat oder Methyl- oder Ethylmethacrylat und des Weichmachers im etwa zwei- bis etwa achtfachen des Gesamtgewlchts hiervon an Wasser, Besprühen einer gefüllten, welchen Kapsel, die keine Unterbeschichtung aufweist, unter Verwendung von Luft bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60ºC mit der resultierenden Mischung in ausreichender Menge, um etwa 1 bis etwa 20 mg/cm darmlöslichen Überzug auf der Kapsel nach dem Trocknen zu bilden, und danach Trocknen der Kapsel mit Luft bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60ºC.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Kapsel gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung vorgesehen, umfassend das Vermischen der Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose oder einer Mischung hiervon und des Weichmachers im etwa 5- bis etwa 15-fachen des Gesamtgewichts hiervon an Wasser, Besprühen einer gemäß dem vorangehend beschriebenen, erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Kapsel unter Verwendung von Luft bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60ºC mit der resultierenden Mischung in ausreichender Menge, um etwa 1 bis etwa 10 mg/cm Schutzbeschichtung auf der Kapsel nach dem Trocknen zu erzeugen, und danach Trocknen der Kapsel mit Luft bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60ºC.
Weiche Gelatinekapseln mit einer darmlöslichen Beschichtung gemäß dem Stand der Technik erforderten eine Unterbeschichtung, um diese zu versteifen und dadurch einen Deformation während des Beschichtungsverfahrens zu vermeiden, das bei oder oberhalb der Deformationstemperatur (65-75ºC) durchgeführt worden ist. Der Hersteller des 1:1 Copolymeren aus Methacrylsäure und Methyl- oder Ethylacrylat oder Methyl- oder Ethylmethacrylat hat empfohlen, daß aufgrund dessen klebriger Natur ein Mittel, wie Talk, verwendet wird, um ein Haften der Kapseln während des Beschichtungsverfahrens zu verhindern. Talk neigt jedoch dazu, die bei dem Beschichtungsverfahren verwendeten Sprühdüsen zu verstopfen. Die DE 32 34331 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung beschichteter Gelatinekapseln, welche gegenüber Magensaft resistent sind und jeder Unterbeschichtung entbehren, und wobei eine wäßrige Mischung aus Wasser mit hydrophilen Lösungsmitteln als Lösungsmittel verwendet wird. Die Erfindung überwindet beide dieser Probleme, indem die Anwendung einer Beschichtungstemperatur unterhalb der Deformationstemperatur der Kapseln ermöglicht wird und dadurch die Verwendung von Kapseln mit Unterbeschichtung vermieden wird, und das Weglassen eines Antihaftmittels beim Beschichtungsverfahren ermöglicht und dadurch ein Verstopfen der Sprühdüsen verhindert wird.
Die weiche Kapselhülse gemäß jedem des ersten und zweiten Aspekts der Erfindung kann irgendeine pharmazeutisch annehmbare weiche Kapselhülse sein, ist jedoch vorzugsweise eine weiche Gelatinekapselhülse und besitzt eine geeignete Größe, um etwa 40 mg oder etwa 0,04 ml bis etwa 800 mg oder etwa 0,8 ml einer Füllung aufzunehmen. Weiche Gelatinekapselhüllsen sind im Handel erhältlich und enthalten im allgemeinen zusätzlich zu Gelatine einen Weichmacher, ein Konservierungsmittel und ein Färbemittel. Es werden herkömmliche Gerätschaften und Techniken beim Füllen der weichen Kapselhülsen angewandt.
Die Kapselfüllung kann irgendeine flüssige, feste oder halbfeste pharmazeutische Zusammensetzung sein, welche für die orale Verabreichung geeignet ist, ist jedoch vorzugsweise eine flüssige oder halbfeste Zusammensetzung, da weiche Kapseln, welche in der Herstellung teurer sind als harte Kapseln, im allgemeinen verwendet werden, wenn eine pharmazeutische Substanz nicht als Feststoff formuliert werden kann. Pharmazeutische Substanz bedeutet irgendein Arzneimittel zur Behandlung oder Verhinderung irgendeiner Krankheit oder Störung oder Kombination hiervon oder eine Nahrungsmittelhilfe beziehungsweise ein Nahrungsmittelzusatz. Eine zur Erläuterung der Erfindung verwendete pharmazeutische Substanz ist ein von Diana, US-Patent 4,843,087, beschriebenes, antivirales Mittel, das die als 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxy]- pentyl}-3-methylisoxazol im Teil (c) des Beispiels 105 hiervon beschriebene Verbindung ist, und die nicht als Feststoff formuliert werden kann. Die Menge an pharmazeutischer Substanz in der Kapselfüllung hängt von der erforderlichen Dosis ab. Ein Arzneimittel zur Behandlung oder Verhinderung einer Krankheit oder Störung kann so wenig wie 0,1% bis so viel wie 90 Gew.-% der Kapselfüllung ausmachen. Eine Nahrungsmittelhilfe, beispielsweise Knoblauchöl, kann die gesamte Kapselfüllung ausmachen. Herkömmliche Trägerstoffe, falls überhaupt, stellen den Rest der Kapselfüllung dar, welche unter Anwendung herkömmlicher Ausrüstungen und Verfahren hergestellt wird.
