JPS60166608A - サンドイツチ構造をもつ徐放性複合体およびその製造方法 - Google Patents
サンドイツチ構造をもつ徐放性複合体およびその製造方法Info
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- JPS60166608A JPS60166608A JP2123784A JP2123784A JPS60166608A JP S60166608 A JPS60166608 A JP S60166608A JP 2123784 A JP2123784 A JP 2123784A JP 2123784 A JP2123784 A JP 2123784A JP S60166608 A JPS60166608 A JP S60166608A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
イ１発明の属する技術分野
本発明は新規な構造の徐放性複合体およびその製造方法
に関する。より詳細に述べると、本発明は生理活性物質
を生体内消化型担体にサンドインチ状に民活して成る徐
放性複合体およびその製造方法に関する。
に関する。より詳細に述べると、本発明は生理活性物質
を生体内消化型担体にサンドインチ状に民活して成る徐
放性複合体およびその製造方法に関する。
口、従来技術の説明
生理活性物質を泣括させる担体は、生理活性物質が全て
放出されて目的が達成された後は、生体内において消化
（分解）し、さらにその分解物が体外へ排泄されること
が理想的である。従来多くの生体内消化型担体（たとえ
ば、タンパク質、ポ（２） リペプチド、ポリグリコール酸、ポリ乳酸など）が、生
理活性物質を包括させた徐放性複合体の担体として用い
られてきたが、そのほとんどは生理活性物質が一定に放
出されず、初期段階に多量の放出がおこり、時間の経過
とともに減少する傾向を示ずなと、の欠点を有している
。この原因として考えられることは、生理活性物質を生
体内消化型担体に包括させろ調製方法にあると考えられ
る。
放出されて目的が達成された後は、生体内において消化
（分解）し、さらにその分解物が体外へ排泄されること
が理想的である。従来多くの生体内消化型担体（たとえ
ば、タンパク質、ポ（２） リペプチド、ポリグリコール酸、ポリ乳酸など）が、生
理活性物質を包括させた徐放性複合体の担体として用い
られてきたが、そのほとんどは生理活性物質が一定に放
出されず、初期段階に多量の放出がおこり、時間の経過
とともに減少する傾向を示ずなと、の欠点を有している
。この原因として考えられることは、生理活性物質を生
体内消化型担体に包括させろ調製方法にあると考えられ
る。
即ち、従来、加圧−加温状態で溶融する性質を有する生
体内消化型担体に生理活性物質ヲ視括させる場合、生体
内消化型担体と生理活性物質を単に混合分散させて成る
系を加圧−加温状態で溶融させることによって徐放性複
合体を製造していた。
体内消化型担体に生理活性物質ヲ視括させる場合、生体
内消化型担体と生理活性物質を単に混合分散させて成る
系を加圧−加温状態で溶融させることによって徐放性複
合体を製造していた。
この従来方法によって製造された徐放性複合体は生理活
性物質が見掛は上部−に分散した状態で生体内消化型担
体中に包括されており、さらに複合体表面にも生理活性
物質が露出している状態である。従って、複合体表面の
生理活性物質あるいは複合体表面近くの生理活性物質の
放出は複合体中心部の生理ｒ占性物質に比して速くなる
ことが予想（３） される。この場合、担体からの生理活性物質の一定速度
での放出は得られない。
性物質が見掛は上部−に分散した状態で生体内消化型担
体中に包括されており、さらに複合体表面にも生理活性
物質が露出している状態である。従って、複合体表面の
生理活性物質あるいは複合体表面近くの生理活性物質の
放出は複合体中心部の生理ｒ占性物質に比して速くなる
ことが予想（３） される。この場合、担体からの生理活性物質の一定速度
での放出は得られない。
従って、生理活性物質の放出が長ル１間にわたって一定
速度で持続されろ徐放性複合体およびその製造方法が斯
界で望まれていた。
速度で持続されろ徐放性複合体およびその製造方法が斯
