DE69231415T2

DE69231415T2 - Stabilisiertes Substrat für kontrollierte Freigabe mit von einer wässerigen Dispersion eines hydrophobischen Polymers abgeleitete Beschichtung

Info

Publication number: DE69231415T2
Application number: DE69231415T
Authority: DE
Inventors: Mark Chasin; Benjamin Oshlack; Frank Pedi
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Mundipharma GmbH
Priority date: 1991-12-24
Filing date: 1992-04-15
Publication date: 2001-03-29
Anticipated expiration: 2012-04-16
Also published as: AU3002492A; PT548448E; ES2152221T3; JP3061474B2; NO312577B1; GR3034951T3; DE69231415D1; MX9200932A; FI921548A0; EP0548448A1; JPH07165609A; ZA921366B; KR930012006A; KR100252188B1; AU652871B2; EG20083A; US5273760A; IL101080A; CA2061824A1; YU42792A

Description

Es ist das Ziel aller Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung, eine längere Dauer der pharmakologischen Wirkung nach der Verabreichung der Arzneiform zu liefern, als gewöhnlicherweise nach der Verabreichung einer Arzneiform mit sofortiger Freisetzung beobachtet wird. Solche verlängerten Wirkungsdauern sorgen für viele inhärente therapeutische Vorteile, die mit kurz wirkenden Produkten mit sofortiger Freisetzung nicht erreicht werden.
In der Technik bekannte Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung schließen insbesondere beschichtete Beads oder Pellets, beschichtete Tabletten und Ionenaustauschharze ein, bei denen die langsame Freisetzung des Wirkstoffs durch selektiven Zerfall der Beschichtung oder selektive Permeation durch die Beschichtung des Arzneimittels oder durch Formulierung mit einer speziellen Matrix zwecks Beeinflussung der Freisetzung des Wirkstoffs erreicht wird.
Ein wichtiger Aspekt aller Formen von Arzneiformen mit kontrollierter Freisetzung ist die Stabilität der Arzneiform. Die Stabilität einer pharmazeutischen Arzneiform steht in Beziehung zu der Erhaltung ihrer physikalischen, chemischen, mikrobiologischen, therapeutischen, pharmazeutischen und toxikologischen Eigenschaften während der Lagerung, d. h. in einem besonderen Behälter und einer besonderen Umgebung. Erfordernisse von Stabilitätsuntersuchungen werden abgedeckt, z. B. in den Good Manufacturing Practices (GMPs), der U. S. P. sowie in New Drug Applications (NDAs) und Investigational New Drug Applications (INDs).
Die in Arzneiformulierungen mit verzögerter Freisetzung eingesetzten Inhaltsstoffe bieten oft spezielle Probleme im Hinblick auf ihre physikalische Stabilität während der Lagerung. Zum Beispiel ist für Wachse, die in solchen Formulierungen eingesetzt wurden, bekannt, daß sie sich bei längerem Stehen physikalisch verändern, weshalb Vorkehrungen getroffen werden, um sie zum Zeitpunkt der Herstellung zu stabilisieren oder das Auftreten einer Veränderung zu verhindern. Fette und wachsartige Materialien sind, wenn sie im gereinigten Zustand eingesetzt werden, dafür bekannt, daß sie in instabile Formen kristallisieren, was unvorhersehbare Variationen in den Verfügbarkeitsraten während der Stabilitätsuntersuchungen zum Zeitpunkt der Herstellung oder während längerer Lagerung verursacht.
Es ist bekannt, daß bestimmte Strategien unternommen werden können, um in vielen Fällen stabilisierte Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten, wie das Sicherstellen, daß die einzelnen Inhaltsstoffe in einer stabilen Form vorliegen, bevor sie in das Produkt eingeführt werden, und daß das Verarbeiten diesen Zustand nicht verändert, das Verzögern der Instabilität durch Einschließen zusätzlicher Hilfsstoffe und Induzieren der einzelnen Inhaltsstoffe der Arzneiform, um einen stabilen Zustand zu erreichen, bevor das Produkt schließlich fertiggestellt wird.
Es wird auch erkannt, daß der Feuchtigkeitsgehalt des Produkts ebenfalls die Stabilität des Produkts beeinflussen kann. Änderungen in der Porosität und/oder dem Hydratationsgehalt eines polymeren Films, wie Ethylcellulosen, können die Geschwindigkeit der Wasserpermeation und Wirkstoffverfügbarkeit verändern. Ebenso ist bekannt, daß Bindemittel, wie Akaziengummi, weniger löslich werden, wenn sie Feuchtigkeit und Wärme ausgesetzt werden. Solche Probleme wurden durch Kontrollen in der Verarbeitungsmethode und ordnungsgemäßes Verpacken des Produkts gehandhabt.
Hydrophobe Polymere, wie bestimmte Cellulosederivate, Zein, Acrylharze, Wachse, höher aliphatische Alkohole und Polymilchsäuren und Polyglycolsäuren sind im Stand der Technik eingesetzt worden, um Arzneiformen mit kontrollierter Freisetzung zu entwickeln. Techniken des Einsatzes dieser Polymere zur Entwicklung von Dosierformen mit kontrollierter Freisetzung, wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Kugeln, Beads oder Mikrokugeln, bestehen darin, die einzelne Arzneiform mit diesen hydrophoben Polymeren zu überziehen. Es ist in der Technik bekannt, daß diese hydrophoben Beschichtungen entweder aus einer Lösung, Suspension oder trocken aufgebracht werden können. Da die meisten dieser Polymere eine geringe Löslichkeit in Wasser aufweisen, werden sie üblicherweise durch Lösen des Polymers in einem organischen Lösungsmittel und Sprühen der Lösung auf die einzelnen Wirkstofformen (wie Beads oder Tabletten) und Verdampfen des Lösungsmittels aufgebracht.
Wäßrige Dispersionen von hydrophoben Polymeren sind im Stand der Technik eingesetzt worden, um pharmazeutische Arzneiformen aus ästhetischen Gründen zu beschichten, wie Filmbeschichtungstabletten oder -beads, oder zur Geschmacksmaskierung. Diese Arzneiformen werden jedoch für die Verabreichung des in der Arzneiform enthaltenen Wirkstoffs mit sofortiger Freisetzung eingesetzt.
Der Einsatz von organischen Lösungsmitteln in der Herstellung von Polymerbeschichtungen wird als problematisch angesehen, da die Formulierungen inhärente Probleme im Hinblick auf Entflammbarkeit, Carcinogenität und Sicherheit im allgemeinen aufweisen. Zusätzlich wird die Verwendung von organischen Lösungsmitteln der Umwelt zuliebe abgelehnt.
Daher ist es wünschenswert, eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung herzustellen, die aus einer wäßrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers zubereitet wird. Jedoch sind Versuche, stabile pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung unter Verwendung wäßriger Dispersionen von hydrophoben Polymeren bis heute wegen Stabilitätsproblemen nicht erfolgreich gewesen. Insbesondere, wenn diese pharmazeutischen Formen unter Verwendung wäßriger Polymerdispersionen beschichtet werden, um ein gewünschtes Freisetzungsprofil des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe über mehrere Stunden oder länger zu erhalten, ist es in der Technik bekannt, daß sich das Auflösungsfreisetzungsprofil beim Altern verändert. Es ist auch bekannt, daß dieses Instabilitätsproblem nicht auftritt, wenn die Polymere aus Lösungen mit organischen Lösungsmitteln aufgebracht werden.
Zum Beispiel berichteten Dressman et al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18 (1991) S. 654-655, Controlled Release Society, Inc., über durchgeführte Tests, die zeigten, daß Phenylpropanolamin HCl-Pellets, beschichtet mit einem auf Ethylcellulose basierenden Film, nur bei Raumtemperatur unter Umgebungsluftfeuchtigkeitsbedingungen stabil sind. In diesen Experimenten war Phenylpropanolamin HCl auf Zuckerkeimlingen zu einer 76% Ladung überlagert und mit 10% Ethylcellulose, aufgebracht aus einer wäßrigen Dispersion, beschichtet. Eine zweite Probe bestand aus Phenylpropanolamin, sphäronisiert mit mikrokristalliner Cellulose in einem 70 : 30-Verhältnis, anschließend beschichtet mit 15% Ethylcellulose, aufgebracht aus einer wäßrigen Dispersion. Proben von jedem Batch wurden für bis zu vier Wochen unter den Bedingungen Raumtemperatur/Umgebungsluftfeuchtigkeit; Raumtemperatur/hohe Luftfeuchtigkeit (75% relative Luftfeuchte); 37ºC/Umgebungsluftfeuchtigkeit; und 37ºC hohe Luftfeuchtigkeit gelagert. Die Daten für die Auflösungsprofile zeigten, daß die lag-Zeit und der prozentuale Anteil des nach 8 Stunden freigesetzten Wirkstoffs unter sämtlichen Bedingungen, außer bei den Bedingungen Raumtemperatur/Umgebungsluftfeuchtigkeit instabil waren.
Obwohl die Autoren der Ansicht waren, daß die Lagerungsbedingungen keinen Einfluß auf die Pellets hatten, folgerten sie, daß der Freisetzungsmechanismus aus den mit Filmen auf Ethylcellulosebasis überzogenen Phenylpropanolamin HCl-Pellets von der Pellet- Zusammensetzung abhängig zu sein scheint, und daß bei Lagerung unter hoher relativer Luftfeuchtigkeit die Freisetzungsgeschwindigkeit beeinflußt werden kann, insbesondere, wenn die Proben bei erhöhter Temperatur gelagert werden.
Munday et al., Drug Devel. and Indus. Phar., 17 (15) 2135-2143 (1991) berichten, daß für filmbeschichtete Theophyllin-Minitabletten, filmbeschichtet mit Ethylcellulose mit PEG (2 : 1) und Ethylcellulose mit Eudragit L (2 : 1), bestätigt wurde, daß sie eine behinderte Auflösung nach Lagerung unter Stressbedingungen aufweisen, wobei berichtet wird, daß der Grad der Verlangsamung der Freisetzung direkt proportional der Temperatur ist, während der Einfluß der relativen Luftfeuchtigkeit (r.L.) nicht signifikant zu sein schien.
Die Autoren zogen den Schluß, daß die erniedrigte Freisetzungsgeschwindigkeit auf das Verlangsamen der Rate der molekularen Diffusion des Wirkstoffs durch das polymere Beschichtungsmaterial zurückzuführen war, und vermuteten, daß die Änderung durch signifikante Veränderungen in der Permeabilität des Polymers, die während der experimentellen Lagerung stattfanden, bedingt war.
Wäßrige polymere Dispersionen sind eingesetzt worden, um stabile Arzneiformen mit kontrollierter Freisetzung herzustellen, aber dies ist nur durch andere Verfahren möglich gewesen, wie durch Einführen der wäßrigen polymeren Dispersionen in die Matrix der Arzneiform, nicht aber über den Einsatz einer Beschichtung aus der wäßrigen polymeren Dispersion, um Verzögeningsmitteleigenschaften zu erhalten.

AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung für orale Verabreichung bereitzustellen, welche eine Beschichtung aus einer wäßrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers umfaßt, die im wesentlichen stabil ist trotz Aussetzen an erhöhte Temperaturen und/oder erhöhte Luftfeuchtigkeitsgrade während der Lagerung.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung bereitzustellen, die mit einem Überzug aus einer wäßrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers zubereitet wird, und die im wesentlichen stabil ist unter Belastungsbedingungen, einschließlich sogar verlängerter Zeitspannen hoher Temperatur und hoher Luftfeuchtigkeit.
Diese Aufgaben und weitere sind durch die vorliegende Erfindung gelöst worden, welche eine feste Arzneiform betrifft, die einen Überzug mit kontrollierter Freisetzung aufweist, abgeleitet aus einer wäßrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers, und die ein im wesentlichen stabiles Freisetzungsmuster eines darin enthaltenen therapeutischen Wirkstoffs bzw. darin enthaltener therapeutischer Wirkstoffe liefert.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter die überraschende Beobachtung, daß, wenn die beschichtete Formulierung bestimmten erhöhten oder "belasteten" Bedingungen hinsichtlich Temperatur und Luftfeuchtigkeit für eine bestimmte Zeitdauer ausgesetzt wird, ein gewünschter Endpunkt erreicht werden kann, an dem sich die Freisetzungsgeschwindigkeit des therapeutischen Wirkstoffs beim Altern unter einem breiten Spektrum an Temperatur- und/oder Luftfeuchtigkeitsbedingungen nicht ändert. Diese überraschende Beobachtung macht es möglich, wäßrige Dispersionen hydrophober Polymere für das Beschichten von pharmazeutischen Arzneiformen einzusetzen, um stabile pharmazeutische Produkte mit kontrollierter Freisetzung herzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine feste Arzneiform, die gemäß dem hier beschriebenen Verfahren erhältlich ist, umfassend einen einen Wirkstoff umfassenden Kern und einen Überzug, abgeleitet von einer wäßrigen Dispersion von Ethylcellulose in einer ausreichenden Menge, um eine kontrollierte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs zu erhalten, wenn die Arzneiform wäßrigen Lösungen, z. B. Magenflüssigkeit, ausgesetzt wird. Die feste Arzneiform wird, nachdem der Überzug aufgebracht wird, gehärtet, so daß die Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs durch das Aussetzen an erhöhte Temperatur und/oder Luftfeuchtigkeit im wesentlichen nicht beeinflußt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine stabilisierte feste Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung für orale Verabreichung, die gemäß dem hier beschriebenen Verfahren erhältlich ist, umfassend eine Vielzahl von inerten, pharmazeutisch annehmbaren Beads, beschichtet mit einem therapeutischen Wirkstoff und einem Ethylcelluloseüberzug geeigneter Dicke, um eine kontrollierte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs zu erhalten, wenn die feste Arzneiform wäßrigen Lösungen ausgesetzt wird, wobei der Ethylcelluloseüberzug aus einer wäßrigen Dispersion von Ethylcellulose mit einer wirksamen Menge eines geeigneten Weichmachers stammt. Die Ethylcellulose-beschichteten Beads werden unter Belastungsbedingungen, z. B. bei einer Temperatur höher als die Glasübergangstemperatur der wäßrigen Ethylcellulosedispersion und einer auf ein geeignetes Niveau über Umgebungsbedingungen erhöhten relativen Luftfeuchtigkeit, gehärtet, um ein fertiges Produkt zu erhalten, das ein verändertes Auflösungsprofil aufweist, das durch das Aussetzen an Lagerungsbedingungen erhöhter Temperatur und/oder Luftfeuchtigkeit im wesentlichen nicht beeinflußt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter eine stabilisierte, feste Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung, erhältlich gemäß dem hier beschriebenen Verfahren, umfassend einen therapeutischen Wirkstoff, überzogen mit einer wäßrigen Dispersion von Ethylcellulose.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, umfassend ein Substrat, das mit einer wäßrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers beschichtet ist, umfassend die Herstellung einer wäßrigen Dispersion von Ethylcellulose, die Herstellung eines Substrats umfassend einen therapeutischen Wirkstoff, Überziehen des Substrats mit einer ausreichenden Menge der wäßrigen Dispersion von Ethylcellulose, um eine vorbestimmte kontrollierte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs zu erhalten, wenn die beschichteten Partikel wäßrigen Lösungen ausgesetzt werden, und Härten des beschichteten Substrats unter Belastungsbedingungen durch Aussetzen der beschichteten Partikel an eine Temperatur höher als die Glasübergangstemperatur der wäßrigen Dispersion von Ethylcellulose und einer relativen Luftfeuchtigkeit größer als Umgebungsluftfeuchtigkeit, und Fortsetzen des Härtens, bis ein Endpunkt erreicht wird, an dem das beschichtete Substrat ein verändertes Auflösungsprofil erreicht, welches im wesentlichen durch Aussetzen an Lagerungsbedingungen erhöhter Temperatur und/oder Luftfeuchtigkeit nicht beeinflußt wird.
In einer weiteren Ausführungsform schließt das Verfahren weiter den Schritt der Ermittlung des Endpunkts für eine bestimmte Formulierung durch Aussetzen der Formulierung an verschiedene Stufen des oben erwähnten Härtens und Erhalten von Auflösungsprofilen für die Formulierung, bis die Auflösungsprofile der Formulierung im wesentlichen stabilisiert sind, ein. Die Formulierung wird dann, falls erforderlich, modifiziert, um ein gewünschtes Auflösungsprofil des therapeutischen Wirkstoffs, bezogen auf den Endpunkt, zu erhalten.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG

Ethylcellulose, die ein Celluloseether ist, der durch die Umsetzung von Ethylchlorid mit alkalischer Cellulose gebildet wird, ist in Wasser und Gastrointestinalsäften vollständig unlöslich und wurde daher bis heute als für die Beschichtung von Tabletten ungeeignet angesehen. Sie wurde jedoch häufig in Kombination mit Hydroxypropylmethylcellulose und anderen Filmbildnern zur Verfestigung oder Beeinflussung der Auflösungsgeschwindigkeit des Films eingesetzt. Wegen der Löslichkeitscharakteristika von Ethylcellulose wurde dieses Polymer hauptsächlich in den oben erwähnten Formulierungen aus organischen Lösungen angewandt.
Viele Polymere wurden hinsichtlich des Einsatzes in der Filmbeschichtung untersucht. Viele Filmbeschichtungen werden durch Abscheiden eines oder mehrerer filmbildender Polymere hergestellt, was in Schichten resultiert, die gewöhnlicherweise nicht mehr als ungefähr 2-5 Gew.-% des Endprodukts ausmachen. Die Filmbeschichtung wurde in Verbindung mit der Herstellung von Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnchen und Pulvern eingesetzt. Die Eigenschaften des in der Filmbeschichtung eingesetzten Polymers werden durch die Struktur, Größe und Eigenschaften seiner Makromoleküle bestimmt. Übliche in Pharmazeutika als nicht-enterische Materialien eingesetzte Filmbildner schließen Hydroxypropylmethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und andere ein.
Um eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten, ist es gewöhnlicherweise erforderlich, das den therapeutischen Wirkstoff umfassende Substrat mit einer ausreichenden Menge der wäßrigen Dispersion von Ethylcellulose zu überziehen, um eine Gewichtszunahme von ungefähr 5 bis ungefähr 15 Prozent zu erreichen, obwohl der Überzug weniger oder mehr ausmachen kann, in Abhängigkeit von z. B. den physikalischen Eigenschaften des therapeutischen Wirkstoffs und der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit, des Einschlusses von Weichmachern in der wäßrigen Ethylcellulosedispersion und der Art der Einführung derselben.
Ein Beispiel einer geeigneten Formulierung mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird in vitro eine Auflösungsgeschwindigkeit der Arzneiform liefern, die, bei Messung durch die USP-Paddle-Methode bei 100 rpm in 900 ml wäßrigem Puffer (pH zwischen 1,6 und 7,2) bei 37ºC, zwischen 12,5 und 42,5% (Gew.) therapeutischer Wirkstoff, freigesetzt nach einer Stunde, zwischen 25 und 55% (Gew.), freigesetzt nach zwei Stunden, zwischen 45 und 75% (Gew.), freigesetzt nach vier Stunden und zwischen 55 und 85% (Gew.) freigesetzt nach sechs Stunden, beträgt. Dieses Beispiel soll selbstverständlich nicht in irgendeiner Weise beschränkend ausgelegt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung als Beschichtungen eingesetzten wäßrigen Dispersionen von hydrophoben Polymeren können in Verbindung mit Tabletten, Kugeln (oder Beads), Mikrosphären, Keimen, Pellets, Ionenaustauschharz-Beads und anderen multipartikulären Systemen eingesetzt werden, um eine gewünschte kontrollierte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs zu erhalten. Körnchen, Kugeln oder Pellets etc., hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, können in einer Kapsel oder in einer anderen geeigneten Arzneiform angeboten werden.
Da Ethylcellulose eine relativ hohe Glasübergangstemperatur hat und keine flexiblen Filme unter normalen Beschichtungsbedingungen bildet, ist es erforderlich, die Ethylcellulose vor ihrem Einsatz als Beschichtungsmaterial zu plastifizieren.
Eine kommerziell erhältliche wäßrige Ethylcellulosedispersion ist Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® wird durch Lösen der Ethylcellulose in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und anschließendem Emulgieren in Wasser in Anwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels und eines Stabilisators hergestellt. Nach der Homogenisierung zur Erzeugung von Tröpfchen im Submikrometer-Bereich wird das organische Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, um einen Pseudolatex zu bilden. Der Weichmacher wird während der Herstellungsphase nicht in den Pseudolatex eingebaut. Deshalb ist es vor dem Einsatz desselben als Beschichtung erforderlich, das Aquacoat® vor dem Einsatz mit einem geeigneten Weichmacher gründlich zu mischen.
In Bezug auf die Handhabung und die Lagerungsbedingungen erklärt FMC, daß die Viskosität des Aquacoat® bei längerem Aussetzen an Temperaturen unter 15ºC oder über 35ºC ansteigen wird und daß die Viskosität durch Anbringung von Scherung (z. B. einem Mischer vom Propellertyp) auf weniger als 100 cps reduziert werden kann. FMC behauptet weiter, daß ein kontinuierlicher Film durch einen als allmähliche Koaleszenz (gradual coalescence) bekannten Prozeß gebildet werden kann, in dem sich die einzelnen Latexpartikel vereinigen, um einen kontinuierlichen Film des plastifizierten Ethylcellulosepolymers zu bilden. Nach dieser Phase sollen die Eigenschaften konstant bleiben. Höhere Beschichtungstemperaturen oder ein "Aushärtungs"-Schritt ("curing" step) bei hoher Temperatur sollen, so FMC, den Prozeß beschleunigen. Wenn der Koaleszenzprozeß nicht vollständig ist, so wird hieraus, laut FMC, eine Variabilität in den Freisetzungsraten resultieren.
Es wurde jedoch, wie durch die hier gelieferten Beispiele gezeigt werden wird, gefunden, daß Härten der Filmbeschichtung nur durch Einsatz einer höheren Beschichtungstemperatur oder eines Aushärtungsschritts bei hoher Temperatur das Auflösungsprofil des Produkts während des Lagerns nicht effektiv stabilisieren wird.
Eine weitere wäßrige Ethylcellulosedispersion ist kommerziell erhältlich als Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Dieses Produkt wird durch Einbau eines Weichmachers in die Dispersion während des Herstellungsprozesses zubereitet. Eine heiße Schmelze eines Polymers, eines Weichmachers (Dibutylsebacat) und eines Stabilisators (Ölsäure) wird als ein homogenes Gemisch hergestellt, welches dann mit einer alkalischen Lösung verdünnt wird, um eine wäßrige Dispersion zu erhalten, die direkt auf Substrate aufgebracht werden kann.
Die Beschichtungsformulierungen der vorliegenden Erfindung sollten in der Lage sein, einen starken, kontinuierlichen Film zu erzeugen, der glatt und elegant ist, in der Lage ist, Pigmente und andere Beschichtungszusätze zu tragen, nicht toxisch, inert und nicht klebrig ist.
Es wird bevorzugt, daß die in der vorliegenden Erfindung eingesetzte, wäßrige Ethylcellulosedispersion eine wirksame Menge eines geeigneten Plastifizierungsmittels einschließt, da gefunden wurde, daß der Einsatz eines Weichmachers die physikalischen Eigenschaften des Films zusätzlich verbessern wird. Die Plastifizierung der Ethylcellulose kann entweder durch sog. "interne Plastifizierung" ("internal plasticization") und "externe Plastifizierung" ("external plasticization") bewerkstelligt werden.
Interne Plastifizierung betrifft üblicherweise direkt molekulare Modifikationen des Polymers während seiner Herstellung, z. B. durch Copolymerisation, wie Verändern und/oder Substituieren funktionaler Gruppen, Kontrollieren der Anzahl von Seitenketten oder Kontrollieren der Länge des Polymers. Solche Techniken werden gewöhnlicherweise nicht durch den Hersteller der Beschichtungslösung durchgeführt. Externe Plastifizierung schließt die Zugabe eines Materials zu einer Filmlösung ein, so daß die notwendigen Veränderungen in den Filmeigenschaften des trockenen Films erzielt werden können.
Die Eignung eines Weichmachers ist von seiner Affinität oder Solvatationskraft für das Polymer und seine Wirksamkeit, mit Polymer-Polymer-Anlagerungen zu interferieren, abhängig. Eine derartige Aktivität vermittelt die gewünschte Flexibilität durch Abschwächen der molekularen Starrheit. Im allgemeinen basiert die Menge an in eine Beschichtungslösung eingeschlossenem Weichmacher auf der Konzentration des Filmbildners, z. B. meistens von ungefähr 1 bis ungefähr 50 Gew.-% des Filmbildners. Die Konzentration des Weichmachers kann jedoch nur nach sorgfältigem Experimentieren mit der speziellen Beschichtungslösung und der Aufbringungstechnik ordnungsgemäß ermittelt werden.
Ein wichtiger Parameter in der Ermittlung eines geeigneten Weichmachers für ein Polymer steht in Beziehung zu der Glasübergangstemperatur (Tg) des Polymers. Die Glasübergangstemperatur bezieht sich auf die Temperatur oder den Temperaturbereich, in dem sich eine fundamentale Veränderung in den physikalischen Eigenschaften des Polymers vollzieht. Diese Veränderung spiegelt nicht eine Zustandsveränderung wider, sondern vielmehr eine Änderung in der makromolekularen Mobilität des Polymers.
Unterhalb der Tg ist die Polymerkettenmobilität äußerst eingeschränkt. Daher wird sich für ein gegebenes Polymer, wenn seine Tg deshalb Raumtemperatur liegt, das Polymer wie ein Glas verhalten; es wird hart, unbiegsam und eher spröde sein; Eigenschaften, die beim Filmbeschichten etwas restriktiv sein könnten, da die beschichtete Arzneiform einem bestimmten Ausmaß an äußerer Belastung ausgesetzt werden kann.
Der Einbau geeigneter Weichmacher in die Polymermatrix reduziert wirksam die Tg, so daß unter Umgebungsbedingungen die Filme weicher, biegsamer und häufig stärker und daher besser in der Lage sind, mechanischer Belastung zu widerstehen. Weitere Aspekte geeigneter Weichmacher schließen die Fähigkeit des Weichmachers, als ein gutes "Quellmittel" für die Ethylcellulose zu wirken, und die Unlöslichkeit des Weichmachers in Wasser ein.
Beispiele für geeignete Weichmacher schließen wasserunlösliche Weichmacher, wie Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin ein, obgleich es möglich ist, daß weitere wasserunlösliche Weichmacher (wie acetylisierte Monoglyceride, Phthalatester, Castoröl etc.) eingesetzt werden können. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wäßrigen Ethylcellulosedispersionen der vorliegenden Erfindung.
Die stabilisierten Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung setzen den therapeutischen Wirkstoff langsam frei, z. B. wenn sie aufgenommen und Magenflüssigkeiten und anschließend Darmflüssigkeiten ausgesetzt werden. Das Profil kontrollierter Freisetzung der erfindungsgemäßen Formulierungen kann verändert werden, z. B. durch Variieren der Menge des Überzugs mit der wäßrigen Ethylcellulosedispersion, Verändern der Art, in der der Weichmacher zu der wäßrigen Ethylcellulosedispersion hinzugegeben wird, durch Variieren der Menge an Weichmacher relativ zu Ethylcellulose, durch den Einschluß zusätzlicher Inhaltsstoffe oder Hilfsstoffe, durch Verändern des Herstellungsverfahrens, etc.