Die zur Herstellung der Kapselfüllung verwendeten Trägerstoffe und die zur Herstellung der darmlöslichen Beschichtung und der Schutzbeschichtung gemäß der Erfindung verwendeten Substanzen sind bekannte pharmazeutische Bestandteile und werden von Hersteller-Produktbroschüren und pharmazeutischen Büchern beschrieben, beispielsweise The United States Pharmacopeia, Twenty second Revision und The National Formulary, Seventeenth Edition (ein einzelner Band, der ebenfalls 1990 USP XXII NF XVII betitelt ist; copyright by United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, 1989). Ein Satz von Monographien wird alphabetisch nach Namen geordnet in jedem der United States Pharmacopeia (USP)- und National Formulary (NF)- Abschnitte hiervon präsentiert. Die hierbei befolgte Konvention bei der Nennung der beschriebenen Substanzen besteht darin, daß der erste Buchstabe jedes Wortes des Namens großgeschrieben wird. Die zur Herstellung des nachfolgend beschriebenen Beispiels verwendeten Substanzen werden unter den folgenden Namen beschrieben (Abschnitt, Seite (n)): Hydroxypropylmethylcellulose (USP, Seiten 670-671), Triacetin (USP, Seite 1392), Methacrylsäurecopolymer (NF, Seiten 1946-1947), Polyethylenglykol (NF, Seiten 1961-1963), Polysorbat 80 (NF, Seite 1968).
Hydroxypropylmethylcellulose wird als "[c]ellulose, 2-hydroxypropyl methyl ether" und als "a propylene glycol ether of methylcellulose" beschrieben. Wenn sie getrocknet wird, enthält sie innerhalb bestimmter Grenzen "methoxy (OCH&sub3;)- und hydroxypropoxy (OCHCHOHCH&sub3;)-Gruppen". Hydroxypropylmethylcellulose 2910 besitzt beispielsweise ein Minimum von 28,0% und ein Maximum von 30,0% Methoxygruppen und ein Minimum von 7,0% und ein Maximum von 12,0% Hydroxypropoxygruppen.
Triacetin wird gleichwohl durch die Namen "1,2,3-[p]ropanetriol triacetat" und "[g]lycerin triacetat" sowie durch die Strukturformel CH (OCOCH&sub3;)CH(OCOCH&sub3;)CHOCOCH&sub3; beschrieben.
Methacrylsäurecopolymer wird als "a fully polymerized copolymer of methacrylic acid and an acrylic or methacrylic ester" beschrieben. Typen A, B und C werden spezifisch in bezug auf % Methacrylsäureeinheiten und Viskositätseinheiten beschrieben. Typ C wird mit einem Methacrylsäuregehalt von 46,0-50,6% und einer Viskosität von 100-200 cps spezifiziert und ist das trockene Polymer korrespondierend zu dessen wäßrigen Dispersion, die durch die obengenannte Produktbroschüre von Röhm Pharma als EUDRAGIT L 30 D beschrieben wird.
Polyethylenglykol wird beschrieben als "an addition polymer of ethylene oxide and water, represented by the formula H(OCHCH)nOH in which n represents the average number of oxyethylene groups". Die Varianten werden durch den "Nominalwert" des "Durchschnittsmolekulargewichts" bezeichnet. Polyethylenglykole mit nominalen Durchschnittsmolekulargewichten im Bereich von 300 bis 8.000 werden beschrieben. Polyethylenglykol 600 und Polyethylenglykol 1.000 wurden zur Herstellung des nachfolgend beschriebenen Beispiels verwendet.
Polysorbat 80 wird als Poly(oxy-1,2-ethan-diyl)derivat von Sorbitan-mono- 9-octadecenoat, als "an oleate ester of sorbitol and its anhydrides co-polymerized with approximately 20 moles of ethylene oxide for each mole of sorbitol and sorbitol anhydrides" sowie als "[p]olyoxy-ethylene 20 sorbitan monooleate" beschne ben.
Die Misch-, Sprüh- und Trocknungsschritte der Verfahrensaspekte gemäß der Erfindung werden unter Verwendung herkömmlicher Ausrüstungen durchgeführt. Das 1:1 Copolymer aus Methacrylsäure und Methyl- oder Ethylacrylat oder Methyl- oder Ethylmethacrylat, Weichmacher und Wasser, wie zur Herstellung einer Kapsel gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung verwendet, werden vorzugsweise bei Raumtemperatur gemischt. Die Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose oder Mischung hiervon, Weichmacher und Wasser, wie zur Herstellung der Kapsel mit der Schutzbeschichtung verwendet, werden vorzugsweise unter Erwärmen, vorzugsweise auf etwa 80ºC, unter Verwendung eines Teils des Wassers vermischt und dann abgekühlt, vorzugsweise auf Raumtemperatur, unter Verwendung des restilichen Wassers zur Vervollständigung der Mischung und zur Unterstützung der Kühlung. Das Sprühen wird mit Ansätzen von Kapseln in einer Lackiertrommel unter Verwendung einer oder mehrerer Sprühdüsen mit Warmluftströmung durchgeführt, um Wasser von den beschichteten Kapseln zu entfernen, sowie die Beschichtung voranschreitet. Die Einlaß-Lufttemperatur liegt in dem obengenannten Bereich von 30 bis 60ºC, vorzugsweise 40 bis 50ºC.
