JPH0513130B2 - - Google Patents

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JPH0513130B2
JPH0513130B2 JP60013998A JP1399885A JPH0513130B2 JP H0513130 B2 JPH0513130 B2 JP H0513130B2 JP 60013998 A JP60013998 A JP 60013998A JP 1399885 A JP1399885 A JP 1399885A JP H0513130 B2 JPH0513130 B2 JP H0513130B2
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JP
Japan
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physiologically active
polylactic acid
active substance
heating
sustained
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Masaharu Asano
Masaru Yoshida
Isao Kaetsu
Kyoichi Imai
Hisako Yuasa
Eiju Yamanaka
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Japan Atomic Energy Research Institute
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 イ 発明の属する技術分野 本発明は低分子量ポリ乳酸に生理活性物質を担
持させて成る生体内分解型徐放性複合体及びその
製造方法に関する。
ロ 従来技術の説明 乳酸は周知のように種々の分子量を持つポリマ
ーに重合させることができる。この乳酸ポリマー
において低分子量のもの、例えば分子量2000以下
のポリ乳酸は成形加工性が乏しいために製剤への
利用は今だなされていない。
一方、高分子量ポリ乳酸の製剤への応用は従来
から行われており、特にポリ乳酸を生理活性物質
の徐放化用担体としての利用については多数の報
告がある。例えば、J.M.Brady等のJ.Biomed.
Mater.Res.，７ 155（1973）、N.Mason等のJ.
Pharm.Sci.，65 847（1976）、L.R.Beck等の
Fertil.Steril.，31 545（1979）、N.Wakiyama等
のChem.Pharm.Bull.，30 2621（1982）及びA.
D.Schwope等のLite Sci.，17 1877（1975）を挙
げることができる。これら文献記載の複合体は少
なくとも20000の高分子量ポリ乳酸を生理活性物
質の担体として用いることを一般に特徴とするも
のであるが、このような高分子量ポリ乳酸を担体
とする複合体はしかしながら生体内分解型複合体
として満足すべきものとは言い難い。
例えば、これら従来の複合体は一般にin vivo
におけるポリ乳酸担体の分解が非常に遅いと言う
欠点がある。
また、これら複合体はその成形の際に有機溶媒
を使用する場合もあり、生理活性物質−担体複合
体中に微量に残存する溶媒の生体への影響が無視
できず、解決されなければならない問題として残
されている。
更に、上記報告のほとんどは水不溶性の生理活
性物質の徐放化に関するものであつて、この場合
生理活性物質のポリ乳酸からの放出量は比較的コ
ントロールしやすいとされているが、水溶性の生
理活性物質の場合ポリ乳酸担体からのその放出を
コントロールすることは困難であることが知られ
ている。生体内分解性ポリマーからの水溶性生理
活性物質の放出をコントロールする研究の報告は
いままでのところ非常に少ないが、例えば平野等
の人工臓器、13 1176（1984）を挙げることがで
きる。この文献はポリ乳酸複合体からの５−フル
オロウラシル（水溶性）のin vivo放出性につい
ての研究に関するが、この報告においてもポリ乳
酸担体の前記in vivo難分解性の問題解決策は示
されていない。
発明の要約 本発明者は鋭意研究の結果、分子量が200〜
10000の低分子量ポリ乳酸を担体として用い、こ
れに生理活性物質を包括させるときは、担体の生