界で望まれていた。
発明の要約
本発明者等は研究の結果、υロ圧−加温状態で溶融する
生体内消化型担体の中心一部に生理活性物質ヲ呂括させ
たサンドインチ構造にすることによって上述した従来技
術の問題点が改良されること乞発見して本発明を完成ｌ
〜だ。
生体内消化型担体の中心一部に生理活性物質ヲ呂括させ
たサンドインチ構造にすることによって上述した従来技
術の問題点が改良されること乞発見して本発明を完成ｌ
〜だ。
従って、本発明の目的は生体内消化型担体の中心部に生
理活性物質を包括させた希望の形状の徐放性複合体を提
供することである。
理活性物質を包括させた希望の形状の徐放性複合体を提
供することである。
本発明の別の目的は特定の圧力および温度範囲で溶融す
る生体内消化型担体を希望する形状の鋳型を用いてホッ
トプレスし形成された四部に生理活性物質′（！ｌｌ−
置き更にその上部に生体内消化型担体を充填（−だ後ホ
ットプレスすることから成るサンドインチ構造ヲ有する
徐放性複合体を製造する万（４） 法乞提供することで夛ンる。
る生体内消化型担体を希望する形状の鋳型を用いてホッ
トプレスし形成された四部に生理活性物質′（！ｌｌ−
置き更にその上部に生体内消化型担体を充填（−だ後ホ
ットプレスすることから成るサンドインチ構造ヲ有する
徐放性複合体を製造する万（４） 法乞提供することで夛ンる。
本発明のその他の目的および利点は以下遂次間らかにさ
れる。
れる。
３、発明の詳細な説明
本発明は生体内消化型担体の中心部に生理活性物質を包
括させた希望の形状の徐放性複合体に関する。
括させた希望の形状の徐放性複合体に関する。
本発明のサンドインチ構造を有する徐放性複合体からの
生理活性物質の放出は基本的にはｚｅｒｏ−ｎｒｄｅｒ
ｒｅｌｅａｓｅ馨示す。さらに、本発明の徐放性複合
体に包括された生理活性物質の失活は従来の複合体に比
べ、著明に少な（なった。これは、サンドインチ構造に
起因したもので、外層の生体内消化型担体が中心部の生
理活性物質の失活を抑制するためと考えられろ。
生理活性物質の放出は基本的にはｚｅｒｏ−ｎｒｄｅｒ
ｒｅｌｅａｓｅ馨示す。さらに、本発明の徐放性複合
体に包括された生理活性物質の失活は従来の複合体に比
べ、著明に少な（なった。これは、サンドインチ構造に
起因したもので、外層の生体内消化型担体が中心部の生
理活性物質の失活を抑制するためと考えられろ。
本発明のザンドインチ構造ヲ有する徐放性複合体は極め
て多種類の形状が考えられ、例えば、シリンダー状、フ
ィルム状、タブレット状１球状等希望により適宜選択さ
れる。
て多種類の形状が考えられ、例えば、シリンダー状、フ
ィルム状、タブレット状１球状等希望により適宜選択さ
れる。
本発明のサンドインチ構造ケ有する徐放性複合（５）
体は特定の圧力および温度範囲で溶融する生体内消化型
担体を希望する形状の鋳型を用いてポットプレスト形成
された四部に生理活性物質を置き更にその上部に生体内
消化型担体な充填Ｉ〜だ後ホットプレスすることによっ
て製造される。
担体を希望する形状の鋳型を用いてポットプレスト形成
された四部に生理活性物質を置き更にその上部に生体内
消化型担体な充填Ｉ〜だ後ホットプレスすることによっ
て製造される。
更に、特定の圧力および温度範囲で浴融ずろ生体内消化
型担体火希嗜する形状の鋳型を用いてホットプレスし形
成された四部に生理活性物質を置き更にその上部に該担
体を充填した後ホットプレスｌ−更に光もしくは電離性
放射線を照射することから成るサンドインチ構造を有す
る徐放性複合体を製造する方法も本発明に泣含される。
型担体火希嗜する形状の鋳型を用いてホットプレスし形
成された四部に生理活性物質を置き更にその上部に該担
体を充填した後ホットプレスｌ−更に光もしくは電離性
放射線を照射することから成るサンドインチ構造を有す
る徐放性複合体を製造する方法も本発明に泣含される。
本発明を実施する場合に採用されろ圧力および温度は使
用する生体内消化型担体が溶融する範囲であればよいが
、例えば圧力は５０〜１０，０００ ｋｇ／ｆｆｌ。
用する生体内消化型担体が溶融する範囲であればよいが
、例えば圧力は５０〜１０，０００ ｋｇ／ｆｆｌ。
好ましくは１００〜１０００ ｋｇ／ｄ の範囲、温度
