JPS5865211A - 徐放性成形制ガン剤 - Google Patents

徐放性成形制ガン剤

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JPS5865211A
JPS5865211A JP16199881A JP16199881A JPS5865211A JP S5865211 A JPS5865211 A JP S5865211A JP 16199881 A JP16199881 A JP 16199881A JP 16199881 A JP16199881 A JP 16199881A JP S5865211 A JPS5865211 A JP S5865211A
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JP
Japan
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drug
rod
molded
carcinostatic agent
aliphatic polyester
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Pending
Application number
JP16199881A
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English (en)
Inventor
Takashi Iwa
岩 喬
Hiroshi Takayanagi
高柳 弘
Katsuya Sakai
勝也 坂井
Masami Asakura
浅倉 政美
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Original Assignee
Mitsui Toatsu Chemicals Inc
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 従来より制ガン剤は副作用の強い薬剤として知も′h″
Cおり、たとえば制ガン薬剤として効果の太きい5−f
t q T−ウラシルC以下5−FUと略する)は比較
的水浴性が高く、これを経口投与した場合、生体内で速
やかにフルオロβ−アラニンなどに代謝されて急速に血
液中の濃度が高くなり副作用が大きく、長時間の持続性
にシしいとされている。
これらの欠点をなくするため1−(2−テトラヒドロフ
リル>−5−7=口口ウラシル(以下THE’Uと略す
る)などの5−FUをマスクした化合物の制ガン剤など
が知られている。また、通常制ガン療法はガン患部周辺
のみに投薬して治療できる場合が多いので、局部投与可
能な制ガン剤をガン患部周辺のみに投薬して正常細胞個
所への副作用を防止し、同様に樹脂などの賦形剤を用い
て薬効の持続性を考慮した投薬方法や、薬剤形態の研究
が盛んにおこなわれて(・る。
ガン患部周辺のみに長期的にわたって継続的に有効成分
量の制ガン剤を供給するいわゆる徐放性局部投薬方法と
して公知なものとしては例えば制ガン薬剤をカプセル中
1(入れ、カプセルをガン患部の局部周辺に埋め込む方
法、制ガン薬剤を必安に応じ賦形剤を用いて錠剤ないし
ペレットに成形し、該錠剤ないしペレットを局部周辺に
埋没する方法、制ガン薬剤をカプセル形成剤と共にそれ
自体公知の方法で処理し、得られた制ガン薬剤含有マイ
クロカプセルを局部周辺の筋肉内ないしは血管内に注入
し、局部周辺の毛細血管内に該カプセルからの薬剤の浸
出を利用する方法などが挙げられろ。
しかし、これらの方法においては例えば埋没方法につい
ては局部周辺に埋没すること自体が一種の手術を要する
ことになり、困難な場合があり、使用範囲が限られるこ
と、賦形剤を用いて成形された粉末またはペレットを、
流動状にして注射器などを用いて直接体内に押し込んだ
場合には手術は髄さないまでも、ガン患部の中心部まで
埋没させることは困難であり、たとえば肝臓ガンなど臓
器内の深部に発生しているガン局部(で投薬する場合、
結局は患部臓器の出血を拌ない臓器を損傷させることに
なる。またマイクルカプセル法については例えば血管中
に停滞させた場合必然的に血行を阻害し、周辺部に壊死
を起こさせろという本質的な欠点が指摘され、また両方
法に共1mする欠点としてカプセル形成剤ないし固定用
高分子材料が体内に残存し、長期間に亘ろ残存高分子旧
料の生体への影響への不安が提起されている。
発明者らはこれらの現状に鑑み制ノノノ薬剤の投与方法
について鋭意検討した結果本発明の徐放性成形制ガン剤
を見出したものである。
即ち本発明は、生体吸収性脂肪族ポリエステルに対し制
ガン剤を1〜70重詰部含有させ、棒状体に成形して体
内のガン局部に刺し込み投力する徐放性成形側カン剤で
あり、薬剤の固定用高分子材料に生体内で分解吸収され
て生体に無害であり、しかも圧縮強度の高い物性を有す
る脂肪族ポリエステルを選定し、成形薬剤中の薬剤官’
4h’ Mを特定することにより、体内に直接刺し込み
できる棒状体に成形した徐放性成形制ガン剤である。
本発明の棒状体成形薬剤の基材として使用される脂肪族