Ein breites Spektrum von therapeutischen Wirkstoffen kann in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Die therapeutischen Wirkstoffe (z. B. pharmazeutische Mittel), die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, schließen sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Wirkstoffe ein. Beispiele für derartige therapeutische Wirkstoffe schließen Antihistamine (z. B. Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Chlorpheniramin und Dexchlorpheniraminmaleat), Analgetika (z. B. Aspirin, Codein, Morphin, Dihydromorphon, Oxycodon, etc.), entzündungshemmende Mittel (z. B. Naproxyn, Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Acetaminophen, Aspirin, Sulindac), Magen-Darm-Mittel und Antiemetika (z. B. Metoclopramid), Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Meprobamat und Nitrezepam), Vasodilatoren (z. B. Nifedipin, Papaverin, Diltiazem und Nicardirin), Hustenmittel und Expectorantien (z. B. Codeinphosphat), Antiasthmatika (z. B. Theophyllin), Spasmolytika (z. B. Atropin, Scopolamin), Hormone (z. B. Insulin, Leparin), Diuretica (z. B. Eltacrymsäure, Bendrofluazid), Antihypertonica (z. B. Propranolol, Clonidin), Bronchodilatoren (z. B. Albuterol), entzündungshemmende Steroide (z. B. Hydrocortison, Triamcinolon, Prednison), Antibiotika (z. B. Tetracyclin), Antihämorrhoiden-Mittel, Hypnotica, Psychopharmaka, Antidurchfallmittel, schleimlösende Mittel, Sedativa, abschwellende Mittel, Laxantien, säurebindende Mittel, Vitamine, Stimulantien (einschließlich Appetitzügler, wie Phenylpropanolamin) ein. Die obige Liste soll nicht ausschließlich sein.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen umfaßt der therapeutische Wirkstoff Hydromorphon, Oxycodon, Dihydrocodein, Codein, Dihydromorphin, Morphin, Buprenorphin, Salze der vorangegangenen Wirkstoffe und Gemische der vorangegangenen Wirkstoffe und ähnliche.
Wenn die wäßrige Ethylcellulosedispersion zur Beschichtung inerter pharmazeutischer Beads, wie Nu Pariel 18/20 Beads, verwendet wird, kann eine Vielzahl der resultierenden stabilisierten festen Beads mit kontrollierter Freisetzung anschließend in eine Gelatinekapsel in einer ausreichenden Menge gegeben werden, um eine wirksame Dosis mit kontrollierter Freisetzung bei Aufnahme und Kontakt mit Magenflüssigkeit bereitzustellen. In dieser Ausführungsform werden mit einem therapeutischen Wirkstoff beschichtete Beads zubereitet, z. B. durch Lösen des therapeutischen Wirkstoffs in Wasser und anschließendes Sprühen der Lösung auf ein Substrat, z. B. Nu Pariel 18/20 Beads, unter Einsatz eines Wurster-Einsatzes. Optional werden ebenfalls zusätzliche Inhaltsstoffe vor dem Beschichten der Beads hinzugegeben, um das Binden des Hydromorphons an die Beads zu unterstützen und/oder die Lösung zu färben, etc. Zum Beispiel kann ein Produkt, das Hydroxypropylmethylcellulose etc. mit oder ohne Färbemittel einschließt, zu der Lösung hinzugegeben und die Lösung vor ihrer Aufbringung auf die Beads gemischt werden (z. B. für ungefähr 1 Stunde). Das resultierende beschichtete Substrat, in diesem Beispiel Beads, kann anschließend optional mit einem Sperrschichtmittel überzogen werden, um den therapeutischen Wirkstoff von der Ethylcellulosebeschichtung zu trennen. Ein Beispiel für ein geeignetes Sperrschichtmittel ist eines, das Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt. Es kann jedoch jeder in der Technik bekannte Filmbildner eingesetzt werden. Es wird bevorzugt, daß das Sperrschichtmittel die Auflösungsrate des Endprodukts nicht beeinflußt.
Die Hydromorphon, HPMC geschützten (optional) Beads können dann mit einer wäßrigen Dispersion von Ethylcellulose überzogen werden. Die wäßrige Ethylcellulosedispersion enthält vorzugsweise weiter eine wirksame Menge Weichmacher, z. B. Triethylcitrat. Vorformulierte wäßrige Ethylcellulosedispersionen, wie Aquacoat® oder Surelease®, können eingesetzt werden. Wenn Surelease® eingesetzt wird, ist es nicht erforderlich, separat einen Weichmacher zuzugeben.
Die Beschichtungslösungen der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise zusätzlich zu dem Filmbildner, Weichmacher und Lösungsmittelsystem (d. h. Wasser) ein Färbemitel, um Eleganz und Produktunterscheidung zu vermitteln. Farbe kann zu der Lösung des therapeutischen Wirkstoffes anstatt oder zusätzlich zu der wäßrigen Ethylcellulosedispersion zugegeben werden. Zum Beispiel kann Farbe zu Aquacoat® über den Einsatz von Alkohol- oder Propylenglycol-basierten Farbdispersionen, gemahlenen Aluminiumfarblacken und Trübungsmitteln, wie Titandioxyd, durch Zugabe der Farbe mit Scherung zu der wasserlöslichen Polymerlösung und anschließendes Anwenden geringer Scherung an das plastifizierte Aquacoat® zugegeben werden. Alternativ kann jede geeignete Technik eingesetzt werden, die den Formulierungen der vorliegenden Erfindung Farbe vermittelt.
Die plastifizierte wäßrige Ethylcellulosedispersion kann auf das Substrat, umfassend den therapeutischen Wirkstoff, durch Sprühen unter Einsatz einer geeigneten Sprühausrüstung, wie sie in der Technik bekannt ist, aufgebracht werden. Eine ausreichende Menge der wäßrigen Ethylcellulosedispersion, um eine vorbestimmte kontrollierte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs zu erreichen, wenn das beschichtete Substrat wäßrigen Lösungen, z. B. Magenflüssigkeit, ausgesetzt wird, wird vorzugsweise aufgebracht, wobei die physikalischen Eigenschaften des therapeutischen Wirkstoffs, die Art der Einführung des Weichmachers etc., berücksichtigt werden. Nach Beschichten mit Aquacoat® wird optional ein weiterer Überzug eines Filmbildners, wie Opadry®, auf die Beads aufgebracht. Dieser Überzug wird, soweit überhaupt vorhanden, bereitgestellt, um die Agglomeration der Beads wesentlich zu verringern.
Im nächsten Schritt werden die beschichteten Beads gehärtet, um eine stabilisierte Freisetzungsrate des therapeutischen Wirkstoffs zu erhalten. Das Härten wird traditionell, wenn überhaupt, in einem Saugluftofen bei 60ºC für einen Zeitrum von 2-24 Stunden durchgeführt. Diese Standardhärtung stabilisiert nicht das Auflösungsprofil der Formulierung, wie durch die hier gezeigten Beispiele demonstriert werden wird.
Der Härtungsschritt gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch Aussetzen der beschichteten Beads an "Belastungsbedingungen" ("stressed conditions") durch Aussetzen des beschichteten Substrats an eine Temperatur höher als die Glasübergangstemperatur der wäßrigen Ethylcellulosedispersion und einer Luftfeuchtigkeit größer als relative Umgebungsluftfeuchtigkeit und Fortsetzen des Härtens, bis ein Endpunkt erreicht wird, an dem die beschichteten Beads ein verändertes Auflösungsprofil erlangen, welches durch weiteres Aussetzen an Lagerbedingungen bei erhöhter Temperatur und/oder Luftfeuchtigkeit im wesentlichen nicht beeinflußt wird, bewerkstelligt.
Ein möglicher Mechanismus für die Veränderung in dem Auflösungsprofil von Produkten des Standes der Technik, die durch Standardmethoden, d. h. Härten für 2 Stunden oder länger bei 60ºC trockene Hitze, gehärtet wurden, besteht darin, daß diese Produkte während der Lagerung weiter aushärten und vielleicht niemals einen stabilisierten Endpunkt erreichen, an dem das Produkt ein im wesentlichen konstantes Auflösungsprofil liefert. Im Gegensatz hierzu liefern die gehärteten Produkte der vorliegenden Erfindung eine Freisetzungsrate des therapeutischen Wirkstoffs, die während der Lagerung bei erhöhter Temperatur und erhöhter Luftfeuchtigkeit im wesentlichen nicht beeinflußt wird.
In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das stabilisierte Produkt durch Aussetzen des beschichteten Substrats an Ofenhärtung bei erhöhten Temperaturen/Luftfeuchtigkeitsgraden für die erforderliche Zeitdauer erreicht, wobei die optimalen Werte für die Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Zeitdauer für die jeweilige Formulierung experimentell bestimmt werden.
In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das stabilisierte Produkt über eine Ofenhärtung, durchgeführt bei einer Temperatur von ungefähr 60ºC und einer relativen Luftfeuchtigkeit von ungefähr 60% bis ungefähr 100% für eine Zeitdauer von ungefähr 48 bis ungefähr 72 Stunden, erhalten. Dies ist der Fall für die in den unten gelieferten Beispielen beschriebenen Hydromorphon-Beads. Ein Fachmann in der Technik wird jedoch erkennen, daß notwendige Aushärtungsbedingungen etwas abgewandelt werden und sogar breiter sein können als die oben angegebenen Temperatur-, Luftfeuchtigkeits- und Zeitbereiche, in Abhängigkeit von der jeweiligen Formulierung, um ein stabilisiertes Produkt zu erreichen.
Wenn die erfindungsgemäße Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung auf Tabletten aufgebracht wird, kann der Tablettenkern (z. B. das Substrat) den Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren inerten pharmazeutischen Füllstoff (Streckmittel) umfassen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Saccharose, Dextrose, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Xylitol, Fructose, Sorbitol, Gemischen davon und ähnlichem. Auch kann eine wirksame Menge eines allgemein annehmbaren pharmazeutischen Schmiermittels, einschließlich den Calcium- oder Magnesiumseifen, zu den oben erwähnten Inhaltsstoffen des Bindemittels vor der Komprimierung der Tablettenkerninhaltsstoffe hinzugefügt werden. Besonders bevorzugt wird Magnesiumstearat in einer Menge von ungefähr 0,5-3 Gew.-% der festen Arzneiform.
Mit einer ausreichenden Menge einer wäßrigen Ethylcellulosedispersion beschichtete Tabletten, um eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zu erreichen, können in ähnlicher Weise hergestellt und gehärtet werden, wie oben im Zusammenhang mit der Herstellung von Beads erklärt. Der Fachmann in der Technik wird erkennen, daß die erforderlichen Härtungsbedingungen im Zusammenhang mit den jeweiligen erhöhten Temperatur-, erhöhten Luftfeuchtigkeits- und Zeitbereichen, die zur Erreichung eines stabilisierten Produkts erforderlich sind, von der jeweiligen Formulierung abhängen werden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung. Sie sollen nicht als die Ansprüche in irgendeiner Weise einschränkend ausgelegt werden.