は２０〜ろ００℃、好ましくは５０〜１５０’Ｃの範囲
が好ましい。
は２０〜ろ００℃、好ましくは５０〜１５０’Ｃの範囲
が好ましい。
本発明で使用する生体内消化型担体は５０〜１００００
ｋｇ／ｆｆｌ ノ圧力オヨび２０〜３００’Ｃノ？ｌ
ｉｕｌｉ（６） で射融する物質であって、例えばポリペプチドとしては
、ポリ−アラニン、ポリ−グリシン、ポリ−バリン、ポ
リ−ロイシン、ポリ−イソロイシン。
ｋｇ／ｆｆｌ ノ圧力オヨび２０〜３００’Ｃノ？ｌ
ｉｕｌｉ（６） で射融する物質であって、例えばポリペプチドとしては
、ポリ−アラニン、ポリ−グリシン、ポリ−バリン、ポ
リ−ロイシン、ポリ−イソロイシン。
ポリ−セリン、ポリー〇−ベンジルーセリン、ポＩＪ
−）レオニン、ポリー〇−ベンジルートレオニン、ポリ
−システィン、ポリ−８−ベンジル−システィン、ポリ
−シスチン、ボリルメチオニン。
−）レオニン、ポリー〇−ベンジルートレオニン、ポリ
−システィン、ポリ−８−ベンジル−システィン、ポリ
−シスチン、ボリルメチオニン。
ポリープロリン、ポリ−オキシプロリン、ポリ−アスパ
ラギン酸、ポリ−β−ベンジル−アスパラキン酸、ポリ
−アスパラギン、ポリ−グルタミン酸、ポリーγ−ベン
ジルーグルタミン酸、ポリーγ−メチルーグルタミン酸
、ポリ−グルタミン。
ラギン酸、ポリ−β−ベンジル−アスパラキン酸、ポリ
−アスパラギン、ポリ−グルタミン酸、ポリーγ−ベン
ジルーグルタミン酸、ポリーγ−メチルーグルタミン酸
、ポリ−グルタミン。
ポリ−ヒスチジン、ポリーリシミン、ポリーオキシリミ
ン、ポリ−オルニチン、ポリ−アルギニン。
ン、ポリ−オルニチン、ポリ−アルギニン。
ホリーニトロアルギニン、ポリーフェニル７７二ンｌボ
Ｊ−チロミン、ポリー〇−ペンジルーチロミン、ポリ−
トリプトファンコポリ−（アラニン−β−メチル−アス
パラギン酸）、コポリ−（グＩＪ シｙ −７−ｙニン
）、コホＩＪ −（ロイシン−バリン）、コポリ−〔グ
ルタミン酸−プロリン）、コ（７） ポリ−（ロイシン−グリシン）、コポリ−（セリン−ア
ラニン）等が例示され、タンパク質としては人アルブミ
ン、牛アルブミン、うさぎアルブミン、卵白アルブミン
、ねずみアルブミン、馬子ルブミン、ぷたアルブミン、
やぎアルブミン、 Ｕ一つじアルブミン、犬アルブミン
、α−グロブリン。
Ｊ−チロミン、ポリー〇−ペンジルーチロミン、ポリ−
トリプトファンコポリ−（アラニン−β−メチル−アス
パラギン酸）、コポリ−（グＩＪ シｙ −７−ｙニン
）、コホＩＪ −（ロイシン−バリン）、コポリ−〔グ
ルタミン酸−プロリン）、コ（７） ポリ−（ロイシン−グリシン）、コポリ−（セリン−ア
ラニン）等が例示され、タンパク質としては人アルブミ
ン、牛アルブミン、うさぎアルブミン、卵白アルブミン
、ねずみアルブミン、馬子ルブミン、ぷたアルブミン、
やぎアルブミン、 Ｕ一つじアルブミン、犬アルブミン
、α−グロブリン。
人γ−グロブリン、とりγ−グロブリン、犬γ−グロブ
リン、ひつじγ−グロブリン、ぷたγ−グロブリン、馬
γ−グロブリン、ねずみγ−グロブリン、うさぎγ−グ
ロブリン、人ヘモクロビン。
リン、ひつじγ−グロブリン、ぷたγ−グロブリン、馬
γ−グロブリン、ねずみγ−グロブリン、うさぎγ−グ
ロブリン、人ヘモクロビン。
馬ヘモグロビン、牛ヘモグロビン、ひつじヘモグロビン
、犬ヘモグロビン、やぎヘモグロビン、うサキヘモグロ
ビン、ベビヘモグロビン、ふたヘモグロビン、ネコヘモ
グロビン、モルモットヘモグロビン、ラッテヘモグロビ
ン、ニワトリヘモグロビン、カエルへモクロピン、オタ
マジャクシヘモグロビン、サバヘモグロビンなどが例示
され、ポリラクチド類としてはポリグリコール酸、ポリ
乳酸等が例示される。
、犬ヘモグロビン、やぎヘモグロビン、うサキヘモグロ
ビン、ベビヘモグロビン、ふたヘモグロビン、ネコヘモ
グロビン、モルモットヘモグロビン、ラッテヘモグロビ
ン、ニワトリヘモグロビン、カエルへモクロピン、オタ
マジャクシヘモグロビン、サバヘモグロビンなどが例示
され、ポリラクチド類としてはポリグリコール酸、ポリ
乳酸等が例示される。
本発明は生理活性物質を生体内消化）ｒ；ｌ ｊｊｉ体
中に（８） 吊柄固定し徐Ｉｌｉ性複合体を製造する方法に関するも