ポリエステルは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコ
ール酸−乳酸共重合体、及びこれらの組成物であり、こ
れら脂肪族ポリエステルは、生体内で無害なものとして
吸収処理ないし排出されることは従来より知られている
。またポリグリコール酸、ポリ乳酸は圧縮強度が大きく
針状の棒状体に成形しても、体内に刺し込み可能な強度
を有しており、グリコール酸−乳酸共重合体は、グリコ
ール酸、乳酸の組成比を棒状体のスケールに合せ適宜特
定すれば刺し込み可能な圧縮強度を有する成形物を得る
ことができろ。ポリグリコール酸及びその共重合体の場
合は、グリコール酸100重量係から80重量係まで、
ポリ乳酸及びその共重合体の場合は、乳酸100重量係
から90重量循迄の含有量を有するホモポリマま1こは
コポリマが好ましい。またポリグリコール酸は固有粘度
(トリクロルフェノール7重量部、フェノール110重
か部の混合溶液中、60℃で)02程度の低重合度のも
のでも充分であり、成形を考慮した場合固有粘度09以
下のものが好ましい。またポリ乳酸、及び共重合体は棒
状体に成形した場合、結晶化度が30%以上になるよう
にしたものが好ましく5) ℃1゜ 本発明成形薬剤として使用できる制ガン剤は、局部投与
に使用出来る制ガン剤であればいずれでもよく、長時間
の徐放性を目的に使用する場合は、5−FU、THFU
などの時間依存性の薬理作用を有する制ガン剤を使用し
たほうが好ましいが、比較的速効的な徐放性を目的に使
用する場合は、マイトマイシン、カルムスチンなどの濃
度依存性の薬理作用を壱する制ガン剤も使用できる。
これら使用できる制ガン剤としては、代射拮抗剤として
分類される5−FU、TH,FU、シタラビンなとの制
ガン剤、アル千ル化剤とLi分類さレルカルムスチン、
ニムスチンにトラン)、ナどの制ノ1ノ剤、抗ガン抗生
物質として分類されるマイトマイシン、カルチノフイリ
ン、アドリアマイシン、ブレオマイシンなどの制ガン剤
が挙げられる。
本発明成形薬剤は上記制ガン剤を、生体吸収性脂肪族ポ
リエステルに対し1〜70重量部含有させ、体内に刺し
込み可能な棒状体に成形する。そ(6) の組成比は必要な薬剤放出速度と投薬量、期間及び成形
物のサイズ、その強度等を勘案し、投薬対象物の目的症
状に応じて決められるが、注射器などのプランジャーを
使用することなく生体内に直接刺し込み可能な棒状体を
得るために番東直径15〜2 mmの丸棒状体のもので
圧縮強度が長さ1c1n当り少くとも2002程度以上
の強度が必要であり、そのためには制ガ/薬剤量は70
重量部以下使用する。通常療法の場合は25〜35重量
部含有のものが好ましい。
本発明の特徴の一つは脂肪族ポリエステル生体吸収性高
分子材料ど制ガン薬剤の混合物を実質的に体内に刺し込
み可能な棒状体に成形し℃いる点である。本発明で定義
する実質的に体内に刺し込み可能な棒状の形態とは、直
径2市程度以下のいわゆる針状体を含む棒状体のものや
、一定の厚みを治するように板状に成形された成形物を
、局部挿入1]に合わせて5mmv下程度の適渦な巾を
持たせて棒状に切断したものである。好ましい棒状形態
は針状のものであり、必要により棒状体の先端を尖らせ
ていわゆる針灸の使用要領で局部周辺ないし患部内に面
接またはプランジャー等の補助具を用いて、刺し込み埋
没させろ。直径2mm以下の針状成形物にする場合は圧
縮強度の非常に大きなポリクリコール酸を生体吸収性終
脂肪族ポリエステルの中から選定したほうが望ましい。
また薬剤の必要な除数期間と徐放薬剤量によっては、異
った直径と長さを有する丸棒状体を用いろか、あるいは
hη、長さの異なる板状体を適宜選択して棒状体にして
用いろことかできる。S状体の長さは刺し込み投与する
患部及び症状により異なり適宜長、短にあわせ埋没させ
て使用する。体内の臓器を対象にした場合は5cm程度
のいわゆるりつま楊子り秋のものから1cm程度の短い
ものまで使用される。
本発明の成形薬剤を得るには通常高分子物質の成形に用
いられる各種の方法を目的によって選定して棒状体また
は板状体として得る。例えば溶融紡糸法、圧縮成形法、
射出成形法、トランスファー成形法、キャス゛ティング
法、焼結成形法、注型法などから適宜選定し含有させる
制ガン剤の分解温度以下の温度で薬剤を脂肪族ポリエス
テル生体吸収性高分子材料に混合溶融するが、溶媒中に
溶解され1こ脂肪族ポリエステル生体吸収性高分子材料
に薬剤を混合し又成形物として得ることができるが、溶
媒を使用した成形方法は得られた成形薬剤中の溶媒除去
が困難であり好ましくない。制ガン薬剤を均一にポリマ
ー基材中に含有させるためには、脂肪族ポリエステル粉
末と制ガン薬剤粉末を予め均一に混合した後脂肪族ポリ
エステルを加熱浴・融させて得られる成形法が好ましい
。従って薬剤も比較的分解温度の高い5−FU、THF
U。
シタラヒ/、マイトマイシンなどの制ガン剤の使用が望
ましい。
このようにして得られ1こ本発明徐放性成形制ガン薬剤
は圧縮強度の大きく、薬剤が均一に分散された棒状体で
あり生体内患部へ直接刺し込み投与が可能であり、必ず