BEISPIEL 1

Hydromorphon-Beads werden durch Lösen von Hydromorphon HCl in Wasser, Zugabe von Opadry® Y-5-1442, Light Pink (ein von Coloron, West Point, Pennsylvania kommerziell erhältliches Produkt, welches Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxyd, Polyethylenglycol und D&C Red Nr. 30 Aluminium Farblack enthält), 20% w/w und Mischen für ungefähr eine Stunde und anschließendes Sprühen auf Nu Pariel 18/20 Beads unter Einsatz eines Wurster-Einsatzes hergestellt. Die resultierenden beschichteten Beads wurden dann mit Opadry® Y-5-1442 Light Pink (15% w/w) überzogen. Das resultierende Arzneimittel hatte die in Tabelle 1 unten angegebene Formel: TABELLE 1
Die Hydromorphon, HPMC geschützten Beads wurden dann mit 15% w/w Aquacoat® (enthaltend Triethylcitrat) überzogen und anschließend mit Opadry® Light Pink 5% w/w nach dem Härten überzogen (siehe Tabelle 2). Die bei hoher Luftfeuchtigkeit gehärteten Beads wurden in einem Fließbett vor dem endgültigen Überzug getrocknet.

TABELLE 2 - Zusammensetzung nach dem Beschichten

Inhaltsstoff Prozent
Hydromorphon-Beads 80,57%
Aquacoat® ECD 30 12,06%
Triethylcitrat 2,39%
Opadry® Lt. Pink 4,98%
Y-5-1442 (Überzug) 100,0%
Das Produkt wurde anschließend in vier Portionen aufgeteilt. In Beispiel 1 wurden die beschichteten Beads in ein 30 cc-Braunglas-Probengefäß gegeben und in einem Ofen für 72 Stunden bei 60ºC/85% relativer Luftfeuchtigkeit gehärtet. Im Vergleichsbeispiel 1 A wurden die beschichteten Beads 24 Stunden bei 60ºC unter trockenen Bedingungen gehärtet. Im Vergleichsbeispiel 1B wurden die beschichteten Beads für 72 Stunden bei 60ºC unter trockenen Bedingungen gehärtet. Im Vergleichsbeispiel 1C wurden die beschichteten Beads für 24 Stunden bei 60ºC bei 85% relative Luftfeuchtigkeit gehärtet.
Sämtliche bei den vier oben genannten verschiedenen Bedingungen gehärteten Produkte wurden anschließend hinsichtlich ihrer Stabilität unter den folgenden Bedingungen getestet: Raumtemperatur; 37ºC trocken; 37ºC/80 relative Luftfeuchtigkeit (r.L.); 50ºC trocken; 60ºC trocken; und 60ºC/85% r.L.
Die relative Luftfeuchtigkeit in einem mit Wasser gefüllten Exsikkator in einem 60ºC-Ofen wurde wie folgt bestimmt: Zuerst werden ungefähr 500 Gramm gereinigtes Wasser in einen Kunststoffexsikkator gegossen und die Metallsicherung (metal guard) eingesetzt. Eine Hydrometer/Temperatur-Anzeige wird auf die Oberseite der Sicherung (guard) gesetzt und der Exsikkator bedeckt und für 24 Stunden in den Ofen gestellt. Nach 24 Stunden betrug die relative Luftfeuchtigkeit in dem Exsikkator 85%, während die Temperatur immer noch 60ºC betrug. Wenn nur das Hydrometer allein in den 60ºC-Ofen für 24 Stunden gegeben wurde, betrug die relative Luftfeuchtigkeit 9% bei 60ºC.
Die Auflösungstests wurden mittels der USP-Basket-Methode durchgeführt, 37ºC, 100 RPM, erste Stunde 700 ml Magenflüssigkeit bei pH 1,2, anschließend gewechselt auf 900 ml bei 7,5. In jedem Fall wurde die Auflösung durch Zugabe einer offenen Kapsel, enthaltend die spezifizierte Menge an gehärteten Beads (8 mg Hydromorphon HCl, 209 mg Beads ± 10%), in ein Gefäß durchgeführt.
Es wurde beobachtet, daß sich die Auflösung in Beispiel 1 unter diesen beschleunigten Bedingungen nicht veränderte, mit der Ausnahme, daß Veränderungen sichtbar wurden bei den extremen Bedingungen von 60ºC/85% r.L. Die Ergebnisse für Beispiel 1 sind in den unten stehenden Tabellen 3-8 angegeben: TABELLE 3 - RAUMTEMPERATUR TABELLE 4-37ºC TROCKEN TABELLE 5-37ºC/80% r.L. TABELLE 6-50ºC (trocken) TABELLE 7-60ºC (trocken) TABELLE 8-60ºC/100% r.L.
Im Unterschied hierzu fielen die Auflösungsprofile der Vergleichsbeispiele 1A, 1B und 1C kontinuierlich ab (z. B. Härtung) bei sämtlichen beschleunigten Bedingungen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 9, 10 bzw. 11 dargestellt. TABELLE 9 - Vergleichsbeispiel 1A TABELLE 10 - Vergleichsbeispiel 1B TABELLE 11 - Vergleichsbeispiel 1 C
Fig. 1 ist eine graphische Darstellung der Auflösungsergebnisse, die mit Beispiel 1 erzielt wurden, worin das anfängliche Auflösungsprofil mit dem Auflösungsprofil nach 8 Wochen Lagerung bei 37ºC/80% r.L. verglichen wird.
Fig. 2 ist eine graphische Darstellung des Auflösungsprofils von Vergleichsbeispiel 1A, worin das anfängliche Auflösungsprofil mit dem Auflösungsprofil nach 8 Wochen Lagerung bei 37ºC/80% r.L. verglichen wird.
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung des Auflösungsprofils von Vergleichsbeispiel 1B, worin das anfängliche Auflösungsprofil mit dem Auflösungsprofil nach 8 Wochen Lagerung bei 37ºC/80 r.L. verglichen wird.
Fig. 4 ist eine graphische Darstellung des Auflösungsprofils von Vergleichsbeispiel 1C, worin das anfängliche Auflösungsprofil mit dem Auflösungsprofil nach 8 Wochen Lagerung bei 37ºC/80% r.L. verglichen wird.
Vergleicht man die in Fig. 1 (Beispiel 1) gezeigten Ergebnisse mit den in den Fig. 2-4 (Vergleichsbeispiele) gezeigten Ergebnissen, ist ohne weiteres ersichtlich, daß nur in Beispiel 1 das anfängliche Auflösungsprofil und das nach 8 Wochen im wesentlichen identisch waren unter Lagerungsbedingungen bei 37ºC/80% r.L.
Fig. 5 ist eine graphische Darstellung der Auflösungsprofile von Beispiel 1, worin das anfängliche Auflösungsprofil mit den Auflösungsprofilen, die nach 8 Wochen Lagerung unter verschiedenen Bedingungen (Raumtemperatur; 37ºC/80% r.L.; und 60ºC trocken) erhalten wurden, verglichen wird. Es ist ersichtlich, daß die Auflösungsprofile von Beispiel 1 nach 8 Wochen unter diesen verschiedenen Bedingungen im wesentlichen identisch sind.
Schließlich ist Fig. 6 eine graphische Darstellung der anfänglichen Auflösungsprofile, die nach verschiedenen Härtungsbedingungen erhalten wurden (Aushärten für 2 Std. bei 60ºC trocken (Stand der Technik); 72 Std. bei 60ºC/85% r.L. (Vergleichsbeispiel 1); 24 Std. bei 60ºC/85% r.L (Vergleichsbeispiel 1A); 24 Std. bei 60ºC trocken (Vergleichsbeispiel 1B); und 72 Std. bei 60ºC trocken (Vergleichsbeispiel 1C)).

