JPH11507353A

JPH11507353A - 子宮内で化学的に壊死をおこす方法及び組成物

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Publication number: JPH11507353A
Application number: JP9501855A
Authority: JP
Inventors: エス．ニューワース，ロバート
Original assignee: エス．ニューワース，ロバート
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 1999-06-29
Anticipated expiration: 2016-06-06
Also published as: CA2224164A1; MX9709738A; US6197351B1; DE69638173D1; AU6162196A; AU697897B2; WO1996040171A1; EP0831858B1; JP3977422B2; EP0831858A1; CA2224164C; EP0831858A4; ATE465745T1

Abstract

(57)【要約】壊死されるべき組織に、焼灼組織壊死性組成物、例えば、硝酸銀及びデキストラン・ペーストをデリバリーし、そして組織層の実質的に全体を化学的に壊死させるために十分な時間期間にわたり、そのペーストがその標的組織に接して残ることを許容し、そして次に上記焼灼組成物を、失活性剤、例えば、水性塩化ナトリウム溶液と接触させ、それにより上記焼灼組成物を非焼灼性にし、そして次にその腔を濯ぐことによる、哺乳類の体腔、特に子宮内膜の組織層の化学的壊死を行うための方法及び組成物。医薬をデリバリーするための組成物及び方法をも開示する。

Description

【発明の詳細な説明】子宮内で化学的に壊死をおこす方法及び組成物発明の背景１．発明の分野本発明は、ヒトの体腔の組織内層、特に子宮の子宮内膜に化学的に壊死をおこすための方法及び組成物に関する。より詳しくは、本発明の方法及び組成物は、周知の子宮内壊死技術の不利な及び危険な特徴の多くを伴わずに、哺乳動物の子宮の子宮内膜の有効な化学的壊死を供する。２．先行技術本明細書に用いられる以下の用語は以下に供される意味を有する。 “壊死”とは、組織内の細胞の死を意味する。 “子宮内膜”とは、胚が通常付着する子宮の内層の部分であって、胚が通常付着しない子宮頸を形成する子宮の内層の部分を除く部分である。 “極低温の”は、壊死を引きおこすのに十分に低い温度をいうのに用いられる。 “腐食剤”は、組織、例えば子宮のような体腔に沿った組織内の細胞の壊死を引きおこすことができる剤である。 “化学的壊死”は、腐食剤との接触から生ずる壊死である。 “不活性化剤”とは、腐食剤を非焼灼性にすることができるいずれかの剤を意味する。滅菌手順及び癌治療に役立つ哺乳動物の子宮の子宮内膜に壊死をおこすための装置及び方法は公知である。熱及び極低温治療はこのような壊死技術に利用されており、典型的には、治療されるべき組織への熱又は冷気の直接的又は間接的のいずれかの適用に関する。例えば、レーザーヒステロスコープは、子宮の子宮内膜の層を壊死させるのに用いられている。このレーザー治療にはいくつかの不利な点がある。それは、組織を有効に壊死させるのに大量の熱が必要とされ得ない場合でさえ、比較的小さな組織の領域への強い量の熱エネルギーの適用を必要とする。更に、このレーザー治療は、子宮内膜全体を治療するために、子宮内の治療に用いられるヒステロスコープの制御下で医師が連続的にレーザーを再配置することを必要とする。このような患者の子宮内のレーザーヒステロスコープの内部操作は難しく、行うのに高度のレベルの技術を必要とし、かつ潜在的に危険である。子宮又は組織壁の事故的破裂が、子宮又は体腔内のレーザースコープの操作から生じ、そしてレーザーのビームが非常に長い時間、組織の１つの領域に集中し続けると、子宮内膜下の組織層がその厚み全体を通して焼灼し得る。電気外科的な子宮内膜の壊死は同様の原理に基づいて機能し、レーザー子宮内膜壊死と同様な危険性がある。子宮の子宮内膜を壊死させることにおけるレーザー治療の種々の代替物が知られている。Neuwirthらへの米国特許 4,949,718及び 5,105,808においては、哺乳動物の体腔の組織内層、特に子宮の子宮内層の壊死を、子宮腔内の膨張した膨張可能な嚢の液体成分を加熱することにより、行うための方法及び装置が開示される。子宮内側の膨張可能な嚢を膨張させることは、膨張可能な嚢の壁と子宮内膜内層との間の接触を許容する。 Droegemuellerらの米国特許 3,924,628号は、子宮内に挿入され、（細胞壊死を引きおこすのに十分に低い温度をいう）極低温における循環する流体又は気体で満たされた膨張可能嚢を利用する組織細胞を壊死させるための方法及び装置を開示する。