体内分解速度が比較的大きく、所望の期間内に分
解を終わらせることができ、かつ生理活性物質の
放出も該物質の水溶解性に関係なく促進させるこ
とを見い出すと共に、上記ポリ乳酸は適当な圧力
下及び温度下で軟化又は溶融せしめることによつ
て容易に製剤し得ることを見い出して本発明を完
成した。
従つて、本発明の主たる目的は、生理活性物質
の生体内分解性徐放性複合体用の担体として有用
なポリ乳酸を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、相対的に低分子量
のポリ乳酸に生理活性物質を担持させて成る生体
内分解型徐放性複合体及びその製造方法を提供す
ることである。
本発明の更に他の目的及び利点は以下の説明及
び添附図面から明らかになるだろう。
発明の詳細な説明 本発明は生理活性物質を保持する担体として低
分子量のポリ乳酸を使用することを１つの特徴と
する。
本発明において、上記ポリ乳酸はその分子量が
200乃至10000の低分子量ポリ乳酸でなければなら
ない。好ましい分子量範囲は400乃至5000である。
上記の分子量範囲において、生理活性物質を包
括した本発明による複合体は速い、しかし適度の
ポリ乳酸の生体内分解、消化特製と適度の生理活
性物質の徐放特性を有する。例えば、本発明に係
るポリ乳酸は一般に、生理活性物質を包括するそ
の複合体をウイスターラツト（Wister rat）（雄）
の背中皮下部に埋入するとき約３〜30週間で実質
的に完全に分解、消化される。
また、上記のようなポリ乳酸を生理活性物質の
担体として用いるときは、生理活性物質が水溶性
であるか、水不溶性であるかに係わらず、そのポ
リ乳酸担体からの放出は、例えばポリ乳酸の分子
量、複合体の構造、その他の条件を適宜選択する
ことによつて容易にコントロールすることができ
る。
生理活性物質を上記ポリ乳酸で担持させた本発
明による生体内分解型徐放性複合体は両者の機械
的混合及び加圧−加熱成形による生理活性物質の
固体分散系でも、あるいは成形時の同時溶融によ
る生理活性物質の分子分散系のいずれでもよい
が、熟中分子分散系は生理活性物質のin vivoに
おける放出コントロールを極めて容易になし得る
と言う利点を有する。本発明による徐放性複合体
はまた後記するようにポリ乳酸又はポリ乳酸と生
理活性物質の混合物の外層と生理活性物質の内層
とから成るサンドイツチ構造を取るものである。
これら複合体の製剤形態は任意で、例えばシリン
ダー状、フイルム状、針状、球状、タブレツト状
あるいは粒状であることができる。
本発明において用いられるポリ乳酸はＤ−体、
Ｌ−体あるいはDL−体のいずれであつてもよい。
これらのポリ乳酸は乳酸の重合方法として公知の
任意の方法で製造することができるが、特に乳酸
は無触媒で重合させることができるので、一方後
記するように本発明に係る徐放性複合体は一切の
有機溶媒を使用せずに製造することができるの
で、本発明の徐放性複合体はポリ乳酸が重合触媒
残渣あるいは残基を含まず、しかも無溶媒の系と
して得ることができ、安全性の点で非常に有利で
ある。
本発明の低分子量ポリ乳酸を担体とする生体内
分解型徐放性複合体において、生理活性物質が担
体中に分散した構造の複合体はポリ乳酸と生理活
性物質との混合物を加圧−加熱してポリ乳酸のみ
を軟化もしくは溶融し、又は同時に生理活性物質
も溶融し、そして希望する形状に成形することに
よつて製造することができる。
上記方法において、ポリ乳酸と生理活性物質と
の混合は常用の機械的混合法によつて容易に達成
することができる。ポリ乳酸と生理活性物質の混
合物の加圧−加熱成形は常圧乃至1000Kg／cm2の圧
力及び常温乃至150℃の温度においてポリ乳酸が
軟化もしくは溶融し、あるいは同時に生理活性物
質が溶融する圧力と温度の組合せにおいて行われ
る。このような圧力−温度条件の組合せを用いる
ことによつて、低分子量ポリ乳酸はそれに何んら
の変性も加える必要なしに容易に成形、製剤化す
ることができるようになると共に、得られる複合
体中に良好な生理活性物質の分散が達成され、前
記のような優れた生体内分解特性と徐放特性を持
つ複合体を製造できるようになる。
本発明は前記低分子量ポリ乳酸を上記と同様の
常圧乃至1000Kg／cm2の圧力及び常温乃至150℃の
温度において加圧−加熱して軟化もしくは溶融
し、次いで中央部に開放空孔部を持つ形状に成形