のであるので、生理活性物質に特段に限定されるもので
はないが下記にその具体例を掲げる。
中に（８） 吊柄固定し徐Ｉｌｉ性複合体を製造する方法に関するも
のであるので、生理活性物質に特段に限定されるもので
はないが下記にその具体例を掲げる。
（１） 抗悪性腫瘍剤；これはその作用機構によって下
記の様に分類される。
記の様に分類される。
（ＩＩ−１；アルキル化剤；例えばクロルメチン、ティ
１−ロジエンマスタードーＮ−オキシド、シクロホスフ
ァミド、クロラムブチル、チオテバ等。
１−ロジエンマスタードーＮ−オキシド、シクロホスフ
ァミド、クロラムブチル、チオテバ等。
Ｃ１１−２；代謝拮抗剤；例えば、チトシンアラビノシ
ド、６−メルカフ゛トフ“リン、５−フルオロウラシル
等。
ド、６−メルカフ゛トフ“リン、５−フルオロウラシル
等。
（１１−５；植物性核分裂毒剤に例えば、硫酸ビンブラ
スチン、テメコルシン等。
スチン、テメコルシン等。
（１１−４：抗生物質；例えば、ザルコマイシン、アク
チノマイシン、マイトマイシンＣ，クロモマイシンＡ３
等。
チノマイシン、マイトマイシンＣ，クロモマイシンＡ３
等。
（１１−５；ホルモン剤；例えば、副腎皮質ステロイド
ホルモン、性ホルモン等。
ホルモン、性ホルモン等。
（ＩＩ−６；その他の抗悪性腫瘍剤；ｓ６４’ｒ、グア
ニル１ニド２ソ゛ン、１ノーアスパラギプー−ゼ、 Ｐ
Ｃ−１３−４５゜（９） ミ トデイン等。
ニル１ニド２ソ゛ン、１ノーアスパラギプー−ゼ、 Ｐ
Ｃ−１３−４５゜（９） ミ トデイン等。
（２）ホルモン剤
（２＋−１；ステロイドホルモン；例エバ、ヒドロキシ
ラーゼ、イソメラーゼ、ヒドロゲナーゼ等のステロイド
代謝酵素；了ンドロゲン、エストロゲン等のような性ホ
ルモン薬；グロココルチコイト、ミネラルコルチコイド
のような副腎皮質ホルモン薬。
ラーゼ、イソメラーゼ、ヒドロゲナーゼ等のステロイド
代謝酵素；了ンドロゲン、エストロゲン等のような性ホ
ルモン薬；グロココルチコイト、ミネラルコルチコイド
のような副腎皮質ホルモン薬。
（２＋−２；ペプチドホルモン；例えば、甲状腺刺激ホ
ルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、
ソマトスタチンのような視床下部ホルモン；副腎皮質刺
激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、
卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、生長ホルモンのよう
な下垂体前葉ホルモン；色累胞刺激ホルモン；下垂体後
葉ホルモン、甲状腺＊ ルモン： 副’ｆ 伏線ホルモ
ン、カルシトニン；インシュリン、ダルカゴン；ガスト
リン、コレシストキニン、バンクレオザイシン、セクレ
チン。
ルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、
ソマトスタチンのような視床下部ホルモン；副腎皮質刺
激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、
卵胞刺激ホルモン、プロラクチン、生長ホルモンのよう
な下垂体前葉ホルモン；色累胞刺激ホルモン；下垂体後
葉ホルモン、甲状腺＊ ルモン： 副’ｆ 伏線ホルモ
ン、カルシトニン；インシュリン、ダルカゴン；ガスト
リン、コレシストキニン、バンクレオザイシン、セクレ
チン。
モチリンのような消化管ホルモン； ＬＩＴ−Ｈ，ＩＩ
。
。
Ｔ丁ＬＬＩ、ＡＤＨ等。
（２１−５；カテコールアミン
（］０）
＋２１−４：エクジソン、幼若ホルモン、脳ホルモンヲ
含む昆虫ホルモン （２＋ ５；植物ホルモン （３） その他下記に列示する一般的医薬品；鎮静剤。
含む昆虫ホルモン （２＋ ５；植物ホルモン （３） その他下記に列示する一般的医薬品；鎮静剤。
催眠剤；脳神経鎮痙鎮静剤；精神神経安定剤；鞘神神経
賦活剤；自律中枢調整剤；抗ヒスタミン剤；鎮量剤；鎮
吐剤；鎮痛剤°自律神経遮断剤；筋弛緩剤；筋緊張剤；
神経痛；リウマチ性疾患治療剤；尿酸代謝改善剤；抗炎
症剤；下熱剤；強心剤；細胞賦活剤；血管拡張・循環増
強剤；昇圧剤；利尿剤；商用降下剤；抗凝血剤；鎮咳剤