Droegemuellerらによって開示される嚢は、子宮内層の内側表面との実質的に連続的な接触が維持され、一回の治療において子宮内膜の実質的に全ての壊死を達成する。Droegemuellerらは、嚢への導入前に気化することにより子宮との適切な接触を確実にするレベルまで嚢を加圧する液体窒素の使用を開示する。それらの方法に役立つ Droegemuell erらにより開示される他の流体には、フレオンのような寒剤を含む。Droegemuel lerらの方法及び装置には、毒性である極低温流体を用いる欠点があり、嚢の破裂の場合には患者に致命的となり得る。更に、Droegemuellerらの装置は、嚢を膨張させるのに用いられる圧力を制御することができない。嚢破裂の場合には、極低温流体はその状態を液体から気体に迅速に変化させ、患者を殺す可能性がある。Droegemuellerらの技術の他の欠点は、それが、嚢破裂の場合に子宮内に導入されるであろう極低温流体の量を限定しないことである。米国特許第 2,734,508号において、Kozinskiは、乾燥熱を体腔に適用するための治療装置であって、しぼんだ状態で体腔内に導入されて、後に循環する熱い空気により膨張され、加熱されるアプリケータを含む治療装置を開示する。Kozins kiは、体腔の形状を確認するアプリケータを開示しない。更に、液体と比べて気体のより低い熱伝達係数を仮定すれば、Kozinskiの装置での治療は、壊死を行うために長時間を要し、そのため患者を更なる不快さ及び危険にさらすはずである。更に、Kozinskiの装置は、導入されるアプリケータの内圧及び温度の測定及び制御を供さない。 Albrightの米国特許 2,077,453は、それが挿入されるべき通路にあわせておおよそ成形され、熱を伝導する比較的薄い弾性ゴム壁を有し、内圧の適用に基づき治療される領域のでこぼこに適合するよう膨張する比較的長い管状アプリケータを含む治療器具を開示する。Albrightは、熱せられた水のような流体が彼のアプリケータ内に加熱手段として利用され得ることも開示する。しかしながら、Albrightのアプリケータは、Kozinskiのそれのように、子宮内膜のでこぼこに適合するためのその壁の膨張が制限される。それは、Albrightがアプリケータの過度の膨張を防ぐよう機能する一体型ゴム製ウェブを供するからである。更に、Albrightは、流体がその装置全体を通して循環することを必要とする。Albrightは、流体又は他の嚢膨張手段の温度及び圧力を制御することができる装置を供さない。 Armaoの米国特許 3,369,549は、熱又は冷気を体腔に適用するための治療装置であって、熱交換器を含むカプセルプローブと、体腔に適合するように膨張し得るフレキシブルな嚢を含む治療装置を開示する。しかしながら Armaoは、フレキシブルアプリケータの温度及び圧力を制御するための制御手段も、治療されるべき体腔内の組織を壊死させることも開示しない。体腔の内側の内層の熱的治療を用いることを開示する他の特許は、米国特許 2 ,192,768号、2,466,042号； 2,777,445号及び 3,369,549号がある。これらの熱及び極低温治療に加えて、滅菌し、及び癌を治療するためのヒトの体内での焼灼性化学品の適用も周知である。局所的破壊剤としての焼灼性化学品の使用が試みられているが、種々の剤のデリバリーの安全性及び制御、並びに適用の方法による他の欠点、例えば特定の固体化学品の隠れた配置についての懸念によって制限されている。例えばBabcock，W（Chemical Hysterectomy ，Jnl．O bstet．& Gyn.，Vol.7，p.693(1924)に記載されるように、塩化亜鉛の飽和溶液中に浸漬されたガーゼストリップの子宮壁への適用は、伝えるところによれば、無月経にするため、滅菌状態を作るため、及び腫瘍を治療するために用いられている。しかしながら、この手順にはいくつかの欠点がある。最初に、ガーゼストリップの適用は目で見えない手順であることが注目される。そのストリップは、予め決められた時間、その場に置かれ、その後除去される。焼灼ガーゼストリップの子宮腔へのデリバリー及びそれからの除去は、その焼灼ガーゼが治療の標的でない膣の及び他の組織に損傷を与え得るという膣の壁に接触する実質的な危険を必然的に伴う。従って、この方法を上手く用いるためは、実質的な技術及び経験が必要とされ、そのことは高度な医療技術者へのアクセスを伴う女性へのその手順の利用性を制限する。硝酸銀、塩化亜鉛及び硫酸銅のような腐食剤の使用は、ファロピオ管を化学的に焼灼することによる化学的滅菌に用いることについて研究されている。しかしながら、Richart，R．