し、そして該空孔部に生理活性物質を装入した後
該空孔部の開口を前記加圧、加熱条件下で閉じる
ことから成る、ポリ乳酸の外層と生理活性物質の
内層とから成るサンドイツチ構造の生体内分解型
徐放性複合体の製造法である。
本発明はまた、前記低分子量ポリ乳酸と生理活
性物質との機械的混合物を上記と同様の圧力、温
度条件下で加圧−加熱してポリ乳酸のみを軟化も
しくは溶融するか、又は同時に生理活性物質も溶
融し、以下同様にして中央部に開放空孔部を持つ
形状に成形し、空孔部に生理活性物質を装入し、
そして空孔部の開口を閉じることから成るサンド
イツチ構造を有する生体内分解型徐放性複合体の
製造法も包含する。このサンドイツチ構造の複合
体は外層がポリ乳酸と生理活性物質との混合物か
ら成り、従つて外層がポリ乳酸のみから成るサン
ドイツチ構造の複合体に対して異なる徐放特性を
与えることが期待され、生理活性物質の放出をコ
ントロールする１つの手段を与える。
上記サンドイツチ構造の徐放性複合体の製造法
において、中央部に開放空孔部を有するポリ乳酸
又はポリ乳酸と生理活性物質との混合物の成形体
は、例えばポリ乳酸又はその混合物を上記成形条
件でフイルムに成形し、これを所定の径を持つ芯
体に所望厚さに巻き、次いで芯体を抜き取ること
によつて形成することができる。この管状成形体
は１端を溶封後、又は溶封せずにその管中に生理
活性物質を充填し、次いで開口を同様に溶封する
ことによつて成形が完結される。
上記サンドイツチ構造の徐放性複合体はまた、
希望する形状の徐放性複合体に適合した鋳型にあ
らかじめポリ乳酸担体又はポリ乳酸担体と生理活
性物質との混合物を装入し、凸型プレスで前記加
圧、加熱条件下で加圧−加熱して担体又はその生
理活性物質との混合物を凹状に成形し、その凹部
に生理活性物質を装入し、そしてその上部に担体
又はその生理活性物質との混合物を装入し、平型
プレスで前記加圧、加熱条件下でプレス成形する
ことによつても製造することができる。
上記のサンドイツチ構造を有する徐放性複合
体、典形型にはポリ乳酸の外層と生理活性物質の
中心層から成る複合体からの生理活性物質の放出
は基本的にはzeroorder releaseを示す。さらに
このサンドイツチ構造の徐放性複合体は包括され
た生理活性物質の失活が分散型複合体に比べ一般
に少ない。これは、サンドイツチ構造に起因した
もので、外層の担体が中心部の生理活性物質の失
活を抑制するためと考えられる。
本発明の徐放性複合体においては、その成形の
際に生体に有害な有機溶媒を使用することなし
に、可視若しくは紫外光、又は電離性放射線を照
射することにより、担体である乳酸にそれ自体の
架橋現象と崩壊現象とを同時に発生させてその分
子量を増加及び減少させて200−10000の範囲内に
調整して複合体の生体内での分解速度をコントロ
ールし、更に生理活性物質の放出速度をコントロ
ールすること、また同時に複合体の放射線殺菌を
おこなうことができる。この光もしくは電離性放
射線の照射は原料ポリ乳酸担体、ポリ乳酸担体と
生理活性物質の成形前混合物及びポリ乳酸−生理
活性物質の成形体のいずれに対しても行うことが
できる。採用し得る線源としては、例えば低圧ま
たは高圧水銀灯からの可視および紫外光、太陽
光、フオトンフアクトリーからの光、Ｘ線、ガン
マー線、ベータ線、アルフアー線、電子線のいず
れでもよい。照射線量は大線量になると処理工程
中に生理活性物質が失活するので極力少ない方が
望ましいが、一般に１×104〜１×108radの照射
線量が必要である。好ましい照射線量は、分子量
コントロールについては１×105〜１×107rad、
殺菌については５×105〜５×106radである。
本発明は生理活性物質を担体ポリ乳酸に包括固
定して成る徐放性複合体及びこの徐放性複合体を
製造する方法に関するものであるので、生理活性
物質に特段の限定が付されるものではないが、下
記にその具体例を掲げる。
(1) 抗悪性腫瘍剤；これはその作用機構によつて
下記の様に分類される。
(1)−１；アルキル化剤、例えばクロルメチン、
ナイトロジエンマスタード−Ｎ−オキシド、
シクロホスフアミド、クロラムブチル、チオ
テパ等。
(1)−２；代謝拮抗剤；例えば、チトシンアラビ
ノシド、６−メルカプトプリン、５−フルオ
ロウラシル等。
(1)−３；植物性核分裂毒剤、例えば硫酸ビンブ
ラスチン、デメコルシン等。
(1)−４；抗生物質；例えばザルコマイシン、ア