；健胃剤；消化性潰瘍治療剤；駆虫剤；造血剤：利胆剤
；肝賦活剤；変質剤：血糖降下剤：老化防止剤；ビタミ
ン剤、ミネラル剤；化学療法剤；生物学的製剤；抗生物
質：眼疾患剤；耳鼻咽喉症患剤；皮屑挟思剤；歯扶患剤
；診断用薬；公衆衛生用薬；各棟フェロモン：麻薬等。
賦活剤；自律中枢調整剤；抗ヒスタミン剤；鎮量剤；鎮
吐剤；鎮痛剤°自律神経遮断剤；筋弛緩剤；筋緊張剤；
神経痛；リウマチ性疾患治療剤；尿酸代謝改善剤；抗炎
症剤；下熱剤；強心剤；細胞賦活剤；血管拡張・循環増
強剤；昇圧剤；利尿剤；商用降下剤；抗凝血剤；鎮咳剤
；健胃剤；消化性潰瘍治療剤；駆虫剤；造血剤：利胆剤
；肝賦活剤；変質剤：血糖降下剤：老化防止剤；ビタミ
ン剤、ミネラル剤；化学療法剤；生物学的製剤；抗生物
質：眼疾患剤；耳鼻咽喉症患剤；皮屑挟思剤；歯扶患剤
；診断用薬；公衆衛生用薬；各棟フェロモン：麻薬等。
本発明のサンドインチ構造を有する徐放性複合体は希望
する複合体の形状の鋳型にあらかじめ生体内消化型担体
粉末を装入して圧力５０〜１００００（］】） ｋｇ／ｉ、温度２０〜３００°Ｃの範囲で凸型プレスで
ホットプレスし生体内消化型担体に形成された凹状の中
央部に一種以上の生理活性物質乞装入し−に部に更に生
体内消化型担体粉末ケ装入ｌ−だ後平型プレスで上記の
条ドにでホントプレスすることによって製造されろ。
する複合体の形状の鋳型にあらかじめ生体内消化型担体
粉末を装入して圧力５０〜１００００（］】） ｋｇ／ｉ、温度２０〜３００°Ｃの範囲で凸型プレスで
ホットプレスし生体内消化型担体に形成された凹状の中
央部に一種以上の生理活性物質乞装入し−に部に更に生
体内消化型担体粉末ケ装入ｌ−だ後平型プレスで上記の
条ドにでホントプレスすることによって製造されろ。
更に、上述した平型プレスでのホントプレス後光または
電離性放射線を照射することによって徐放性複合体から
の生理活性物質の放出量を低く押さえろことが出来る。
電離性放射線を照射することによって徐放性複合体から
の生理活性物質の放出量を低く押さえろことが出来る。
本発明を実施するに当って採用される線源は低圧または
高圧水銀灯からの可視および紫外光、太陽光、フォトン
ファクトリ−からの光、Ｘ線、ガンマ線、ベータ線、ア
ルファー線、電子線のいずれでもよい。照射線鼠は大Ｉ
ｖｌｌ油になると処理工程中に生理活性物質が失活する
ので極力少ない方が望ましいが、生体内消化型担体を１
００％硬化させるには１ＸｉＱ５１１． 以上の照射組
量が必要である。
高圧水銀灯からの可視および紫外光、太陽光、フォトン
ファクトリ−からの光、Ｘ線、ガンマ線、ベータ線、ア
ルファー線、電子線のいずれでもよい。照射線鼠は大Ｉ
ｖｌｌ油になると処理工程中に生理活性物質が失活する
ので極力少ない方が望ましいが、生体内消化型担体を１
００％硬化させるには１ＸｉＱ５１１． 以上の照射組
量が必要である。
従って、電離性放射線の場合ｌＸ１０’〜ｌＸ１０９１
（／時の線量率で好ましくはｌＸ１０’〜１Ｘｉ［］６
Ｒの照射（］２） 紛肘が必要である。
（／時の線量率で好ましくはｌＸ１０’〜１Ｘｉ［］６
Ｒの照射（］２） 紛肘が必要である。
次に、実施例によって本発明の方法馨具体的に説明する
。
。
尚、徐放性複合体からの生理活性物質の１ｎｖｉｖｏ累
槓放出計は；複合体を動物の背中皮下部に所定期間埋入
したのち、動物を層殺し、複合体ケ摘出した。この摘出
した複合体を粉砕し、複合体中に残っている生理活性物
質量から、ｉｎ ｖｉｖ。
槓放出計は；複合体を動物の背中皮下部に所定期間埋入
したのち、動物を層殺し、複合体ケ摘出した。この摘出
した複合体を粉砕し、複合体中に残っている生理活性物
質量から、ｉｎ ｖｉｖ。
における累積放出量をめた。
実施例 １
γ−グロブリン５０ｙｒ＋、！７ ｋ内径５罷の円筒管
に充填し、２００ｋｇ１ｃｒ＆ ノ圧力下テ８０ ’Ｃ
１５秒間ポットプレスして径ろ朋、深さ６ｍｍの凹状に
成型加圧（−だ。その後、そのへこんだ孔部分に生理活
性物質として１じ５ｔｒａｃｙｔ０２０ ｍｇを装入し
、さらにその」二部に１０ｙｎ！ｉ γ−グロブリンを
添加し、１００ｋｇ／ｆｆｌ圧力下で８０℃、５秒間ホ
ットプレスして直径５ｍｍ、長さ９龍の円柱状担体の中
