CN108815183A - 一种新型雄性避孕凝胶体系 - Google Patents
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Abstract
本发明建立了一种新型的雄性避孕凝胶体系，首次将海藻酸钙水凝胶(SA)，EDTA溶液，聚乙二醇(PEG)/纳米金(AuNps)三者联用，并通过红外照射达到可随时无创解除的避孕效果。本发明是一种简单、高效、可逆的雄性避孕方法。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料领域，尤其涉及一种新型雄性避孕凝胶体系的建立。
背景技术
随着社会的发展进步以及人们观念的改变，现代社会对避孕的需求也在增加。据估计，全球范围内每年发生8500万例意外怀孕，其中一半以人流结束，13％以意外流产结束。在发展中国家，截止到2012年，据估计有2.22亿的人避孕需求未达到满足。几十年以来，女性肩负着避孕重任，但长期服用避孕药会对身体造成损伤。而在男性避孕领域---除了安全套和输精管结扎术之外，几乎没有别的选择。尽管避孕套能预防性传播疾病，但是避孕套会影响性生活质量，而且具有很高的失败率(～19％)；输精管结扎术虽然非常有效(99％)，但是可逆性差(<50％)。
由于现有的避孕方式尤其是男性避孕，都存在明显的缺点。科学家们也在不断尝试一些新的避孕理念。从激素避孕方法来说，人们对于男性激素避孕药存在道德上的分歧。而且绝大多数的激素避孕方法虽然具有较好的可逆性和注射性，例如睾酮，但需要每周通过肌肉注射睾酮庚酸酯，操作比较繁琐。从输精管堵塞角度来说，美国研究人员研发了一种叫Vasagel的水凝胶，其有效成分是苯乙烯马来酸。在男子的输精管中注入该微量凝胶后，可以堵住精子前往尿道的通道，而被拦截的精子自动溶解后会被身体吸收。注入后效果可以保持数年之久。但需要恢复生育时，必须要通过二次手术在输精管内注入碳酸氢钠冲洗水凝胶，手术过程会对身体造成二次伤害，因而难以普及。
基于上述现状，理论上说，理想的男性避孕方式应该兼顾不影响正常性生活、避孕时长可控、且无须二次手术即可恢复生殖能力等特点。因此，以雄性大鼠为前期实验对象，我们研发了一种无创复孕的雄性避孕凝胶体系。
发明内容
本发明的目的之一是建立一种新型的雄性避孕凝胶体系。
本发明的目的之二是提供一种无创复孕的雄性避孕凝胶方法。
为了达到上述目的，本发明利用到的原料有：海藻酸钙水凝胶，聚乙二醇(PEG)600-20000，金纳米颗粒，乙二胺四乙酸(EDTA)。
本发明的技术方案如下：
一种新型雄性避孕凝胶体系，其制备方法为：
第一步：海藻酸钙水凝胶的合成：配制2％wt的海藻酸钠溶液，再取4.9g海藻酸钠溶液加入0.1g碳酸钙，在室温下搅拌均匀。然后快速加入0.2g葡萄糖酸内酯，充分搅拌混匀30s。
第二步：配置0.1M的EDTA溶液。
第三步：配置PEG与纳米金的混合物，分为两个步骤：
1)纳米金的合成
使用柠檬酸还原法：取0.029M的氯金酸溶液3ml于三颈烧瓶中，于450rpm转速下，160-170℃温度下加热。待其沸腾后，加入7ml 1％wt的柠檬酸三钠溶液，继续搅拌并加热15分钟，然后停止加热，继续搅拌15分钟，冷却至室温，在11000rpm转速下离心2次，去上清液，去离子水洗涤，最后保留溶液10ml，得到金纳米溶液。
2)PEG与其混合
取PEG2000 5g，55℃加热至熔解后，取4ml加入400ul的纳米金溶液，混合均匀备用。