(Female Transcervical Sterilization，Chapter 3，Harp er & Row(1983))により議論されるように、広範囲の管の壊死が硝酸銀(AgNO₃)の適用で行われる場合でさえ、ファロピオ管のほとんどは開いたままである。腐食剤の持続的放出のための組成物が用いられる場合、腐食剤の放出の制御は、許容されない副作用を避けるのに不十分であることが見い出された。更に、酸及びアルカリのような強力な腐食剤の使用は、その使用も危険性を負う同じく強力な中和剤の付随的使用を必要とするだろう。このような剤の使用は、患者の子宮内での腐食剤の中和滴定の難しさも実施者に与える。発明の概要及び目的本発明の目的は、適度な時間、所望の深さまで標的組織を化学的に壊死させることができる腐食剤を利用して、体腔の組織内層、特にヒト子宮の子宮内膜に化学的に壊死をおこすための安全かつ有効な方法であって、前記腐食剤が、不活性化剤との接触により選択的かつ迅速に非腐食性にされ得ることを特徴とする方法を提供することである。特に好ましい実施形態において、前記不活性化剤は無害であり、即ちヒト組織に有害でない。本発明の他の目的は、腐食剤及び非毒性担体からなる比較的安価かつ容易に用いられるペースト組成物であって、不活性化剤により容易かつ安全に不活性化され、そして哺乳動物の体腔の内層の化学的壊死をおこすのに用いられ得るペースト組成物を提供することである。本発明の更に他の目的は、腹膜腔に通過することなく、所定の時間、子宮内膜との前記ペーストの実質的に均一かつ親密な接触を硝酸銀が行う見込みを増加させるように、所定の圧力下の制御された量の腐食剤を子宮腔に導入するための方法を提供することである。本発明の他の目的は、哺乳動物の体腔の組織内層の化学的壊死を行うための方法であって、ヒステロスコープを体腔内に挿入し；前記ヒステロスコープを通して流状媒体を通過させて前記体腔を広げ、ここで前記流状媒体は不活性化剤でなく、例えば不活性ガス又は非電解質液であり；処理されるべき組織に焼灼組成物を適用し、そのペーストが壊死が要求される組織内層の実質的に全てと接触するように、ヒステロスコープでの観察下で、前記組織表面に実質的に均一に焼灼ペーストを広げ；壊死が要求される体腔の組織内層の実質的に全ての化学的壊死を引きおこすのに十分な時間、前記焼灼ペーストを前記体腔内に保持し；前記腐食剤を不活性化するために前記組織内層に不活性化剤を導入して、その不活性化された腐食剤及び前記不活性化剤を前記体腔から除去し；そして前記ヒステロスコープを除去するステップを含む方法を提供することである。本発明の更に他の目的は、哺乳動物の子宮の組織内層の化学的壊死を引きおこすための方法であって、ヒステロスコープを前記子宮内に挿入し； CO₂ガスを前記ヒステロスコープを通して通過させて前記子宮を広げ；硝酸銀ペーストの所定の容量のデリバリーのための第１のカテーテル及び硝酸銀ペーストを不活性化するための塩化ナトリウム水溶液のデリバリーのための第２のカテーテルをヒステロスコープに通し；硝酸銀ペーストが子宮内膜の内層の実質的に全てと接触するように、前記ヒステロスコープの観察下で、子宮内膜に実質的に均一に硝酸銀ペーストを広げ；子宮を広げるのに用いた CO₂ガスを子宮から出して子宮をその緩和状態にもどすことにより、子宮が収縮する時に子宮内膜表面への硝酸銀ペーストの分散を更に助け；子宮の子宮内膜内層の実質的に全ての化学的壊死を引きおこすのに十分な時間、硝酸銀を子宮内に保持し；硝酸銀ペーストを実質的に不活性な塩化銀に不活性化するための塩化ナトリウム水溶液を、前記第２のカテーテルを通して、子宮に送り出し；そして潮汐流（tidal flow）、連続的塩化ナトリウム洗浄又は灌注洗浄により、子宮から塩化銀を洗い出すステップを含む方法を提供することである。本発明の更なる別の目的は哺乳動物の体腔の組織内層の化学的壊死を及ぼすための方法を提供し、この方法はカテーテルを体腔に挿入し；そのカテーテルを通じて体腔の中に苛性ペーストを体腔の自然充満容量に至るまで、しかも所定の容量及び／又は圧力を超えないように導入し；このカテーテルに接続されたコントロール手段により苛性ペーストの圧力を調節し；そしてペーストが壊死の所望される体腔の組織内層の実質的に全体の化学的壊死を及ぼすのに十分な時間にわたり挿入されていることを維持し；前記苛性剤を実質的に不活性な非苛性成分へと不活性化するための不活性化溶液を導入し、そして潮流又は連続式塩化ナトリウムすすぎもしくは灌注洗浄を介して体腔からこの不活性化苛性剤を除去する段階を含んで成る。本発明は更に哺乳動物の子宮の化学的壊死を及ぼすための方法であって、第一及び第二カテーテル、又は多重ルーメンカテーテルを子宮に挿入し；この子宮の中に約５ml〜15mlの硝酸銀ペーストを前記第一カテーテルを通じて子宮の自然充満容量を超えないよう、しかも Fallopias管開口部圧より低いべきである所定の圧力を超えないようにして導入し；硝酸銀ペーストの圧力をコントロールし；そして硝酸銀ペーストが子宮内膜の実質的に全体の化学的壊死を及ぼすのに十分な時間挿入されるように維持し；前記第二カテーテル又はルーメンを通じて前記硝酸銀を実質的に不活性な塩化銀へと不活性化するための水性塩化ナトリウム溶液を導入し、そしてこの塩化銀を子宮からすすぎ出す工程を含んで成る方法も提供する。