心部に直径ろｍｍ、長さ６朋のＥｓｔｒａｃｙｔ［Ｆ］
が吊柄されたザンドイツチ構造乞有する棒状の硬い円柱
状複合（１３） 体が得られた。
に充填し、２００ｋｇ１ｃｒ＆ ノ圧力下テ８０ ’Ｃ
１５秒間ポットプレスして径ろ朋、深さ６ｍｍの凹状に
成型加圧（−だ。その後、そのへこんだ孔部分に生理活
性物質として１じ５ｔｒａｃｙｔ０２０ ｍｇを装入し
、さらにその」二部に１０ｙｎ！ｉ γ−グロブリンを
添加し、１００ｋｇ／ｆｆｌ圧力下で８０℃、５秒間ホ
ットプレスして直径５ｍｍ、長さ９龍の円柱状担体の中
心部に直径ろｍｍ、長さ６朋のＥｓｔｒａｃｙｔ［Ｆ］
が吊柄されたザンドイツチ構造乞有する棒状の硬い円柱
状複合（１３） 体が得られた。
この複合体乞ウィスターラット（雄）の背中皮下部に埋
入した。担体の１口ｖｉｖｏ 消化性および担体からの
Ｅｓｔｒａｃｙｔ（Ｂ）のｉｎ ｖｉｖｏ 累積放出量
の関係を第１図に示す。
入した。担体の１口ｖｉｖｏ 消化性および担体からの
Ｅｓｔｒａｃｙｔ（Ｂ）のｉｎ ｖｉｖｏ 累積放出量
の関係を第１図に示す。
また、埋込み開始から２ケ月経過後に、ラットを層殺し
、前立腺側性器（前立腺複葉、前立腺側背葉、精のう）
の重量ケ秤量（−だところ、正常直より７０〜８０％減
少していることがわかった。
、前立腺側性器（前立腺複葉、前立腺側背葉、精のう）
の重量ケ秤量（−だところ、正常直より７０〜８０％減
少していることがわかった。
実施例 ２
実施例１において複合体に窒素雰囲気中でＣｏ −＜５
３ からのγ線ＹＩＭｒａｄ 照射ｌ−た。これを実施
例１と同様にウィスターラット（雄）に埋め込んだとこ
ろ、Ｅｓｔｒａｃｙｔ［有］の薬理効果は同程度であっ
たが、γ−グロブリンのｉｎ ｖｉｖｏ 消化は２０％
であった。また、薬物のｉｎ ｖｉｖｏ 累積放出量は
６６％であった。
３ からのγ線ＹＩＭｒａｄ 照射ｌ−た。これを実施
例１と同様にウィスターラット（雄）に埋め込んだとこ
ろ、Ｅｓｔｒａｃｙｔ［有］の薬理効果は同程度であっ
たが、γ−グロブリンのｉｎ ｖｉｖｏ 消化は２０％
であった。また、薬物のｉｎ ｖｉｖｏ 累積放出量は
６６％であった。
実施例 ３
（γ−ベンジルー１）−グルタメート／γ−Ｌ−グルタ
メー）／Ｌ−ロイシン）（ろＯ／４０．１５０）（１４
） 三元共重合物１００ｍｇＹ内径１０朋の円筒管に充填１
２．１００ｋｇ／ｆｆｌ の圧力下で１００℃、５秒間
ホントブレス処理して径７闘、深さ１．５ ｍｍの凹状
に成型加工した。その後、そのへこんだ部分にあらかじ
め室温中１００ｋｇ／ｃｒ７Ｌの圧力下でプレス（７た
テストステロン（７ｍｍ径、１．５ ｍｍ厚）５０ｍｇ
’Ｙ光填し、さ充填、その上部にＣγ−ベンジル−Ｌ−
ｙルタメート／Ｌ−グルタメート／Ｌ−ロイシン）（ろ
０／４０／３０）三元共重合物５０ｍｇ’＆添加し、２
００に９／ｃＩＩＬ 圧力下で１００°Ｃ１５秒間ホッ
トプレス処理して、直径１０ｍｍ、長さろ朋の円柱状担
体の中心に直径７ｍｍ、長さ１．５＋＋＋ｍのテストス
テロンが呂括されたザンドイッチ構造’ＹＷする平底円
筒状の硬い複合体を得た。
メー）／Ｌ−ロイシン）（ろＯ／４０．１５０）（１４
） 三元共重合物１００ｍｇＹ内径１０朋の円筒管に充填１
２．１００ｋｇ／ｆｆｌ の圧力下で１００℃、５秒間
ホントブレス処理して径７闘、深さ１．５ ｍｍの凹状
に成型加工した。その後、そのへこんだ部分にあらかじ
め室温中１００ｋｇ／ｃｒ７Ｌの圧力下でプレス（７た
テストステロン（７ｍｍ径、１．５ ｍｍ厚）５０ｍｇ
’Ｙ光填し、さ充填、その上部にＣγ−ベンジル−Ｌ−
ｙルタメート／Ｌ−グルタメート／Ｌ−ロイシン）（ろ
０／４０／３０）三元共重合物５０ｍｇ’＆添加し、２
００に９／ｃＩＩＬ 圧力下で１００°Ｃ１５秒間ホッ
トプレス処理して、直径１０ｍｍ、長さろ朋の円柱状担
体の中心に直径７ｍｍ、長さ１．５＋＋＋ｍのテストス
テロンが呂括されたザンドイッチ構造’ＹＷする平底円
筒状の硬い複合体を得た。
また、この複合体を去勢したウィスターラット（雄）（
去勢後２週目）の背中皮下部に埋入した。
去勢後２週目）の背中皮下部に埋入した。
担体の１ｎｖｉｖｏ消化性およびテストステロンの１ｎ
ｖｉｖｏ累槓放出緻の関係を第２図に示す。