向输精管中注射材料时，从精子流出方向依次注射PEG/纳米金，EDTA溶液，PEG/纳米金，海藻酸钙水凝胶四段药物，每段药物用量均为0.02ml。处于中间的PEG/AuNps用于隔离EDTA与海藻酸钙水凝胶。
所述海藻酸钙水凝胶是一种可注射，在体内难降解，生物相容性高，具有一定溶胀性能并具有一定压缩强度的水凝胶。
所述EDTA溶液能螯合海藻酸钙水凝胶中的钙离子，使凝胶溶解。EDTA溶液能与精子中的钙离子结合后使精子无法获能，此外，金纳米颗粒、PEG可显著抑制精子活力。
所述聚乙二醇与纳米金混合物，能阻隔EDTA与海藻酸钙水凝胶接触。纳米金能在近红外区吸收光能转化为热能，并使聚乙二醇/纳米金混合物熔解。
所述聚乙二醇与纳米金混合物，在体内为固态，遇热升温至约43度后可熔解为液态。
在本发明优选的实施方式中，所述雄性避孕材料具有以下优点：
(1)能够在物理与化学层面起到双重避孕的作用，在大鼠等动物体内可避孕。
(2)能够利用近红外照射快速恢复排精能力。
(3)对正常体细胞的形态、生长和增殖无明显影响。
(4)部分原料对精子活性有明显的抑制作用。
附图说明
图1中，图A为海藻酸钠水凝胶，B是其扫描电镜图片；图C是利用PEG1500和PEG2000与金纳米颗粒按10:1的比例混合后的图片；图D加热后，发现PEG1500-AuNps的熔点在39℃，PEG2000-AuNps的熔点在43℃。
图2为不同粗细软管内体系的降解时间示意图。
图3中，图A是大鼠实验示意图，图B是避孕手术图。
图4中，图A是没有检测到精子的大鼠阴道涂片，图B是检测到精子的大鼠阴道涂片。
图5为在经过近红外光照射后，由红外照相机拍下的大鼠睾丸附近体表温度图。
图6中，图A是在精子质量检测系统--动态分析系统下的图片，可以看到用PEG和PEG-AuNps后，精子会发生聚集；图B是对人精子的毒性，可以看到EDTA、PEG和PEG-AuNps的毒性较大。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明进一步解释。
实施例1：一种新型雄性避孕凝胶体系，其制备方法为：
第一步：海藻酸钙水凝胶的合成：配制质量分数为2％的海藻酸钠溶液，再取4.9g海藻酸钠溶液，加入0.1g碳酸钙，在室温下搅拌均匀。然后快速加入0.2g葡萄糖酸内酯，充分搅拌混匀30s。
第二步：配置0.1M的EDTA溶液。
第三步：配置PEG与纳米金混合物，分为两个步骤：
1)纳米金的合成
使用柠檬酸还原法：取0.029M的氯金酸溶液3ml于三颈烧瓶中，于450rpm转速下，160-170℃温度下加热。待其沸腾后，加入7ml 1％wt的柠檬酸三钠溶液，继续搅拌并加热15分钟，然后停止加热，继续搅拌15分钟，冷却至室温，在11000rpm转速下离心2次，去上清液，去离子水洗涤，最后保留溶液10ml，得到金纳米溶液。
2)PEG-纳米金混合物
取PEG2000 5g，55℃加热至熔解后，取4ml PEG2000，加入400ul的纳米金溶液，混合均匀备用。
向输精管中注射时，从精子流出方向依次注射PEG/纳米金，EDTA溶液，PEG/纳米金，海藻酸钙水凝胶四段药物，每段药物用量均为0.02ml。处于中间的PEG/AuNps用于隔离EDTA与海藻酸钙水凝胶。
实施例2：用直径不同的透明软管模拟输精管
利用市售的一次性输液器的软管(1.5mm和3mm)，以及PVC透明软管(6mm和8mm)，模拟不同直径的动物输精管，在软管内依次注射PEG/纳米金，EDTA，PEG/纳米金，海藻酸钙水凝胶四段药物，每段均达到1cm高度，红外加热5min后，检测体系完全降解所需要的时间。结果见说明书附图图2。