本発明は更に子宮内膜を処置するための方法であって、苛性組成物を子宮内膜に適用し；前記子宮内膜の化学的壊死が及ぼされるのに十分な時間にわたり前記苛性組成物を前記子宮内膜に接触したままにし；前記苛性組成物を不活性化剤と接触させてこの苛性組成物を不活性化し；そしてこの不活性化苛性組成物及びこの不活性化剤を子宮から抜き出す工程を含んで成る方法も提供する。本発明は更に子宮内膜を処置するための方法であって、硝酸銀組成物を子宮内膜に適用し；前記子宮内膜の焼灼壊死が及ぼされるのに十分な時間にわたり前記硝酸銀組成物を前記子宮内膜に接触したままにし；前記硝酸銀を塩化ナトリウム溶液と接触させてこの硝酸銀を不活性化し；そしてこの不活性化硝酸銀及び塩化ナトリウムを子宮から抜き出す工程を含んで成る方法も提供する。本発明は更に、約10〜約50重量％の硝酸銀、約35〜約80重量％のデキストラン、及び約０〜約55重量％の H₂Oを含んで成る子宮内膜を処置するための組成物を提供する。本発明は更に約43重量％の硝酸銀、約29重量％のデキストラン及び約29重量％の H₂Oを含んで成る子宮内膜を処置するための組成物を提供する。本発明のその他の目的は約34重量％の硝酸銀；約31重量％のデキストラン；及び約34重量％の H₂Oを含んで成る子宮内膜の処置のための組成物を提供する。図面の簡単な説明図１は哺乳動物の子宮の拡大断面図の中に子宮鏡の挿入された本発明の一の態様を示す。発明の詳細な説明図１は第一カテーテル２のための通路の設けられた子宮鏡１及びそれを通過している第二カテーテル３を示す。子宮鏡１は近位端５及び遠位端６を有し、遠位端６は哺乳動物の子宮13の子宮腔４の中に配置される。子宮鏡１の外径は部分的ふくらんだ頸部９を通じて子宮腔４の中に安全且つ簡便に挿入されうるように十分小さくなくてはならないが、それは第一及び第二カテーテル２及び３に整合するに十分大きな内径を有さなくてはならない。子宮鏡１の外径は頸部９との実質的な気密シール及び液密シールができるように十分に広く又は膨張性でなくてはならない。挿入のし易さのため、このシールは対頸部キャップ、頸部内バルーン又は頸部内プラグの如き当業者に周知のいくつかの器具のいづれかを採用することにより作られうる。子宮鏡１の近位端５は、苛性ペースト７の一層正確な導入を供するように第一カテーテル２の自由な操作を可能にする、及び更には処置前に子宮腔４を拡張し、且つ処置後に不活性化剤８で子宮腔４をフラッシュ洗浄するための第二カテーテル３を通じる気体又は液体の選択的な導入を可能にするため、当業者公知のいくつかの態様のいづれかにおいて仕上げられていてよい。図１に示すように、第一カテーテル２及び第二カテーテル３の収容された子宮鏡１は頸部９が鏡に曝露され、そして支持鉤でつかまれてから子宮頸管と並ぶ。子宮鏡１が子宮腔４の中に挿入された後、第二カテーテル３を介して子宮腔４の中に流体媒質を子宮腔４の拡張が確保されるのに十分な圧力に至るまで汲み入れる。子宮13は折りたたまれた体腔、即ち、潜在的な体腔又は未膨張子宮腔と考えることができる。この流体媒質は、例えば不活性ガス、好ましくは CO₂、又は非電解質液、又は任意のその他の生物学的に許容される流体媒質であって苛性剤を不活性化しない又は何らかの態様で反応しないものであろう。これは医師がモニター14上で子宮腔４の内部子宮内膜表層上の子宮内膜組織層への硝酸銀ペースト７の適用を目視化することを可能にする。CO₂の圧力は、子宮を拡張状態に維持し、しかも子宮壁に対する損傷の危険性を最少限にし、且つFallopious管開口圧力を圧倒する危険性を最少限にするよう、約30〜約50mmHg、そして好ましくは約 40mmHgに維持することが好ましいであろう。CO₂の圧力は拡張媒質圧力コントロール手段（図示せず）により調節される。苛性剤が管の中に侵入する危険性を抑えるためにブロックを Fallopian管の開口部の中に設置してよい。子宮鏡は毒性ペーストを適用した後に除去してよい。他方、それは子宮腔をきれいにすすぐまでその場に放置してよい。これは医師が苛性剤及び不活性化剤の作用を子宮鏡で観察することを可能にする。子宮腔４が拡張した後、苛性ペースト７、例えば硝酸銀を処置すべき組織に適用してよい。子宮鏡１内に配置された第一カテーテル２は子宮鏡１の遠位端６に配置された開口部を通じて広がりうる。硝酸銀ペースト７の導入は、子宮鏡コントロール下で、そして好ましくは二酸化炭素ガス環境において、第一カテーテル２、好ましくは２mmのカテーテルを通じて成し遂げられうる。このペーストは標的組織の化学的壊死を及ぼすのに足りる量の苛性剤、不活性担体及び残りとしての不反応性流体の混合物である。