CN108619557A - 原位凝胶注射植入剂在输精管栓堵中的应用 - Google Patents
原位凝胶注射植入剂在输精管栓堵中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及原位凝胶植入剂型的一种新用途,具体涉及一种原位凝胶植入剂在生殖健康领域输精管栓堵中的应用。原位凝胶植入剂在输精管栓堵术中的应用。所述原位凝胶植入剂在输精管栓堵术中用于避孕或辅助生殖中的应用。本发明通过将原位凝胶植入剂注射进入输精管内,随后由于溶剂交换,高分子聚合物沉淀形成固体植入剂,达到对输精管进行栓堵并固定的目的。原位凝胶植入剂用于输精管栓堵避孕,生物相容性好,具有可复性,无毒无害,不致畸,不致癌,不致突变,材料来源容易,价格低廉,易操作,对使用者技术要求低。
Description
技术领域
本发明涉及原位凝胶植入剂型的一种新用途,具体涉及一种原位凝胶植入剂在生殖健康领域输精管栓堵中的应用。
背景技术
原位凝胶植入剂是缓控释药物制剂剂型的一种。原位凝胶植入剂是将药物和聚合物溶于适宜的溶剂中,局部皮下注射,在给药部位,聚合物在生理条件下凝固而形成半固体或固体药物贮库。原位凝胶克服了普通乳剂、脂质体、微球和胶束的缺点,具有可用于病变部位的局部给药、延长释药周期、降低给药剂量和药物不良反应、避免植入剂开刀植入时的痛苦、工艺相对简单等优点。原位凝胶植入剂的制备过程是:将聚合物和药物溶于(药物也可分散于)可与水互溶的有机溶剂中,注入体内,溶剂扩散进入生理液体,聚合物失去溶解介质后沉积,在注射部位包埋药物形成半固态植入物。已上市的商品有该制剂含有10%的盐酸多西环素,植入剂的基质由PLA组成。临用前,将药物凝胶经针头注入患者的牙周袋内,药物可在局部缓释1周。目前原位凝胶植入剂在药物缓控释领域研究较多,但将其用于输精管栓堵并未有相关报道。
目前,大量研究致力于研究安全、可靠、可恢复性的男性避孕药(方法)。但是,当前已投入使用的男性避孕方法还局限于传统的体外排精、绝育术和使用避孕套等。理想的男性避孕方法应该具备以下3个最基本的条件:效果可靠;具有可逆性;具有特异性、安全性,不影响机体的其他功能,如不导致机体内分泌失调,不影响性功能和第二性征等。目前,较为成熟的方法仅有男性激素避孕法,睾酮衍生物给药可反馈性作用于下丘脑,抑制垂体释放FSH(卵泡刺激素)和LH(促黄体生成素),从而降低睾丸内睾酮的合成。低FSH和睾内低睾酮水平,诱导精子发生障碍或完全停滞,达到避孕目的;同时给予外源性睾酮维持性功能和男性性征。但由于副作用等原因,也未能进入实际应用阶段。其余方法,比如FSH抗体疫苗,以支持细胞细胞间连接为靶点的吲唑羧酸衍生物、妨碍精子正常成熟和获能的EPPIN(附睾蛋白酶抑制剂)疫苗和烷化亚氨基糖(NB-DBJ),抗精子抗体疫苗等都是具有较大发展潜力的避孕方法,但是其中大部分都还在临床前研究阶段。
输精管节育包括:输精管粘堵、输精管结扎、非阻塞性输精管节育器等。直视钳穿法输精管结扎术(NSV)是20世纪70年代出现的男性节育方法。随后,输精管节育术逐渐向可接受性和可复性提高的方向改进,如输精管氩离子激光凝堵绝育术。向输精管内注射鱼肝油酸钠(SM)、聚氨基甲酸酯、苯乙烯马来酸酐共聚物(SMA)等从而堵塞精子通路可作为一种可逆性男性节育手段,即RISUG。输精管完全阻断或堵塞的方法,在闭塞输精管管腔后,会引发一系列难以避免的不良反应,如附睾液瘀积、精子肉芽肿和抗精子抗体反应等。
发明内容
本发明目的在于提供一种原位凝胶植入剂用于在避孕领域输精管栓堵中的应用。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
一种原位凝胶植入剂在输精管栓堵术中的应用。
所述原位凝胶植入剂在输精管栓堵术中用于避孕或辅助生殖中的应用。
所述原位凝胶植入剂包括高分子聚合物和可与水互溶的有机溶剂。