クチノマイシン、マイトマイシンＣ、クロモ
マイシンA3等。
(1)−５；ホルモン剤；例えば副腎皮質ステロイ
ドホルモン、性ホルモン等。
(1)−６；その他の抗悪性腫瘍剤；864T、グア
ニルヒドラゾン、Ｌ−アスパラギナーゼ、
PC−Ｂ−45、ミトデイン等。
(2) ホルモン剤 (2)−１；ステロイドホルモン；例えばヒドロキ
シラーゼ、イソメラーゼ、ヒドロゲナーゼ等
のステロイド代謝酵素：アンドロゲン、エス
トロゲン等のような性ホルモン薬；グロココ
ルチコイド、ミネラルコルチコイドのような
副腎皮質ホルモン薬。
(2)−２；ペプチドホルモン；例えば甲状線刺激
ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放
出ホルモン、ソマトスタチンのような視床下
部ホルモン；副腎皮質刺激ホルモン、甲状線
刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激
ホルモン、プロラクチン、生長ホルモンのよ
うな下垂体前葉ホルモン：色素胞刺激ホルモ
ン；下垂体後葉ホルモン、甲状線ホルモン；
副甲状線ホルモン、カルシトニン；インシユ
リン、グルカゴン；ガストリン、コレシスト
キニン、パンクレオザイシン、セクレチン、
モチリンのような消化管ホルモン；LH−
RH、及びLH−RH アナログ、例えば〔Ｄ
−Ａa6，des−Ｇｙ−HN2 10〕−LH−
RH−エチルアミド、〔Ｄ−Leu6，des−Ｇ
ｙ−NH2 10〕−LH−RH−エチルアミド、及
び〔Ｄ−Ser（TBU）6，des−Ｇｙ−
NH2 10〕−LH−RH−エチルアミド；TRH，
ADH等。
(2)−３；カテコールアミン (2)−４；エクジソン、幼若ホルモン、脳ホルモ
ンを含む昆虫ホルモン。
(2)−５；植物ホルモン (3) その他下記に列示する一般的医薬品；鎮静
剤、睡眠剤；脳神経鎮痙鎮静剤；精神神経安定
剤；精神神経賦活剤；自律中枢調整剤；抗ヒス
タミン剤；鎮暈剤；鎮吐剤；鎮痛剤；自律神経
遮断剤；筋弛緩剤；筋緊張剤；神経痛・リウマ
チ性疾患治療剤；尿酸代謝改善剤；抗炎症剤；
下熱剤；強心剤；細胞賦活剤；血管拡張・循環
増強剤；昇圧剤；利尿剤；血圧降下剤；抗凝血
剤；鎮咳剤；健胃剤；消化性潰瘍治療剤；駆虫
剤；造血剤；利尿剤；肝賦活剤；変質剤；血糖
降下剤；老化防止剤；ビタミン剤、ミネラル
剤；化学療法剤；生物学的製剤；抗生物質；眼
疾患剤；耳鼻咽喉症患剤；皮膚疾患剤；歯疾患
剤；診断用薬；公衆衛生用薬；各種フエロモ
ン：麻薬等。
本発明において、上記例示のような生理活性物
質は１種又は２種以上複合体に包括され得ること
は言うまでもない。
次に本発明を実施例によつて具体的に説明す
る。
実施例 １ 分子量約2000のDL−ポリ乳酸粉末（50μm以
下）50mgを40℃の温度で軟化させ、そしてさらに
100Kg／cm2の圧力をかけて厚さ0.5mmのフイルム
（たて15mm×よこ25mm）を作つた。次に、このフ
イルムを外径４mmのステンレス棒に巻きつけ、内
径４mm及び外径７mmのDL−ポリ乳酸の管を作つ
た。この管の一方の開口を溶封した後、他端の開
口からエストラサイト 20mgを充填し、そしてそ
の開口を同様に溶封して中心部にエストラサイト
層を有するサンドイツチ構造のDL−ポリ乳酸
カプセルを調製した。この溶封カプセルの長さは
15mmであつた。
この複合体からのエストラサイトのin vivo放
出は、複合体をウイスターラツト（雄）の背中皮
下に外科的手術によつて埋入し、一定時間経過し
た後ラツトを屠殺し、複合体を取り出して複合体
中に残存するエストラサイトの量から求めた。こ
の複合体からのエストラサイトのin vivo放出曲
線を第１図に示す。
実施例 ２ 分子量約2000のDL−ポリ乳酸50mgと〔Ｄ−Ser
（TBU）6−des−Ｇｙ−NH2 10〕−LH−RH−エ
チルアミド20mgとの混合物を、45℃、100Kg／cm2
の条件を用いて実施例１と同様のフイルムに成形
し、そしてこのフイルムを用いて実施例１と同様
に管を作製し、その一端を溶封後〔Ｄ−Ser
（TBU）6−des−Ｇｙ−NH2 10〕−LH−RH−エ
チルアミド20mgを充填し、他端開口を溶封して実
施例１と同様のサンドイツチ構造の複合体を調製
した。
得られた複合体からの実施例２と同様に実験し
た〔Ｄ−Ser（TBU）6−des−Ｇｙ−NH2 10〕−
LH−RH−エチルアミドのin vivoにおける放出