好適な態様において、この組成物は約10〜50重量％の苛性剤及び流体ペーストを形成するよう約35〜80重量％の不活性担体を含んで成る。特に好適な態様において、このペーストは約10〜50重量％の苛性剤及び約35〜80重量％のデキストラン70（商標）又はデキストラン40（商標）及び水である。デキストラン40（商標）及びデキストラン70（商標）はPharmacia，Inc．of Piscataway，N．J.により製造される。最も好ましくは、このペーストは10〜50重量％の硝酸銀及び30〜80重量％のデキストラン70（商標）又はデキストラン40（商標）及び水である。好ましくは、このペースト組成物は特定の用途並びに本法において用いる導入及び抜き取り装置に適する粘度へと調節する。デキストラン70（商標）又はデキストラン40（商標）、対水の比を高めることにより、ペーストは一層粘性となり、そして狭いボアを有するシリンジ又はカテーテルを通過するのが困難となりうる。ペーストの稠度又は粘度はこの手順の際の子宮内のペーストの流れのコントロールを可能にするような粘度に調節する。子宮鏡１は医師がその手順を観察し、そして硝酸銀ペースト７が処置すべき標的組織に適用されることを確保することができるようにするためのモニター14に接続されている。硝酸銀ペースト７の効果は、子宮鏡を利用して子宮内膜のレーザー又は電気手術凝固を現状行われるため、観察できる。ペースト７の適用が完了後、子宮腔４を膨張させる CO₂を第二カテーテル３を通じて追い出し、これは子宮腔４をその緩和状態に戻す。このことは子宮13の対立し合う内壁11が互いと接し、それ故硝酸銀ペースト７を更に分散せしめる。このペーストは、所定の時間、又は医師が子宮鏡を介する観察により十分な壊死が供されたものと判断するまで子宮内膜と接触させ続ける。その時間は硝酸銀の濃度及び処置の所望される深さに依存して変わるであろうが、ほとんどの用途にとって約３〜約15分が好ましい。特に好適な態様において、約４〜約６分の時間が利用される。注射すべきペーストの容量は子宮腔４の自然充満容量、即ち約５ml〜約15mlを超えるべきでなく、そしてペースト７を導入するうえで適用する圧力は約40〜50 mmHgの Fallopian管開口部圧力を超える内部子宮圧力を供すべきでない。硝酸銀ペースト７を注射するための手段には好ましくはペーストに適用すべき圧力を測定するための手段、即ちマノメーター、スプリング、ポップオフバルブ又はブリスターが圧力を所望の限界値にまでコントロールするようにデザインされたチューブ又はシリンジの壁の中に取り付けられているのが好ましい。硝酸銀ペースト７を採用するとき、この手順は局在のコントロール又は充満度のコントロールのためにＸ線又はソノグラフィーによりモニターできうる。子宮内膜を約４mm〜約５mmの深さにまで化学壊死するのに十分な時間が経過した後、不活性化剤、例えば塩化ナトリウムの水性溶液８、好ましくは約５重量％の塩化ナトリウムを第一カテーテル２を通じて約30〜40mmHgの陽圧のもとで導入し、残留活性硝酸銀ペースト７を全て不活性化する。特に好適な態様において、担体はこの不活性化剤の中で可溶性である。硝酸銀７及び塩化ナトリウム８は反応して不活性な塩化銀10となるであろう。子宮腔４を過剰な水性塩化ナトリウム溶液８、例えば約２〜３リットルで洗浄することにより、硝酸銀ペースト７の完全な不活性化が促進される。子宮腔の洗浄のために二通りの方法が好ましい。潮流洗浄の際、塩化ナトリウム溶液８は同一のカテーテル、例えば３を通じて導入又は抜き取る。塩化ナトリウム溶液８は Fallopian管12に至る任意の残留硝酸銀ペースト７の洗浄の可能性を制約するために Fallopian管開口部圧力より低い圧力において導入すべきである。硝酸銀ペースト７を塩化銀８へと不活性化するのに塩化ナトリウム溶液８について十分な時間待機させた後、塩化ナトリウム溶液８、塩化銀10及び任意の残留硝酸銀ペースト７を、第二カテーテル３に適する約−１〜２mmHgの陰圧のもとで抜き取ってよい。陰圧は子宮腔４の空洞化を可能にするように調節して下端又は峡の崩壊の危険性を最少限にすべきである。他方、子宮腔４の灌流洗浄を同時の新鮮な塩化ナトリウム溶液８の流入と使用した塩化ナトリウム溶液８、塩化銀10及び任意の残留硝酸銀７の排出とを介して成し遂げられる。灌流洗浄は例えば約30〜40mmHgの陽圧のもとで第一カテーテル２を通じての新鮮な塩化ナトリウム洗浄液８の導入及び約−１〜２mmHgの陰圧のもとでの第二カテーテル３を通じての洗浄液の抜き取りにより成し遂げられうる。塩化ナトリウム溶液８は第二カテーテル３を介して導入し、そして第一カテーテル２を介して抜き出し、第一カテーテル２に残っている任意の硝酸銀の子宮腔４への導入を防ぐようにしてもよい。