ｖｉｖｏ累槓放出緻の関係を第２図に示す。
また、埋入かも６力月経過したところで、ラットを層殺
１〜、前立腺複葉の重量馨秤址したところ、（１５） 正常１直にまで回復（２ていた。さらに、複合体の重量
を押目したところ、埋め込み前の三元共重合物の重量は
約４５％減少していた。
１〜、前立腺複葉の重量馨秤址したところ、（１５） 正常１直にまで回復（２ていた。さらに、複合体の重量
を押目したところ、埋め込み前の三元共重合物の重量は
約４５％減少していた。
実施例 ４
（グリコール酸／乳酸） （５０１５０）分子１ｆ（５
万）の共重合物１０ｍｇ”ｉ内径１．６ ｍｍのカラス
管に充填し、ろ００ｋｇ／ｉ下で１００℃、５秒間ホッ
トプレス処理して径１．０ ｍｍ、深さ５罷の凹状に成
型加工した。その後、そのへこんだ部分に、ＡＡ５６０
５ｍｇ を充＊１−１さらに、その上部に（グリコール
酸／乳酸） （５０１５０）共重合物５ｍ、！９を添加
（７，５００ｋｇ／ｉ下で１００℃、５秒間ホットプレ
ス処理して、直径１．６順、長さ６ｍｍの円柱状担体の
中心に直径１．０ ｍｍ、長さ５ｍｍのＡ、Ａ３６０が
吊柄されたザンドイツチ構造を有する硬い針状複合体を
得た。
万）の共重合物１０ｍｇ”ｉ内径１．６ ｍｍのカラス
管に充填し、ろ００ｋｇ／ｉ下で１００℃、５秒間ホッ
トプレス処理して径１．０ ｍｍ、深さ５罷の凹状に成
型加工した。その後、そのへこんだ部分に、ＡＡ５６０
５ｍｇ を充＊１−１さらに、その上部に（グリコール
酸／乳酸） （５０１５０）共重合物５ｍ、！９を添加
（７，５００ｋｇ／ｉ下で１００℃、５秒間ホットプレ
ス処理して、直径１．６順、長さ６ｍｍの円柱状担体の
中心に直径１．０ ｍｍ、長さ５ｍｍのＡ、Ａ３６０が
吊柄されたザンドイツチ構造を有する硬い針状複合体を
得た。
この複合体を実施例１と同様にウィスターラット（雄）
ＶＣ埋め込んだ。埋め込みから１ケ月目でラットを層殺
した結果、前立線側性器の重量は埋め込み前のそれの約
４０％まで萎縮した１、；ｆ′：の時の（グリコール酸
／乳酸）（５０１５０）共重合物は（１６） 約５０％が消化されていた。担体の消化性とＡＡ５６０
のｉｎ ｖｉｖｏ 累槓故出量の関係を第６図に示す。
ＶＣ埋め込んだ。埋め込みから１ケ月目でラットを層殺
した結果、前立線側性器の重量は埋め込み前のそれの約
４０％まで萎縮した１、；ｆ′：の時の（グリコール酸
／乳酸）（５０１５０）共重合物は（１６） 約５０％が消化されていた。担体の消化性とＡＡ５６０
のｉｎ ｖｉｖｏ 累槓故出量の関係を第６図に示す。
第１図乃至第３図は本発明の実施例で得た複合体からの
生理活性物質のｉｎ ｖｉｖｏ 放出量および担体の団
ｖ ｉｖｏ 消化性ケ示すグラフである。 特許出願人 日本原子力研究所 （１７）
生理活性物質のｉｎ ｖｉｖｏ 放出量および担体の団
ｖ ｉｖｏ 消化性ケ示すグラフである。 特許出願人 日本原子力研究所 （１７）
Claims (1)
- １．１種または２種以上の生理活性物質乞生体内消化型
担体の中心部に泣括して成るサンドインチ構造Ｚ有する
徐放性複合体。 ２、希望する形状の徐放性複合体に適合した鋳型にあら
かじめ生体内消化型担体を装入し凸型プレスでホットプ
レスし該担体を凹状に成形し、該担体の凹部中央部に１
種または２種以上の生理活性物質乞装入し更にその上部
に該担体を装入し平型プレスでホントブレスすることか
ら成るサンドインチ構造？有する徐放性複合体を製造す
る方法。 ６、ホットプレス？５０〜１０，０００ ｋ’＆／ｃｒ
ｉの圧力および２０〜５００°Ｑ温度範囲で実施する特
許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、希望する形状の徐放性複合体に適合した鋳型にあら
かじめ生体内消化型担体を装入し凸型ブレ（］） スでホットプレスし該担体乞凹状に成形し、該担体の凹
部中央部に１種または２種以上の生理活性物質を装入し
更にその上部に該担体を装入［、平型ブレスでホットプ
レスした後光または電離性放射線を照射することから成