BEISPIEL 2 - Härten bei 60ºC trockene Hitze - Längeres Trocknen

In Beispiel 2 wurden Hydromorphon HCl-Beads gemäß Beispiel 1 hergestellt, um zu bestimmen, ob die nach Härten bei 60ºC/85% r.L. erreichte, stabilisierte anfängliche Auflösung statt dessen durch eine längere Trocknungsdauer ohne Luftfeuchtigkeit erreicht werden könnte. Nach Beschichten mit Aquacoat® wird ein weiterer Überzug von Opadry® Y-5-1442, light pink auf die Beads aufgebracht. Das beschichtete Produkt hatte die in Tabelle 12 unten gezeigte Zusammensetzung: TABELLE 12 - Zusammensetzung nach Beschichten
Die Aquacoat®-beschichteten Hydromorphon HCl-Beads wurden dann in einem 60ºC- Trockenofen gehärtet und bei 60ºC Trockenhitze gelagert. Die gehärteten Beads wurden in offene Gelatinekapseln, enthaltend die spezifizierten 35-Menge an gehärteten Beads (ungefähr 8 mg Hydromorphon HCl), gegeben, und Auflösungsstudien wurden dann an drei Proben, wie in Beispiel 1 beschrieben, zu den folgenden Zeitpunkten durchgeführt: anfänglich, 1 Tag, 2 Tage, 7 Tage und 21 Tage, um die Stabilität des Auflösungsprofils zu ermitteln. Auflösungsstudien wurden, wie oben im Detail beschrieben, an den drei Proben durchgeführt. Die Durchschnittsergebnisse sind in Tabelle 13 unten aufgeführt: TABELLE 13
Aus den in Tabelle 13 oben dargestellten Ergebnissen ist ersichtlich, daß eine beträchtliche Verzögerung in der Freisetzungsrate der Proben von Beispiel 2 stattfand, im Vergleich mit der Bedingung hoher Temperaturhoher Luftfeuchtigkeit von Beispiel 1. Mit anderen Worten wurde ein Endpunkt, an dem das Auflösungsprofil auf die Grundlinie von Beispiel 1 heruntergeht, nicht erreicht.

Beispiel 3 - Gesteigerte Mischzeit

In Beispiel 3 wurde ein weiterer Versuch zur Stabilisierung von Aquacoat®-beschichteten Hydromorphon HCl-Beads unternommen, unter der Prämisse, daß eine hohe Temperatur nicht ausreicht, um vollständige Koaleszenz des Ethylcellulosefilms zu gewährleisten. Von FMC wird eine normale Zeit für das Mischen (und Binden) von Weichmacher und Aquacoat® von 30 Minuten empfohlen. In Beispiel 3 wurde die Kontaktzeit des Weichmachers (Triethylcitrat) mit der Ethylcellulosepolymerdispersion (Aquacoat®) auf 24 Stunden erhöht.
Die beschichteten Beads wurden gemäß Beispiel 1 zubereitet und dann in ein 30 cc- Braunglasprobengefäß gegeben und in einem 60ºC-Trockenofen gehärtet. Auflösungsstudien wurden dann an drei Proben zu folgenden Zeitpunkten durchgeführt: 1 Tag, 2 Tage, 7 Tage und 11 Tage. Durchschnittsergebnisse sind in Tabelle 14 unten dargestellt. TABELLE 14
Aus den in Tabelle 14 oben gezeigten Ergebnissen ist ersichtlich, daß eine beträchtliche Verlangsamung in der Freisetzungsrate der Proben von Beispiel 2 auftrat, im Vergleich zu den Bedingungen hoher Temperaturhoher Luftfeuchtigkeit in Beispiel 1. Mit anderen Worten wurde ein Endpunkt, an dem das Auflösungsprofil auf die Grundlinie von Beispiel 1 heruntergeht, nicht erreicht.

BEISPIEL 4 - Empfohlenes Härten (Stand der Technik)

Hydromorphon-Beads wurden durch Lösen von Hydromorphon HCl in Wasser, Zugabe von Opadry® und Mischen für 1 Stunde und anschließendes Sprühen auf Nu Pariel 18/20-Beads unter Einsatz eines Wurster-Einsatzes hergestellt. Die erhaltenen beschichteten Beads wurden dann mit Opadry® Y-5-1442 light pink (15% w/w) überzogen. Die Beads wurden dann mit einer wäßrigen Dispersion von Aquacoat® bis zu einem 15%-Gewichtszuwachs gemäß unten stehender Tabelle 15 überzogen: TABELLE 15
Nachdem das Harz auf die Beads aufgebracht war, wurden die Beads in einem Fließbett für ungefähr 2 Stunden bei 60ºC, wie in der Literatur vorgeschlagen und von FMC empfohlen, gehärtet, da diese Temperatur über der Tg für Aquacoat®, plastifiziert mit Triethylcitrat bei 20% Feststoffgehalt, liegt.
Die gehärteten Beads wurden bei Raumtemperatur gelagert, wobei Auflösungsstudien zu Beginn und nach 3 Monaten durchgeführt wurden. Proben wurden auch bei 37ºC/80% r.L. gelagert. Die Durchschnittsergebnisse sind in Tabelle 16 dargestellt. TABELLE 16
Aus den in Tabelle 16 oben gelieferten Ergebnissen ist ersichtlich, daß das Auflösungsprofil der bei Raumtemperatur gelagerten Proben akzeptabel war. Jedoch war die Auflösung der Proben dramatisch verlangsamt, wenn diese bei 37ºC/80% r.L. gelagert wurden.
Proben aus dem Batch von Beispiel 4 wurden wieder verpackt, gelagert und anschließend Wärme unter trockenen Bedingungen bei 37ºC und Feuchtigkeit (37ºC/80% r.L.) ausgesetzt. Die Auflösungsergebnisse sind in der unten stehenden Tabelle 17 dargestellt. TABELLE 17
Aus den oben gezeigten Ergebnissen ist ersichtlich, daß unter trockenen Bedingungen bei 37ºC die Auflösung von Beispiel 4 nicht den gleichen Endpunkt erreichte wie bei 37ºC/80% r.L. Somit war die Kombination von Feuchtigkeit und Wärme für vollständiges Härten erforderlich.

BEISPIELE 5-7

Um die Wirksamkeit des Härtens bei hoher Temperatur (60ºC) und hoher Luftfeuchtigkeit als wirksamen Prozeß zur Stabilisierung von Filmen aus plastifizierter Ethylcellulose mit kontrollierter Freisetzung zu testen, wurden die Beispiele 5-7 mit unterschiedlichen Gehalten an Aquacoat®-Beladung hergestellt.
In jedem der Beispiele 5-7 wurden Hydromorphon-Beads gemäß Beispiel 1 hergestellt. Anschließend wurden Überzüge von 5% w/w, 10% w/w und 15% w/w auf die Beispiele 5,6 bzw. 7 gemäß den in den Tabellen 18-20 gezeigten Formulierungen aufgetragen: TABELLE 18 - Zusammensetzung von Bsp. 5 nach Beschichten TABELLE 19 - Zusammensetzung von Bsp. 6 nach Beschichten TABELLE 20 - Zusammensetzung von Bsp. 7 nach Beschichten
Alle drei Batches wurden in Wasser-beladenen Exsikkatoren in einem 60ºC-Ofen gehärtet. Diese Batches wurden auf Siebschalen in diese Exsikkatoren gegeben, nachdem der Aquacoat®-Film auf die HPMC-überzogenen Hydromorphon HCl-Beads aufgebracht worden war. Die die Aquacoat®-beschichteten Beads enthaltenden Exsikkatoren wurden anschließend in einen 60ºC- Ofen für 72 Stunden gegeben. Anschließend wurden die Batches aus den Öfen entfernt. Die Beads schienen feucht und wurden daher in einem Fließbetttrockner (lab line fluid bed dryer) für eine Stunde getrocknet. Sie wurden anschließend mit 5% w/w Opadry® Y-5-1442 light pink in einem Wurster-Einsatz überzogen.
Stabilitätsstudien an den Beispielen 5-7 zeigen, daß die anfänglichen Auflösungen die gleichen sind wie die Auflösungen, die an den bei 37ºC/80% r.L. gehaltenen Proben ermittelt wurden. Die Ergebnisse sind in den unten stehenden Tabellen 21-23 angegeben: TABELLE 21 Auflösung (Zeit) - 5% Aquacoat® TABELLE 22 Auflösung (Zeit) - 5% Aquacoat® TABELLE 23 Auflösung (Zeit) - 15% Aquacoat®

BEISPIEL 8

Im Beispiel 8 werden Hydromorphon-Beads, beschichtet mit 10% Aquacoat® gemäß Beispiel 6 hergestellt. Die Hydromorphon-Beads von Beispiel 8 haben die in unten stehender Tabelle 24 gezeigte Formel: TABELLE 24
Um die Wirksamkeit des Härtens bei niedrigerer relativer Luftfeuchtigkeit im Vergleich zu Beispiel 6 zu testen, wurden die obigen Beads für 72 Stunden bei 60ºC bei 60% relativer Luftfeuchtigkeit (im Vergleich zu 85% r.L.) gehärtet. Ähnliche anfängliche Ergebnisse wurden für Beispiel 8 im Vergleich zu Beispiel 6 erhalten, was zeigt, daß der Aushärtungsschritt auch bei einer niedrigeren relativen Luftfeuchtigkeit durchgeführt werden kann. Die Ergebnisse sind in Tabelle 25 unten dargestellt: TABELLE 25 Auflösung (Zeit) - 10% Aguacoat®