他方、医師は子宮腔４をシールするために用いる対頸部キャップ、頸部内バルーン、頸部内プラグを除去してよく、そして洗浄液が第一カテーテルに適用する陰圧を利用することなく子宮鏡１のまわりの子宮腔４から出るようにしてよい。ほとんどの不活性化塩化銀10は洗浄手順の際に子宮腔４から洗い出され、そして任意の残留不活性化塩化銀10は自然工程を介して身体から排出されるであろう。苛性剤の活性は硝酸銀及びチオシアン酸銀又は銀イオンを遊離しうるその他の化合物の如き銀化合物を利用して容易にコントロールされる。銀イオンは細胞内の硫化物、タンパク質及び塩化物と反応する。硫化物及び塩化物は細胞代謝に対して不可欠であるため、この反応は細胞の壊死をもたらす。別の潜在的に有用な試薬は銀のように放射線不透過性であるヨウ素である。ヨウ素を含む組成物は元素の遊離ヨウ素の放出の結果として標的組織と反応し、そしてその反応はヨウ化ナトリウムの如き安定化合物の形成により停止しうる。しかしながら、硝酸銀の長所は銀イオンにとっての不活性化剤が医薬、例えば静脈内及び筋肉内用の例えば正常食塩水リンゲル溶液に通常利用されうるいくつかの溶液の中に見い出せる塩化イオンである点にある。硝酸銀の不活性化は不溶性非苛性沈殿物の本質的な化学理論的形成である。特に好適な態様において、硝酸銀及びデキストラン70（商標）が一緒に利用され、なぜならそれらは一緒に作用し易く、コントロール可能であり、そして医療専門家及び政府規制局によりヒトへの利用について許容可能な薬剤であると認められているからである。デキストラン40（商標）及び70（商標）は静脈内及び筋肉内、並びに生殖管の如きいくつかの器官系において利用できうる。硝酸銀は皮膚、上方気道、下方生殖管及びその他の箇所に利用できうる。銀イオンはデキストラン担体と弱いが安定な結合力をもち、そして陰イオン及びタンパク質への結合により組織部位でのイオンの消費により引き抜かれる。担体はデキストランもしくはグルコース又は静脈内溶液に利用されるその他の糖より成りうるが、好ましくはゲル又はペーストを形成するに十分な濃度にする。特に好適な態様において、担体は不活性化剤の中に溶解する。本発明に従って調製される組成物は、約20℃〜約37℃の温度でのその使用目的に適する粘度を有するが、その粘度は特定の用途に従って調節してよい。アルギン酸塩、アロエ、カルボキシメチルセルロース、シリコーン及び酸化セルロースをペースト及びゲルを形成するのに使用してもよいが、デキストラン及び糖が好ましい選択肢であり、その理由は医療専門家及び規制局によるその許容にある。化学的壊死の速度と重度は、上記ペースト内の硝酸銀のパーセンテージにより調節されることができる。上記ペースト中の硝酸銀のパーセンテージを増加させることにより、より深いやけど(deeperburn)についての可能性が大きくなる。当業者に周知の手順により、特定の適用について焼灼の所望の深さを達成するために硝酸銀の適切な濃度を測定することができる。本発明の利点の中の１は、硝化銀を使用することにより、医者が、塩化銀を形成することにより硝酸銀を失活させるであろう、通常の生理食塩水溶液、例えば、NaClを導入することにより、その治療を容易に終了させることができる。あるいは、医者は、本質的に自己調節性であるペーストを配合することができるであろう。例えば、弱い硝酸銀ペーストであって、最大安全許容深さのほんの半分の深さまで壊死した後にそれ自体を消費し、それにより壊死の危険性をかなり深くまで減少させるであろうものが、配合されることができる。焼灼組成物の粘度は、それが子宮内で非制御状態で流れないように、調整される。この焼灼組成物は、すなわち、過度の圧力を伴わず、約２mmの内径をもつカテーテルを通して、容易に流れなければならない。この焼灼組成物は、それが流れないほど十分に濃くなければならない。すなわち、それは、適用点の近くに留まらなければならない。好ましい態様においては、歯磨き粉（ペースト）からパンケーキ・シロップまでの範囲のコンシステンシーをもつ焼灼組成物が、特定の適用指示として使用される。例えば、鉱物粘土その他を使用するチクソトロピー焼灼組成物が特に有用である。各種濃度の硝酸銀を含む水約10mlと混合されたDextran 70^TM約10 グラムは、10mlシリンジに付着された２mmカテーテル10cm〜50cm長を通して加圧下でゆっくりと、そしてスムーズに流れたことを、粘度の試験は示した。しかしながら、それらの濃度は、デリバリーの条件及び処置されるべき臓器又は構造に適合させるために、特定の適用指示と共に変えられることができる。低粘度又は “水様”組成物は、約５グラムのDextran 70^TMと約10mlの H₂Oを含み、そして高粘度又は“濃ペースト（thick paste）”は、約10グラム〜約15グラム以上のDex tran 70^TMと10mlの H₂Oを含む。本発明の実施において使用される硝酸銀の濃度は、約１重量％〜約20重量％の範囲の量にある硝酸銀をしばしば含む、慣用の皮膚科学ペースト及び膀胱灌注において一般に使用される硝酸銀の濃度よりも高い。