曲線を第２図に示す。
【図面の簡単な説明】
第１図及び第２図は、本発明の実施例で製造さ
れた徐放性複合体の生理活性物質の生体内放出量
と生体埋入時間の関係を示すグラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 分子量が200乃至10000の範囲のポリ乳酸を常
    圧乃至1000Kg／cm2の圧力下、常温乃至150℃の温
    度において加圧、加熱して軟化若しくは熔融し、
    次いで中央部に開放空孔部を持つ形状に成形し、
    そして該空孔部に生理活性物質を装入した後該空
    孔部の開口を前記加圧、加熱条件下で閉じること
    を特徴とする生理活性物質の徐放性機能を持つサ
    ンドイツチ構造の生体内分解型徐放性複合体の製
    造方法。 ２ 前記ポリ乳酸を希望する形状の徐放性複合体
    に適合した鋳型に充填して前記加圧、加熱条件下
    で凸型プレスで加圧、加熱することによつて前記
    開放空孔部を凹孔部として形成し、該凹孔部に生
    理活性物質を装入し、更にその上部に前記ポリ乳
    酸を装入した後平型プレスで加圧、加熱すること
    によつて凹孔部を閉じる特許請求の範囲の第１項
    に記載の方法。 ３ 分子量が200乃至10000の範囲のポリ乳酸を常
    圧乃至1000Kg／cm2の圧力下、常温乃至150℃の温
    度において加圧、加熱して軟化若しくは熔融し、
    次いで中央部に開放空孔部を持つ形状に成形し、
    そして該空孔部に生理活性物質を装入した後該空
    孔部の開口を前記加圧、加熱条件下で閉じること
    からなる生理活性物質の徐放性機能を持つサンド
    イツチ構造の生体内分解型徐放性複合体の製造方
    法において、前記ポリ乳酸又はその成形体に光又
    は電離性放射線を照射する方法。 ４ 前記電離性放射線の照射線量が１×104乃至
    １×108radである特許請求の範囲の第３項に記載
    の方法。 ５ 生理活性物質と分子量が200乃至10000の範囲
    のポリ乳酸とを機械的に混合し、常圧乃至1000
    Kg／cm2の圧力下、常温乃至150℃の温度において
    加圧、加熱してポリ乳酸のみを軟化若しくは熔融
    するか、又は同時に生理活性物質も熔融し、次い
    で中央部に開放空孔部を持つ形状に成形し、そし
    て該空孔部に生理活性物質を装入した後に該空孔
    部の開口を前記加圧、加熱条件下で閉じることを
    特徴とする生理活性物質の徐放性機能を持つサン
    ドイツチ構造の生体内分解型徐放性複合体の製造
    方法。 ６ 前記生理活性物質とポリ乳酸との混合物を希
    望する形状の徐放性複合体に適合した鋳型に充填
    して前記加圧、加熱条件下で凸型プレスで加圧、
    加熱することによつて前記開放空孔部を凹孔部と
    して形成し、該凹孔部に生理活性物質を装入し、
    更にその上部に前記生理活性物質とポリ乳酸の混
    合物を装入した後平型プレスで加圧、加熱するこ
    とによつて凹孔部を閉じる特許請求の範囲の第５
    項に記載の方法。 ７ 生理活性物質と分子量が200乃至10000の範囲
    のポリ乳酸とを機械的に混合し、常圧乃至1000
    Kg／cm2の圧力下、常温乃至150℃の温度において
    加圧、加熱してポリ乳酸のみを軟化若しくは熔融
    するか、又は同時に生理活性物質も熔融し、次い
    で中央部に開放空孔部を持つ形状に成形し、そし
    て該空孔部に生理活性物質を装入した後に該空孔
    部の開口を前記加圧、加熱条件下で閉じることか
    らなる生理活性物質の徐放性機能を持つサンドイ
    ツチ構造の生体内分解型徐放性複合体の製造方法
    において、前記ポリ乳酸、ポリ乳酸と生理活性物
    質との混合物、又はその成形体に光又は電離性放
    射線を照射する方法。 ８ 前記電離性放射線の照射線量が１×104乃至
    １×108radである特許請求の範囲の第７項に記載
    の方法。
JP60013998A 1985-01-28 1985-01-28 ポリ乳酸を担体とする徐放性複合体の製造方法 Granted JPS61172813A (ja)

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