BEISPIELE 9-10

Hydromorphon HCl-Beads wurden durch Sprühen einer Suspension von Hydromorphon HCl und Opadry® Y-5-1442 light pink (20% w/w) auf Nu Pariel 18/20-Beads gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Diese Beads wurden dann weiter mit Opadry® Y-5-1442 light pink (15% w/w) beschichtet. Diese Beads wurden dann weiter mit Surelease® mit einem Grad von 10% Gewichtszuwachs beschichtet. Die Formulierung der beschichteten Beads ist in Tabelle 26 angegeben: TABELLE 26
Der Batch wurde dann in zwei Portionen aufgeteilt. Beispiel 9 wurde bei 60ºC/85% r.L. für 3 Tage (72 Stunden) gehärtet und anschließend in einem Fließbetttrockner für 30 Minuten bei 60ºC getrocknet, um die überschüssige Feuchte zu entfernen. Diese Beads wurden dann mit 5% Opadry light pink überzogen. Beispiel 10 wurde ungehärtet gelassen.
Sowohl Beispiel 9 als auch Beispiel 10 wurden anschließend in harte Gelatinekapseln gefüllt mit einer Stärke von 4 mg Hydromorphon pro Kapsel und für 3 Monate bei 37ºC/80% r.L. gelagert. Auflösungsstudien wurden (gemäß dem Verfahren in Beispiel 1) zu Anfang für beide Beispiele 9 und 10 und noch einmal nach 3 Monaten Lagerung bei 37ºC/85% r.L. durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 27 und 28 unten gezeigt: TABELLE 27 - Beispiel 9 TABELLE 28 - Beispiel 10
Die Ergebnisse zeigen, daß trotz der erwarteten Unterschiede in den anfänglichen Freisetzungsraten, verursacht durch die Verwendung einer anderen wäßrigen Ethylcellulosedispersion (Surelease® im Vergleich zu Aquacoat®), der Schritt des Aushärtens, wie oben für Beispiel 9 beschrieben, immer noch das Produkt im Vergleich zu dem ungehärteten Produkt von Beispiel 10 signifikant stabilisierte. Die relativ schnellere kontrollierte Freisetzungsgeschwindigkeit der Beispiele, die Aquacoat® verwenden im Vergleich zu Surelease®, kann auf den niedrigeren Grad der Plastifizierung während der Herstellung der Beschichtungsformulierung zurückzuführen sein. Jedoch können Produkte unter Verwendung beider Beschichtungen modifiziert werden, um zufriedenstellende Ergebnisse zu erreichen.

BEISPIEL 11

Das folgende Beispiel veranschaulicht die Stabilisierung von Morphin-Beads gemäß der vorliegenden Erfindung.
Eine Suspension von Morphinsulfat und HPMC (Opadry® Clear Y-5-7095) wurde auf 18/20- Mesh-Nu-Pariel-Beads in einem Fließbettgranulierapparat mit einem Wurster-Säuleneinsatz bei 60ºC aufgebracht. Eine purpurfarbene HPMC-Suspension (Opadry® Lavender YS-1-4729) wurde dann als Überzug bei der gleichen Temperatur aufgebracht. Die Beads wurden anschließend zu einem 5% Gewichtszuwachs mit Aquacoat® und Triethylcitrat als Weichmacher bei 60ºC-Einlaß überzogen. Die Beads wurden anschließend in einem Ofen bei 60ºC/100% relativer Luftfeuchtigkeit für drei Tage gehärtet. Die Beads wurden anschließend in dem Fließbettgranulierapparat bei 60ºC getrocknet, und ein Überzug von HPMC mit einer Purpurfarbe wurde anschließend unter Einsatz der Wurster-Säule aufgebracht.
Die Beads wurden dann in harte Gelatinekapseln bei einer Stärke von 30 mg Morphinsulfat pro Kapsel gefüllt. Die Endformulierung war daher wie in Tabelle 29 gezeigt: TABELLE 29
Eine anfängliche Auflösung der Kapseln wurde unter Einsatz der USP-Paddle-Methode bei 100 mm in 900 ml Wasser und noch einmal nach Lagerung bei 37ºC/80% relative Luftfeuchtigkeit und bei 60ºC trocken für einen Monat durchgeführt. Es wurde beobachtet, daß ein stabiles Produkt hergestellt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 30 dargestellt. TABELLE 30 Prozent gelöstes Morphin

BEISPIEL 12

Ein zweites Experiment wurde mit Morphin, wie in Beispiel 11 beschrieben, durchgeführt, wobei jedoch die Verzögerungs-Aquacoat®-Schicht zu einem 15% Gewichtszuwachs aufgebracht wurde, um ein Morphinprodukt mit langsamerer Freisetzung zu entwickeln. Die Endformulierung ist in Tabelle 31 dargestellt: TABELLE 31
Eine anfängliche Auflösung der 30 mg-Morphinsulfat-Kapseln wurde wie in Beispiel 10 beschrieben und wiederum nach Lagerung bei 37ºC/100% relativer Luftfeuchtigkeit und 60ºC trocken für einen Monat durchgeführt. Es wurde wiederum beobachtet, daß ein stabiles Produkt hergestellt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 32 unten dargestellt. TABELLE 32 Prozent gelöstes Morphin

BEISPIELE 13-14

In Beispiel 13 wird die Anwendbarkeit eines weiteren Medikaments, Theophyllin, mit sehr verschiedenen physikalischen Eigenschaften im Vergleich zu Hydromorphon demonstriert.
Wasserhaltiges Theophyllin und kolloides Siliciumdioxid wurde zuerst miteinander in einem Mischer mit hoher Scherung gemischt, anschließend unter Einsatz eines Jet-Siebes gesiebt, um die Fließfähigkeit zu erhöhen. Unter Verwendung eines Fließbettgranulierapparats, ausgestattet mit einem Rotorprozessor, wurden Zuckerkugeln mit dem Theophyllin/kolloiden Siliciumdioxid-Gemisch unter Verwendung einer PVP (C-30)-Lösung aufgeschichtet. Das Aufschichten wurde fortgesetzt, bis eine Beladung von ungefähr 78% erreicht wurde.
Die Formulierung der 400 mg Theophyllin-Beads, wie sie in Kapseln gefüllt wurden, ist in Tabelle 33 wie folgt dargestellt:

TABELLE 33

Mg/Einheit Kapseln
Theophyllin wasserhaltig (äquivalent zu 400 mg wasserfreiem Theophyllin) 440,0
Kolloides Siliciumdioxyd 0,4
Zuckerkugeln 30/35 Mesh 110,0
PVP (C-30) 13,5
563,9
Diese Kugeln wurden dann mit einem Dibutylsebacat-plastifizierten Aquacoat® ECD 30- Verzögerungsmittel zu einem Gewichtszugewinn von 5% in der Wurster-Säule in einem Fließbettgranulator überzogen. Ein Teil der Kugeln wurde nicht gehärtet und ein weiterer Teil wurde bei 60ºC und 100% relativer Luftfeuchtigkeit für 72 Stunden gelagert. Die folgenden in Tabelle 34 gezeigten Resultate wurden erhalten: TABELLE 34
Aus den obigen Daten wurde ermittelt, daß Theophyllin-Kugeln, beschichtet mit Aquacoat®, ebenfalls nicht stabil sind und gehärtet werden müssen. Nach Lagerung für 72 Stunden bei 60ºC und 85% relativer Luftfeuchtigkeit fand ein drastischer Abfall in der Auflösungsrate statt; allerdings können solche Bedingungen in einigen Fällen "ideale" Härtungsbedingungen darstellen, um ein stabiles Produkt zu bilden. Angesichts dieses Ziels liefern die Auflösungsdaten nach 72 Stunden bei 60ºC/85% r.L. ein zu langsames Auflösungsprofil für Theophyllin.
Daher wurde Beispiel 14 mit dem Versuch hergestellt, das Auflösungsprofil der Formulierung durch Einführung dieses neuen Aushärtungsschritts zu verbessern, und die Beschichtung wurde verändert, um die Auflösungsrate auf 100% Theophyllin, gelöst in 12 Stunden, zu erhöhen.
Beispiel 14 wurde wie folgt hergestellt. Theophyllinpulver-beschichtete Beads wurden, wie in Beispiel 13 beschrieben, hergestellt und anschließend mit einem plastifizierten Aquacoat® ECD 30-Verzögerungsmittel überzogen, welches für dieses Beispiel 10% HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) enthielt. Dies wurde unternommen, damit die Freisetzung des Theophyllins schneller sein würde als in Beispiel 13. Der Einschluß von HPMC zur Beschleunigung der Auflösung ist im Stand der Technik bekannt. Die Verzögerungsschicht wurde auch zu einem 6% Gewichtszuwachs in der Wurster-Säule des Fließbettgranulators beschichtet.
Die beschichteten Beads wurden dann für 72 Stunden bei 60ºC/85% relativer Luftfeuchtigkeit gehärtet. Eine Auflösungsstudie wurde anfänglich durchgeführt und wiederholt nach Lagerung der Beads bei 37ºC/80% relativer Luftfeuchtigkeit für drei Monate. Es wurde beobachtet, daß sich die Stabilität der Auflösung des Theophyllins aus der Formulierung von Beispiel 14 drastisch verbesserte, im Vergleich zu Beispiel 13. Es wurde weiter beobachtet, daß durch den Einschluß von HPMC in die Verzögerungsschicht in den Verhältnissen von Aquacoat® ECD 30 (Feststoffe) : HPMC von 9 : 1, beschichtet zu einem 6% Gewichtszugewinn, die Auflösungsrate der Formulierung auf 100% Theophyllin, gelöst in 12 Stunden, erhöht wurde. Die Ergebnisse sind im Detail in Tabelle 35 unten dargestellt: TABELLE 35
Die oben gelieferten Beispiele sollen nicht ausschließlich sein. Viele andere Variationen der vorliegenden Erfindung wären für den Fachmann offensichtlich.
Zum Beispiel ist beabsichtigt, daß, obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit dem am meisten bevorzugten hydrophoben Polymer, Ethylcellulose, beschrieben wurde, andere hydrophobe Polymere, wie andere Cellulosederivate, ebenfalls in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung nützlich sein können. Solche anderen hydrophoben Polymere werden als innerhalb des Schutzumfangs der beigefügten Ansprüche liegend angesehen.
Ebenso wird, wie vorangehend erklärt, ein Fachmann in der Technik erkennen, daß sich notwendige Härtungsbedingungen etwas ändern, in Abhängigkeit von der jeweiligen Formulierung (einschließlich der Menge an Überzug, den Eigenschaften des therapeutischen Wirkstoffs etc.), so daß ein stabilisiertes Produkt über einen modifizierten Bereich in Bezug auf Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Zeit erhalten werden kann. Solche Variationen werden als innerhalb des Schutzumfangs der beigefügten Ansprüche angesehen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, umfassend ein Substrat, das mit einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose beschichtet ist, umfassend:

- die Herstellung eines festen Substrats, welches ein therapeutisch wirksames Mittel umfasst,

- das Beschichten des Substrats mit einer ausreichenden Menge einer wässrigen Dispersion von plastifizierter Ethylcellulose, um eine vorherbestimmte kontrollierte Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels zu erhalten, wenn das beschichtete Substrat wässrigen Lösungen wie Magenflüssigkeit ausgesetzt ist, indem das beschichtete Substrat einer Temperatur, die größer ist als die Glasübergangstemperatur der wässrigen Dispersion von Ethylcellulose, und einer relativen Feuchtigkeit, die größer ist als die der Umgebung, ausgesetzt wird und das Aushärten bis zum Erreichen eines Endpunkts fortgeführt wird, bei dem das Substrat ein verändertes Löslichkeitsprofil erlangt, welches durch weiteres Aussetzen an Lagerbedingungen mit erhöhter Temperatur und/oder Feuchtigkeit im wesentlichen nicht beeinflusst wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend die Bestimmung des Endpunkts für die Formulierung durch Aussetzen der Formulierung, die ungehärtet oder im wesentlichen nicht gehärtet ist, an Belastungsbedingungen bei der Lagerung und Ermittlung der Löslichkeitsprofile für die Formulierung, bis die Löslichkeitsprofile der Formulierung im wesentlichen stabilisiert sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, ferner umfassend die Modifizierung der Formulierung, um ein gewünschtes Löslichkeitsprofil des therapeutisch wirksamen Mittels in Bezug auf das Endpunkt zu erhalten.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ferner umfassend die Herstellung des Substrats zur oralen Verabreichung durch Beschichten der Oberfläche von pharmazeutisch verträglichen Partikeln mit dem therapeutisch wirksamen Mittel, und Herstellung einer oralen Arzneimittelform durch Einbringung einer ausreichenden Menge an gehärteten, beschichteten Partikeln in eine Kapsel.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ferner umfassend die Herstellung des Substrats zur oralen Verabreichung durch Einbringung des therapeutisch wirksamen Mittels in eine Tablette.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ferner umfassend das Beschichten des das therapeutisch wirksame Mittel umfassenden Substrats mit einem Sperrschichtmittel vor der Beschichtung mit der wässrigen Dispersion von Ethylcellulose.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Sperrschichtmittel Hydroxypropylcellulose umfasst.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die beschichteten Partikel bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 60% bis etwa 100% und bei einer erhöhten Temperatur oberhalb der Glasübergangstemperatur der Beschichtung für etwa 48 bis etwa 72 Stunden gehärtet werden, bis der Endpunkt erreicht wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das therapeutisch wirksame Mittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Antihistaminen, Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, Magen-Darm-Mitteln, Antiemetika, Antiepileptika, Vasodilatoren, Hustenmitteln, Expektoranzien, Antiasthmatika, Spasmolytika, Hormonen, Diuretika, Antihypertonika, Bronchodilatoren, entzündungshemmenden Steroiden, Antibiotika, Antihämorrhoiden-Mitteln, Hypnotika, Psychopharmaka, Antidiarrhöika, schleimlösenden Mitteln, Sedativa, abschwellenden Mitteln, Laxantia, säurebindenden Mitteln, Vitaminen und Stimulanzien.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das therapeutisch wirksame Mittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Hydromorphon, Oxycodon, Dihydrocodein, Codein, Dihydromorphin, Morphin, Buprenorphin, Salzen der vorstehenden Mittel, sowie Mischungen der vorstehenden Mittel.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das therapeutisch wirksame Mittel Theophyllin ist.

12. Produkt, hergestellt gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11.

13. Feste, stabilisierte Arzneimittelform mit kontrollierter Freisetzung, herstellbar nach einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 11, umfassend ein Substrat, welches ein therapeutisch wirksames Mittel umfasst, wobei das Substrat mit einer wässrigen Dispersion von plastifizierter Ethylcellulose beschichtet ist.

14. Feste, stabilisierte Arzneimittelform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 13, wobei das therapeutisch wirksame Mittel mit der wässrigen Dispersion von Ethylcellulose bis zu einem Gewichtszunahmegrad von etwa 5 bis etwa 15 Prozent beschichtet ist.

15. Feste, stabilisierte Arzneimittelform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 14, ferner umfassend ein inertes, pharmazeutisch verträgliches Partikel, auf das das therapeutisch wirksame Mittel beschichtet ist.

16. Feste, stabilisierte Arzneimittelform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 15, wobei eine Vielzahl der beschichteten, gehärteten Partikel in eine Kapsel in einer Menge eingebracht sind, die ausreichend ist, um eine wirksame kontrollierte Freisetzungsdosis bei Kontakt mit einer wässrigen Lösung bereitzustellen.

17. Feste, stabilisierte Arzneimittelform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 13, wobei das therapeutisch wirksame Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe nach einem der Ansprüche 9 bis 11.

18. Feste, stabilisierte Arzneimittelform mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung, herstellbar gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend eine Vielzahl von geeigneten inerten, pharmazeutisch verträglichen Partikeln, die mit einem therapeutisch wirksamen Mittel beschichtet sind, und eine Ethylcellulosebeschichtung von einer Dicke, die geeignet ist, um eine kontrollierte Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels zu erhalten, wenn die feste Arzneimittelform wässrigen Lösungen ausgesetzt ist, wobei die Ethylcellulosebeschichtung von einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose mit einer wirksamen Menge eines geeigneten plastifizierenden Mittels abgeleitet ist.

19. Feste, stabilisierte Arzneimittelform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 18, die bei einer Temperatur oberhalb der Glasübergangstemperatur der plastifizierten Ethylcellullosebeschichtung und bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 60 bis etwa 100 Prozent für etwa 48 bis etwa 72 Stunden ausgehärtet ist.

20. Feste, stabilisierte Arzneimittelform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 18, wobei eine Vielzahl der beschichteten, gehärteten Partikel in eine Kapsel in einer Menge eingebracht ist, die ausreichend ist, um eine wirksame kontrollierte Freisetzungsdosis bei Kontakt mit einer wässrigen Lösung bereitzustellen.

21. Feste, stabilisierte Arzneimittelform mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 18, wobei das therapeutisch wirksame Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe nach einem der Ansprüche 9 bis 11.

22. Feste Arzneimittelform, erhältlich gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend einen Kern, welcher ein therapeutisch wirksames Mittel umfasst, und eine von einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose abgeleitete Beschichtung in einer Menge, die ausreichend ist, um eine kontrollierte Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels zu erhalten, wenn die Arzneimittelform wässrigen Lösungen ausgesetzt ist, wobei die feste Arzneimittelform so gehärtet ist, nachdem die Beschichtung aufgetragen worden ist, dass die Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels durch Aussetzung an erhöhte Temperaturen und/oder Feuchtigkeit im wesentlichen nicht beeinflusst ist.

23. Feste, stabilisierte Arzneimittelform mit kontrollierter Freisetzung, herstellbar gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend ein Substrat, welches ein therapeutisch wirksames Mittel umfasst, wobei das Substrat mit einer Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung beschichtet ist, die aus einer wässrigen Ethylcellulosedispersion abgeleitet ist, welche stabilisiert worden ist durch Härten bei einer Temperatur und bei einer relativen Feuchtigkeit, die gegenüber Umgebungsbedingungen zu einem geeigneten Grad erhöht sind, für eine Zeitdauer, die notwendig ist, um ein Endprodukt zu erhalten, welches eine in vitro-Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels aufweist, die durch Aussetzung an Lagerbedingungen mit erhöhter Temperatur und/oder erhöhter relativer Feuchtigkeit im wesentlichen unbeeinflusst ist.