Die Menge an darmlöslicher Beschichtung, welche auf die Kapseln aufgebracht wird, beträgt wie oben angegeben etwa 1 bis etwa 20 mg/cm, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 15 mg/cm und am meisten bevorzugt etwa 8 bis etwa 12 mg/cm. Das relative Gewicht des 1:1 Copolymeren aus Methacrylsäure und Methyl- oder Ethylacrylat oder Methyl- oder Ethylmethacrylat in der darmlöslichen Beschichtung beträgt wie oben angegeben etwa 60 bis etwa 90% hiervon, vorzugsweise etwa 75 bis etwa 85% hiervon. Das relative Gewicht an Weichemacher in der darmlöslichen Beschichtung beträgt wie oben angegeben etwa 10 bis etwa 40% hiervon, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 25% hiervon, und ist am meisten bevorzugt Triacetin. Die Menge an Schutzbeschichtung beträgt wie oben angegeben etwa 1 bis etwa 10 mg/cm, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 4 mg/cm. Das relative Gewicht an Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose oder einer Mischung hiervon in der Schutzbeschichtung beträgt wie oben angegeben etwa 60 bis etwa 90% hiervon, vorzugsweise etwa 75 bis etwa 85% hiervon. Das relative Gewicht an Weichmacher in der Schutzbeschichtung beträgt wie oben angegeben etwa 10 bis etwa 40% hiervon, vorzugsweise etwa 15 bis etewa 25% hiervon, und ist am meisten bevorzugt Triacetin.
Nach Vervollständigung des Sprühens wird die Trockung vorzugsweise in der gleichen Lackiertrommel mit dem gleichen Warmluftstrom bei der gleichen Einlaß-Lufttemperatur durchgeführt.
Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf das folgende Beispiel beschrieben, ist jedoch keineswegs darauf beschränkt. BEISPIEL Kapselfüllung
Die zwei Polyethylenglykole und das Polysorbat 80 wurden vereinigt und unter gelegentlichem Umrühren auf 50ºC erwärmt, bis das Polyethylenglykol 1000 geschmolzen war. Das 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxy]-pentyl)-3-methylisoxazol wurde unter Erwärmung und gelegentlichem Mischen bei 46ºC zugegeben, bis die Mischung gleichmäßig war (40 Minuten). Das Heizen wurde unterbrochen und gelegentliches Mischen wurde durchgeführt, bis die Mischung zu einem grauweißen opaken Halbfeststoff kongelierte. Die Temperatur betrug dann 27ºC. Die Mischung wurde unter kontinuierlichem Mischen dieser bei 27-30ºC in weiche Gelatinekapseln eingefüllt, so daß jede gefüllte Kapsel-206 mg der Mischung enthielt und insgesamt 350 mg wog. Kapselbeschichtun Darmlösliche Beschichtung Schutzbeschichtung
Die Gewichte in der linken Spalte beinhalten 10% Überschuß für Verluste beim Durchführen der Verfahrensschritte. Die Gewichte in der rechten Spalte sind Zielgewichte. Das 1:1 Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Triacetin und Wasser für die darmlösliche Beschichtung wurden bei Raumtemperatur gemischt. Die Hydroxypropylmethycellulose, Triacetin und etwa die Hälfte des Wassers für die Schutzbeschichtung wurden unter Erwärmen auf 80ºC gemischt, das restliche Wasser zugegeben und die resultierende Lösung auf 25ºC gekühlt. Die Beschichtungen wurden in einer Vierundzwanzig-Inch-Lackiertrommel mit Seitenbelüftung unter Verwendung einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 14 Ulmin, zwei Sprühdüsen bei einem Zerstäubungsluftdruck von 60-65 psi, einer Beschichtsauftragsgeschwindigkeit von 40 ml/min, einer Einlaß-Lufttemperatur von 40-44ºC, einer Auslaß-Lufttemperatur von 30-34ºC, einem Abstand von 6,5 Inches von Düse zu Kapselbett, sowie Wasserspülung der Düsen zwischen den Beschichtungen durchgeführt. Die Zeit für die darmlösliche Beschichtung betrug etwa 60 Minuten. Die Zeit für die Schutzbeschichtung betrug etwa 40 Minuten. Die Trocknung wurde bei der gleichen Einlaß- und Auslaß-Lufttemperatur durchgeführt. Die Trocknungszeit betrug 5 Minuten. Die erhaltenen Kapseln waren mit 9 mg/cm darmlöslicher Beschichtung und 3 mg/cm Schutzbeschichtung überzogen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von gefüllten, weichen Kapseln, die in Abwesenheit einer Unterbeschichtung mit einem darmlöslichen, magensaftresistenten Überzug beschichtet sind, welches die Schritte umfaßt, die darin bestehen:

(i) - Vermischen von 60 bis 90 % eines 1:1-Copolymeren aus Methacrylsäure und Methyl- oder Ethylacrylat oder Methyl- oder Ethylmethacrylat mit 10 bis 40 % eines Weichmachers, gewählt aus der Triacetin, ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht im Bereich von 400 bis 3350, Propylenglykol, Dibutylphthalat und Triethylcitrat und eine Mischung hiervon umfassenden Gruppe im 2- bis 8-fachen des Gesamtgewichts hiervon an Wasser:

(ii) - Besprühen einer gefüllten weichen Kapsel, die keine Unterbeschichtung aufweist. unter Verwendung von Luft bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60ºC mit der aus Schritt (i) resultierenden Mischung in ausreichender Menge, um 1 bis 20 mg/cm darmlöslichen Überzug auf der Kapsel nach demtrocknen der Kapsel mit Luft bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60ºC zu erzeugen:

(iii) - und danach Trocknen der Kapsel mit Luft bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60ºC.

2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend weiterhin das zusätzliche Beschichten der beschichteten Kapsel mit einer Schutzbeschichtung, umfassend die Schritte, die darin bestehen:

(iv) - Vermischen von 60 bis 90 % eines Cellulosederivats, bei dem es sich um Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose oder eine Mischung hiervon handelt, mit 10 bis 40 % eines Weichmachers, gewählt aus der Triacetin, ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht im Bereich von 400 bis 3350, Propylenglykol, Dibutylphthalat, Triethylcitrat, Glycerin und diacetylierte Monoglyceride und eine Mischung hiervon umfassenden Gruppe, im 5- bis 15-fachen des Gesamtgewichts hiervon an Wasser:

(v) - Besprühen der beschichteten gefüllten weichen Kapsel, die aus Schritt (iii) resultiert unter Verwendung von Luft bei elenr Temperatur im Bereich von 30 bis 60ºC mit der aus Schritt (iv) resultierenden Mischung in ausreichender Menge, um 1 bis 10 mg/cm Schutzbeschichtung auf der Kapsel nach dem Trocknen zu erzeugen:

(vi) - und danach Trocknen der Kapsel mit Luft bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60ºC.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Kapselhülse eine Gelatinekapselhülse ist und die Menge des darmlöslichen Überzugs 8 bis 12 mg/cm beträgt.

4. Vefahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das relative Gewicht des 1:1-Copolymeren aus Methacrylsäure und Methyl- oder Ethylacrylat oder Methyl- oder Ethylmethacrylat in dem darmlöslichen Überzug 75 bis 85 % hiervon beträgt und das relative Gewicht des Weichmachers in dem darmlöslichen Überzug 15 bis 25 % hiervon beträgt.

5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Menge an Schutzbeschichtung 2 bis 4 mg/cm beträgt.

6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei das relative Gewicht des Cellulosederivats in der Schutzbeschichtung 75 bis 85 % hiervon beträgt und das relative Gewicht des Weichmachers in der Schutzbeschichtung 15 bis 25 % hiervon beträgt.

7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei das Cellulosederivat Hydroxypropylmethylcellulose ist.

8. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei einer oder beide der Weichmacher Triacetin sind.

9. Verfahren nach midestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Kapselfüllung eine flüssige oder halbfeste Zusammensetzung ist, die ein Arzneimittel zur Behandlung oder Verhinderung einer Krankheit oder Störung oder eine Mischung hiervon oder eine Ernährungshilfe enthält.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Kapselfüllung eine halbfeste Zusammensetzung aus 5-{5-[2,6-Dichlor-4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)phenoxylpentyl}-3-methyl-isoxazol, Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 600, Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1000 und einem Oleatester von Sorbitol und dessen Anhydride, copolymerisiert mit ungefähr 20 Molen Ethylenoxid pro Mol Sorbitol und Sorbitolanhydride, ist.