所述高分子聚合物占原位凝胶植入剂总重量的5~50%。
所述高分子聚合物为分子量5,000~10,000,000的高分子聚合物。
优选高分子聚合物为下述均聚物或所述均聚物单体的共聚物,或共混混合物。所述均聚物包括聚己内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚乙醇酸、聚酸酐、聚乙二醇、聚三亚甲基碳酸酯、聚氨基酸、聚对二氧环己酮、聚磷腈等生物可降解聚合物。还包括聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚氨酯、聚醚醚酮类等不可降解聚合物。
所述可与水互溶的有机溶剂包括但不限于N-甲基吡咯烷酮,二甲亚砜,乙酸乙酯,聚乙二醇,苯甲酸苄酯,三乙基醋酸酯,异丙醇,丙酮中的一种或几种。
所述原位凝胶植入剂还可包括添加剂;添加剂包括显示试剂、药物、致孔剂和释放速率调节剂中的一种或几种的混合,添加剂添加量为原位凝胶植入剂总重量的0~50%。
所述显示试剂包括但不限于羟基磷灰石,磷酸三钙,碳酸钙,硫酸钙,硫酸钡或碘制剂。显示试剂能够用于X射线透视中检查栓堵物的存在状态。
所述药物为苯酚、阿的平、硝酸银、水杨酸、四环素等腐蚀性药物或组织硬化剂,该类药物的缓慢吸收可以引起输精管内局部轻微炎症或组织增生,导致输精管内壁坏死、纤维化、粘连、最终疤痕形成,可用于永久性避孕时辅助输精管栓堵。
所述致孔剂为糖、盐和水溶性聚合物中的一种以上(例如,蔗糖、氯化钠、聚乙二醇)。适量的致孔剂可以辅助栓堵物海绵状结构的形成,使其弹性和力学性能更优良,并调节栓堵物内部孔洞的大小。
所述释放速率调节剂为甘油酯和/或脂肪酸。释放速率调节剂主要是和所述的药物合用,用于调节药物的释放速度,避免所述药物的爆释引起不良反应。
所述原位凝胶植入剂中高分子聚合物为易降解高分子聚合物作为应用在一年以下的短时间栓堵中;其中,易降解高分子聚合物如聚丙交酯(PLA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚乙交酯(PGA)、聚乙醇酸、聚酸酐、聚乙二醇(PEG)、聚氨基酸、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚磷腈等。
所述原位凝胶植入剂中高分子聚合物为降解时间较长的高分子聚合物作为应用在一年以上长期栓堵中;其中,降解时间较长的高分子聚合物如聚已内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚羟基丁酸酯(PHB)等。
所述原位凝胶植入剂中高分子聚合物为不易被生物降解的高分子聚合物作为应用在永久性栓堵中;其中,不易被生物降解的高分子聚合物如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚酰胺(PA)、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚氨酯(PU)、聚醚醚酮类等。
所述原位凝胶植入剂以注射方式应用于输精管,注射后沉淀形成固体植入剂达到栓堵的效果。
原位凝胶植入剂的具体制备过程为:聚合物与有机溶剂以一定比例混合,37℃搅拌过夜,直到得到透明均一的溶液。将溶液在65℃下加热除去其中的气泡。添加剂粉末加入溶解或分散,搅拌均匀。制备过程中无菌操作或制备完成后消毒。在低温干燥条件下密封保存。
本发明所具有的优点:
本发明为原位凝胶植入剂在输精管栓堵术方面的应用,其是将原位凝胶植入剂注射进入输精管内,随后由于溶剂交换,有机溶剂中溶解的高分子聚合物沉淀形成固体植入剂,达到对输精管进行栓堵并固定的目的。原位凝胶植入剂用于输精管栓堵,生物相容性好,具有可复性,无毒无害,不致畸,不致癌,不致突变,材料来源容易,价格低廉,易操作,对使用者技术要求低。由于原位凝胶植入剂在溶剂交换过程中留下了细小的液体通路,所以最终产生的固体栓堵物是海绵状结构,具有多孔性,当对原位凝胶植入剂中使用的聚合物分子量和浓度配比等进行调整,使植入剂孔洞在一定范围内,可实现水分可通过,但对精子具有栓堵作用的效果,进而避免了完全闭塞输精管管腔产生的附睾液瘀积、精子肉芽肿和抗精子抗体反应等不良反应。