（１の例外は、出血又はすられた領域を焼灼するために膣、皮膚、鼻及び他の表在部位において使用されるためのアプリケータ・スティック上に沈着されたしばしば純粋な硝酸銀である慣用の硝酸銀スティックである。）本発明の好ましい態様においては、選択的組織破壊のために使用される焼灼剤の濃度は、10mlの水当り約５グラム〜約25℃において10mlの水当り約16.5グラムの実質的に飽和溶液の範囲にある。特に好ましい態様においては、使用される焼灼剤の濃度は、約７〜８グラム／水10mlの範囲にある。特に好ましい態様においては、本組成物は、約40重量％の硝酸銀、約30重量％のデキストラン、及び約30重量％の水を含む。他の特に好ましい態様においては、本組成物は、約45重量％の硝酸銀、約28重量％のデキストラン、及び約28重量％の水を含む。より高濃度の硝酸銀が好ましい理由は、その銀イオンの多くがそれに取り込まれ、すなわち、組織のクロライド、スルフィド、及びタンパク質と反応するということである。従って、高い濃度は、約４〜約５mmの所望の深さまで子宮内膜の組織破壊を行うために細胞外空間内の多くの銀イオンの失活を補償するために必要である。これらのより高い濃度は、顕微鏡観察により確認されてきた、所望の組織タンパク質損傷並びにミトコンドリア及び核損傷を作り出す。これらの反応は、塩化銀を形成することにより残存遊離硝酸銀を速く失活させる生理食塩水の導入により制御されたやり方で選択的に、かつ、速く止められることができる。本発明に従って調製された硝酸銀とDextran 70^TMの混合物の微生物学的試験は、それらのペーストが硝酸銀の存在により滅菌されることを示す。デキストランは、バクテリアの成長を支える、一方、その銀／デキストラン混合物がバクテリアの成長を示さない。原子吸収スペクトル計測を使用したデキストラン中の硝酸銀の化学分析は、銀イオンがデキストランにゆるやかに結合し（約75％）、そしてその結合が少なくとも１週間の期間にわたり一定に残ることを示す。本発明の特定の態様を、これから、以下の実施例により説明する。実施例１約15グラムの硝酸銀、約10グラムのDextran 70^TM、と約10グラムの水の混合物を、調製し、そして子宮摘出の直後に子宮頸カテーテルを介して２つの正常子宮試料中に注射する。この組成物は、高圧、例えば、約 200mmの水銀下、子宮腔を実質的に満たすように広がるために十分に流れる（液体）であったが、約１mmの直径をもつ開口をもつファロピーオ管内には流れないように十分に粘性であった。この組成物は、約10分間子宮内に残り、そして子宮壁内に約４mm〜約５mmの深さまで所望の組織学的損傷を作り出した。この混合物の化学的活性は、塩化銀沈殿を引き起こす通常の生理食塩水灌注により約10分目に止められ、そして子宮腔からデキストラン硝酸銀／塩化銀の洗浄を許容した。実施例２実施例２中に使用した組成物を、インビボにおけるウサギの子宮内でもテストし、そしてこの硝酸銀／デキストラン・ペーストは、再び、先に討議したような通常生理食塩水により速く止められた所望に広がった速い破壊を作り出した。さらに、子宮角内でそのペーストをテストするために開腹術の間にその子宮角の周囲の領域内での通常生理食塩水の使用は、その硝酸銀流出の効果からその隣接臓器を有効に保護した。実施例３一連の４匹の成熟雌ウサギを麻酔し、そしてその性管を晒すために開腹を行った。第１の動物は、対照として役立つ１の子宮角をもつ。他の子宮角に、約10グラムのデキストラン、約９グラムの硝酸銀と約10mlの水を含むDextran 70^TMペーストを注射した。この組成物を、シリンジと18ゲージ針を使用して注射し、そしてそのペーストに接した組織は、反応を示した。そのペーストのいくらかは、腹膜腔内に流れた。上記ペーストに接した腸及び膀胱の領域並びに腹膜表面を、白色沈殿を生じさせる通常生理食塩水で処置した。第２のウサギを同様に処置した。但し、その子宮角の両方を処置した。流れが再発し、そして生理食塩水により遮断された。第３のウサギを、同一のやり方で処置したが、生理食塩水を、注射前に骨盤内に注いだ。流れが再発したが、その骨盤が生理食塩水で前処理されていたので、流れは、その周囲組織と全く反応しなかった。第４のウサギを、第３のウサギと同様に処置した。但し、子宮角の１つだけに注射した。これらの動物を閉じ、そしてカゴに戻した。ウサギ１匹が、たぶん外科手術と麻酔に因りその夜に死んだ。剖検は、子宮角と骨盤組織の急性炎症反応を示した。剖検は、完全に損傷を受けた子宮角内の急性及び慢性反応並びにその化学的傷からの可能性のある腸穿孔による骨盤炎症を示した。ウサギ３〜４匹を、正常な回復後３週目に殺した。剖検は、腸又は腹膜組織の反応又は接着を全く示さなかった。これは、その腹膜腔が、硝酸銀がその組織に流れて接する前に生理食塩水により保護されていたためと思われる。