るザンドイツチ構造を有する徐放性複合体を製造する方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2123784A JPS60166608A (ja) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | サンドイツチ構造をもつ徐放性複合体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2123784A JPS60166608A (ja) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | サンドイツチ構造をもつ徐放性複合体およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60166608A true JPS60166608A (ja) | 1985-08-29 |
Family
ID=12049436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2123784A Pending JPS60166608A (ja) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | サンドイツチ構造をもつ徐放性複合体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60166608A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273760A (en) * | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US6645527B2 (en) | 1997-07-02 | 2003-11-11 | Euro-Celtique S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
| US7070806B2 (en) | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
-
1984
- 1984-02-08 JP JP2123784A patent/JPS60166608A/ja active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273760A (en) * | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US6129933A (en) * | 1991-12-24 | 2000-10-10 | Purdue Pharma Lp | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US6905709B2 (en) | 1991-12-24 | 2005-06-14 | Purdue Pharma, Lp | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US7316821B2 (en) | 1991-12-24 | 2008-01-08 | Purdue Pharma, L.P. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5639476A (en) * | 1992-01-27 | 1997-06-17 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US6143353A (en) * | 1992-01-27 | 2000-11-07 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US7070806B2 (en) | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US6645527B2 (en) | 1997-07-02 | 2003-11-11 | Euro-Celtique S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
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