本发明当采用生物可降解的聚合物,如聚丙交酯,聚己内酯等,制备原位凝胶植入剂用于输精管栓堵术时,具有短期避孕,避孕期结束后,植入剂由于聚合物降解碎裂,随附睾液流出体外,无需再经手术取出的优点。生物降解型聚合物的降解类型分为表面溶蚀型和本体降解型,表面溶蚀型降解只发生在材料的表面,本体降解型聚合物内部和外部以同样的速率发生降解,本发明优选本体降解型聚合物。本体降解型聚合物降解速率与样品表面积无关,降解存在一个诱导期。在诱导期内聚合物的分子量逐步减小,但植入剂不会发生形变和失重,其降解对栓堵的效果不产生影响。直到某一临界分子量,诱导期结束,聚合物降解加快,植入剂发生碎裂,栓堵效果消失,碎片随附睾液流出体外。聚合物的降解速度和诱导期长短与聚合物的种类、分子量、单体比例等密切相关。因此,此类栓堵剂的避孕时长可通过改变高分子聚合物规格进行调整,并兼具考虑形成的植入剂在降解过程中的力学性能的变化。除物理栓堵作用外,部分生物可降解聚合物的降解产物包括小分子酸性物质,导致的输精管酸性微环境还具有杀精作用,或降低精子的活力。
本发明当采用不可生物降解的高分子聚合物时,如聚氨酯,聚丙烯酸树脂等,可实现永久性避孕。原位凝胶植入剂中还可加入具有X射线造影功能的添加剂,以便随时观察栓堵剂的存在状态。
具体实施方式
以下通过具体实施例来对本发明进行更详细的说明,但是本发明的范围并不限于以下实施例。
以下实施例中的试剂及溶剂一般可来自商业来源,例如国药集团化学试剂有限公司(上海),或通过本领域技术人员所熟知的方法即可制备。生物可降解聚合物,如聚己内酯、聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚三亚甲基碳酸酯购自济南岱罡生物科技有限公司。聚酰胺、聚氨酯、聚丙烯酸酯购自意伯联(北京)化工材料有限公司。
实施例1
用于短期避孕的原位注射植入栓堵剂
每g原位凝胶注射植入剂含:
聚丙交酯(PLA):300mg
N-甲基吡咯烷酮(NMP):700mg
其中PLA重均分子量(Mw)为105,000。
制备过程:PLA剪碎后,按照上述用量称取NMP加入其中混合均匀,37℃搅拌过夜,直到得到透明均一的溶液。将得到的溶液在65℃下加热除去其中的气泡。
γ射线辐照消毒后得到可用于短期避孕的原位凝胶注射植入剂。按实施例4中所述方法使用,注射量为0.1ml,注射后一小时内需避免剧烈运动,以免影响植入剂成型。术后1~3天进行B超检查有无栓塞物,并需继续采用常规避孕方法至连续3次精液分析显示无精子。由于短期避孕使用的高分子聚合物降解相对较快,其形成的植入剂的形状理论上可维持三个月,所以原位凝胶植入剂的避孕效果理论上也可维持约3个月,在此期间植入剂状态可通过B超进行跟踪。3个月后,聚合物降解,植入剂碎裂并失去形状,碎片随输精管液排出体外,无需另行手术取出,随后可恢复生殖能力,也可选择继续注射进行避孕。
实施例2
用于长期避孕并带X射线显影功能的一种原位注射栓堵剂
每g原位凝胶注射植入剂含:
聚己内酯(PCL):250mg
硫酸钡:50mg
N-甲基吡咯烷酮(NMP):500mg
乙酸乙酯:200mg
其中PCL重均分子量(Mw)为118,700。
制备过程:PCL剪碎后,按照上述用量加入一定量的NMP和乙酸乙酯混合均匀,37℃搅拌过夜,直到得到透明均一的溶液。将得到的溶液在65℃下加热除去其中的气泡。硫酸钡研磨粉碎,过300目筛网,加入PCL溶液内混合均匀。