实施例3：将药物注射到大鼠输精管内
1)准备10只健康并具有生育能力的SD大鼠，采用小动物麻醉机麻醉，剂量为0.3ml/100g。
2)大鼠麻醉后，用医用胶将其四肢固定在手术台上，暴露腹部。
3)腹部剃毛，用75％酒精擦拭，纵向打开腹腔约3cm，夹住脂肪轻轻拉出一侧睾丸，找到输精管。
4)用两个止血夹固定一段输精管，在中间注射药物，从精子流出方向依次注射PEG/纳米金，EDTA，PEG/纳米金，海藻酸钙水凝胶四段药物各0.02ml。
5)将睾丸和输精管轻轻放回腹腔，另一侧输精管同样操作。
6)最后缝合腹膜、皮肤，将大鼠放会干净鼠笼，待其苏醒。
实施例4：对避孕大鼠的配对母鼠做阴道涂片
1)做完避孕手术后的雄鼠，单笼休息一周。
2)按照雄:雌＝1:2的比例，合笼饲养。
3)每日早晨8点半之前，用生理盐水润湿的棉签在母鼠阴道内轻轻转1-2圈，涂于载玻片上，显微镜观察。结果见说明书附图图4，其中图A是没有检测到精子的大鼠阴道涂片，图B是检测到精子的大鼠阴道涂片。
实施例5：让大鼠在红外理疗灯下恢复生育能力
1)雄有效避孕一周后，用小动物麻醉机器麻醉。
2)麻醉后，将其四肢用医用胶固定于手术台上，暴露腹部。
3)预热好手术台至37℃，用理疗灯下照射大鼠腹部5min。
说明书附图图5为在经过近红外光照射后，由红外照相机拍下的大鼠睾丸附近体表温度。
实施例6：人精子活力检测
1)将人精液与药物共培养：100ul人精液中分别加入10ul EDTA(0.1M)，
10ul金纳米溶液，0.1g水凝胶，10g PEG/纳米金，37℃孵育15min。
2)利用伟力彩色精子质量检测系统--动态分析系统ver7.2检测材料对人精子的活力影响。
说明书附图图6中，图A是在精子质量检测系统--动态分析系统下的图片，可以看到用PEG和PEG-AuNps后，精子会发生聚集；图B是对人精子的毒性统计图，可以看到EDTA、PEG和PEG-AuNps的毒性较大。
Claims (2)
1.一种新型雄性避孕凝胶体系，其特征在于：制备方法为：
第一步：海藻酸钙水凝胶的合成：配制质量分数为2％的海藻酸钠溶液，再取4.9g海藻酸钠溶液，加入0.1g碳酸钙，在室温下搅拌均匀，然后快速加入0.2g葡萄糖酸内酯，充分搅拌混匀30s；
第二步：配置0.1M的EDTA溶液；
第三步：配置PEG与纳米金混合物，分为两个步骤：
1)纳米金的合成
使用柠檬酸还原法：取0.029M的氯金酸溶液3ml于三颈烧瓶中，于450rpm转速下，160-170℃温度下加热。待其沸腾后，加入7ml 1％wt的柠檬酸三钠溶液，继续搅拌并加热15分钟，然后停止加热，继续搅拌15分钟，冷却至室温，在11000rpm转速下离心2次，去上清液，去离子水洗涤，最后保留溶液10ml，得到金纳米溶液。
2)PEG-纳米金混合物
取PEG2000 5g，55℃加热至熔解后，取4ml PEG2000，加入400ul的纳米金溶液，混合均匀备用。
2.如权利要求1所述的一种新型雄性避孕凝胶体系，其特征在于：向输精管中注射时，从精子流出方向依次注射PEG/纳米金，EDTA溶液，PEG/纳米金，海藻酸钙水凝胶四段药物，每段药物用量均为0.02ml；处于中间的PEG/AuNps用于隔离EDTA与海藻酸钙水凝胶。
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