しも注射器などのプラノジャーを使用したり、手術して
埋める必要はなく、患部局所へ殆んど出血を伴うことな
く、正確かつ容(9) 易に投与できろ。従って患部の局所周辺のみに薬剤は高
濃度で作用する。特に、肝臓ガンなど臓器ガンの場合、
臓器の患部手術が不可能な場合など本発明による棒状体
成形物カン剤を刺し込み投与することにより治療が可能
となる。またその際、棒状体成形物に制カン剤の外に少
搦のX線造影剤を添加しておけば、X線透視により挿入
位置を正確に確認しながら刺し込み投与することができ
る。
然も本発明成形薬剤は定形に成形された棒状体であるた
め、棒状体中の薬剤含有昂、徐放濃度を予め決定し壬お
けば、患部への深部まで薬剤投与量を正確に維持、制御
できる。
以下実施レリを示す。
製造例1 60メツシユのフルイで通過しTこグリコール酸重合物
100重部部(トリクpフェノール7重量部、フェノー
ル10重量部の混合浴i 30 ”0での固有粘度03
)と微粉状5−フルルウラシル3D重濱部を均一に混合
して210’Oの恒温槽中で溶解した後、引上げ法によ
り1 w径の棒状成形物を(10) 得た。
この成形物の長手方向1c1nの長さの圧縮強度は75
0 fr  であった。
製造例2 グリコール酸−乳酸共重合物(グリコール酸80重量係
、乳酸20重量%)を60メツシユのフルイで通過した
部分100重1部とマイトマイシン(三共社製)微粉末
50重量部を均一に粉体混合した組成物を高化弐フp−
テスター(高滓製作所製)を使用して、180’Oの温
度で1M1A径の棒状物に成形した。
この成形物の長手方向の圧縮強度は1礪の長さで測定す
ると380 fr であった。
試験ρ1]1 製造例1の成形方法及びポリグリコール酸を使用して試
作した5−7ppウラシル成形薬剤を用い℃、その徐放
性効果を調べた。
ラット(体重6852、生後100日)の肝臓部に長手
方向1cm、直径2闘の針状成形薬剤(総重量50mg
、5−7pロウラシル含有量16.5m9)を刺し込み
埋没させ、ポリマー基材中に残存する5−7ppシラシ
ルを経時的に分析し、5−7「Jpウラシルの溶出速度
を求めた。
即ち、15日間にわたり、徐々に5−フロルウラシルが
放出され℃いることがa」忍された。
尚、刺し込み直後より°7日までラットの血清中の5−
フロ[1ウラシルの濃度は0.2〜0.02 pffと
いう低い数値が示され有効成分は局部周辺のみに高濃度
に作用し全く、副作用の心配はないものと推定される。
試験2 2匹のラット(体重2969.”+40t)の腹部に夫
々吉川肉腫を植えつけてから2週間後に、腫瘍部に、製
造例1の成形方法及びポリグリコール酸を使用し℃試作
し1こ5−70ロウラシル成形薬剤(長さ1cm1 直
径1,5酊、総軍ii: 20 m9.5−フロロウラ
シル含有量6.0m9)’1本を、夫々のラットに刺し
込み埋没させて肉腫の状態を観察した。
結果を表−2に示す。
カッコ内数字は肉腫径 即ち本発明成形薬剤を投与することにより、投与して1
6日月収降完治していることが確認された。
特許出願人 三井東圧化学株式会社 (16)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 生体吸収性脂肪族ポリエステルに対し制ガン剤を1
    〜70重凰部含有させ、棒状体に成形して、体内のガン
    局部に刺し込み投与する徐放性成形制ガン剤。 2 生体吸収性脂肪族ポリエステルが、ポリグリコール
    酸、ポリ乳酸、グリコール酸−乳酸共重合体から選ばれ
    た脂肪族ポリエステルである特許請求の範囲第1項記載
    の徐放性成形制ガン剤。 ろ 制hノ剤が、局部投与に使用出来る制ガン剤である
    特許請求の範囲第1項記載の徐放性成形制ガン剤。 4 棒状体が、加熱溶融により成形された特許請求の範
    囲第1項記載の徐放性成形制ガン剤。
JP16199881A 1981-01-13 1981-10-13 徐放性成形制ガン剤 Pending JPS5865211A (ja)

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GB8200711A GB2091554B (en) 1981-01-13 1982-01-11 Rod like moulded drug
CH15282A CH650405A5 (fr) 1981-01-13 1982-01-12 Produit pharmaceutique moule.
DE19823200763 DE3200763A1 (de) 1981-01-13 1982-01-13 Arzneimittel-formkoerper
FR8200431A FR2497661B1 (fr) 1981-01-13 1982-01-13 Nouveau medicament moule

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Cited By (3)

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