γ射线辐照消毒后得到可用于中期避孕的原位凝胶注射植入剂。按实施例4中所述方法使用,注射量为0.1ml,注射后一小时内需避免剧烈运动,以免影响植入剂成型。术后1~3天进行B超或X射线检查有无栓塞物,并需继续采用常规避孕方法至连续3次精液分析显示无精子。由于中期避孕使用的高分子聚合物降解相对较慢,其形成的植入剂的形状理论上可维持二年,所以原位凝胶植入剂的避孕效果理论上也可维持约2年。由于实施例2中的植入剂配方中含有X射线显影剂硫酸钡,因此,在此期间植入剂状态可通过X射线造影进行跟踪。两年后,聚合物降解,植入剂碎裂并失去形状,碎片随输精管液排出体外,无需另行手术取出,随后可恢复生殖能力,也可选择继续注射进行避孕。
实施例3
用于永久性避孕并带X射线显影功能的一种原位注射栓堵剂
每g原位凝胶注射植入剂含:
聚氨酯(TPU):250mg
硫酸钡:50mg
乙酸乙酯:700mg
其中TPU规格为65A。
制备过程:称取上述用量TPU颗粒的加入一定量的乙酸乙酯混合均匀,37℃搅拌过夜,直到得到透明均一的溶液。将得到的溶液在65℃下加热除去其中的气泡。硫酸钡研磨粉碎,过300目筛网,加入TPU溶液内混合均匀。
γ射线辐照消毒后得到可用于长期避孕的原位凝胶注射植入剂。按实施例4中所述方法使用,注射量为0.1ml,注射后一小时内需避免剧烈运动,以免影响植入剂成型。术后1~3天进行B超检查有无栓塞物,并需继续采用常规避孕方法至连续3次精液分析显示无精子。长期避孕所用的高分子聚合物优选具有良好的生物相容性,不会被人体降解的材料,因此植入剂本身不会随时间发生变化,具有稳定的化学性质和物理性质。终止避孕时可手术取出栓堵剂,即可恢复生殖能力。
实施例4
原位注射栓堵剂用于输精管栓堵的使用方法
对患者行阴囊局部麻醉,用三指法固定输精管,再用输精管固定钳将输精管连同绷紧的阴囊皮肤套入圈内,使输精管固定在阴囊皮下最浅表部位,钳柄朝向受术者的下肢端。术者用左手拇指、食指捏住输精管,右手用输精管穿刺针在输精管最突出之正中处垂直的方向刺穿输精管前壁。针的斜面应与输精管的纵轴方向一致,以免刺破输精管。拔出输精管穿刺针,立即用输精管注射针从原穿刺针眼垂直插入输精管腔后,将针尖方向指向精囊端,沿着管腔推进3mm。输精管穿刺经证实成功后,拔下注射针管,用干纱布吸尽针座内液体。用输精管粘堵注射器,吸取输精管栓堵用原位凝胶植入剂,接上注射针座。助手用拇指示指卡紧针尖前方约1.5cm处的输精管,术者用同样方法卡紧皮肤针眼前方的输精管。将注射针退出1cm,然后将药物全部注入这段约2.5cm长的输精管盲腔内。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以作出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明。
Claims (6)
1.一种原位凝胶植入剂在输精管栓堵术中的应用。
2.按权利要求1所述的原位凝胶植入剂在输精管栓堵术中的应用,其特征在于:所述原位凝胶植入剂在输精管栓堵术中用于避孕或辅助生殖中的应用。
3.按权利要求1或2所述的原位凝胶植入剂在输精管栓堵术中的应用,其特征在于:所述原位凝胶植入剂包括高分子聚合物和可与水互溶的有机溶剂。
4.按权利要求3所述的原位凝胶植入剂在输精管栓堵术中的应用,其特征在于:所述原位凝胶植入剂还包括添加剂。
5.按权利要求4所述的原位凝胶植入剂在输精管栓堵术中的应用,所述原位凝胶植入剂的添加剂为显示试剂、药物、致孔剂和释放速率调节剂中的一种或几种的混合。
6.按权利要求1或2所述的原位凝胶植入剂在输精管栓堵术中的应用,其特征在于:所述原位凝胶植入剂中高分子聚合物为易降解高分子聚合物作为应用在短时间栓堵中;
所述原位凝胶植入剂中高分子聚合物为降解时间较长的高分子聚合物作为应用在长期栓堵中;
所述原位凝胶植入剂中高分子聚合物为不易被生物降解的高分子聚合物作为应用在永久性栓堵中。
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