その子宮角は、所望の結果、すなわち、所望のレベルまでの炎症及び切除並びに子宮内膜の破壊及び初期のきずを、示した。上記子宮角内への最初の注射は、６〜10分後に通常生理食塩水の注射により止められた。この時間差は、病理学的差異を作り出さなかった。なぜなら、この混合物の硝酸銀組成は高く、そして薄く、かつ、小さなウサギ子宮角に比較してひじょうに厚いヒト子宮試料による経験から選択されていたからである。従って、この反応は、焦点化されており、局在化されており、そして強さ及び経過時間において制御されることができる。写真をとり、そして約４mm〜約５mmの所望の深さまでの子宮内膜の破壊を示す顕微鏡病理を得た。本発明の組成物は、組織を化学的に壊死させるために十分な量で薬理学的に活性であることが示されており、そしてその反応を止めるための生理食塩水溶液と共に使用された後、そして周囲の非標的組織及び臓器に対する意図されていない損傷からの破壊的効果の座を限定するための使用の間に、選択的に、そして速く制御され、そして止められることができる。本組成物は、微生物学的に無菌であり、そしてその粘度は、添加される水の量により所望の粘度まで操作されることができる。これ故、それらのデリバリーは、容量、圧力及び粘度により制御されることができる。本発明の組成物は、先に討議した適用に限定されず、そして医療分野におけるさらなる広い利用可能性を有する。担体との銀イオンの混合は、広いレンジの標的臓器と構造、例えば、子宮内膜についての子宮内膜、結腸鏡の間の結腸ポリープ、膀胱鏡の間の膀胱ポリープ、小さな膀胱憩室の切除、Ｘ線及び音波ホログラフィーによる総胆管鏡を介しての胆嚢の切除、気管支鏡における気管支病変の破壊、及び他の最小の侵入性アプローチへの、上記焼灼剤の制御されたデリバリーを可能にする。もちろん、本発明に係る組成物と方法は、開放の、内視鏡の、モノグラフィーの又はラジオグラフの制御下での、標的組織及び臓器の機械的、電気外科手術の又はレーザー破壊に対する代替となる。生理学的生理食塩水の使用は、その反応の制御された停止、並びに処置ゾーン内の非標的組織及び臓器の保護を許容する。上記担体は、上記活性剤のためのデリバリー媒体を提供し、そして洗い流されることができる。なぜなら、それらは、水溶性であり、又は糖及びデキストランの場合には代謝により除去されることができるからである。他の態様においては、本発明の組成物は、活性な化学的切除と同時に又はこの切除介在の前後に使用されることができるであろう、他の治療剤又は薬物、例えば、選択された抗生物質又は抗炎症剤、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、又はプレドニゾロンのためのデリバリー媒体としても役立つことができる。上記の効果は、ヒトの医薬及び獣医薬において、利用可能性をもつ。なぜなら、その化学混合物は、処置されるべき中空臓器の形状を呈するであろうし、個体〜個体又は種〜種間の変化は、容量、粘度、圧力、処置時間及びその活性剤の濃度により調整されることができるからである。好ましい態様においては、上記治療剤又は医薬は、ブラインドで、又は音波ホログラフィー、肉眼、又はラジオグラフィーでの観察によって、カテーテルにより処置されるべき領域にデリバリーされることができる。本発明に係る組成物は、一般に、標的組織の細胞に重篤な焼灼反応を引き起こし、そしてそれらを壊死させるであろうこと、そして生理食塩水がその反応を遮断し、並びに適宜使用される場合、致死的な非標的組織を保護するであろうことが示されている。従って、好適な失活剤と共に、制御された時間期間にわたる、制御された投与量において焼灼剤を使用するという原理は、それを標的組織だけに制限しながら意図された損傷を作り出すことにおいて、成功していることが示されている。本発明に係る組成物は、他の非組織破壊性剤、例えば、抗炎症剤、例えば、コルチゾンであって、局所的短期間効果（１〜７日間）のために高い濃度においてデリバリーされることができるであろうもののデリバリーをも提供する。これらの非組織破壊性組成物は、例えば、筋腫摘出、管修復、関節修復等の後の不所望の接着形成の阻害手段を提供する。この技術は、本組成物中の成分及び成分のパーセンテージを変え、その粘度を変え、そして特定の適用指示としての処置時間を変えることにより、他の体腔を処置するために使用されることができる。好ましい態様においては、本組成物は、それが、子宮鏡を介して標的領域に導入されることを許容し、そしてその組成物が、化学的壊死を行うために十分な量において、そして時間期間にわたり標的組織と接して残ることを許容する粘度をもつ。特に好ましい態様においては、本組成物は、２mm〜３mmのカテーテルを介して子宮に導入するために十分な液体であり、そして約80mmHgの圧力において子宮鏡内に流れないように十分に粘性である。さまざまな焼灼剤及びそれらの対応の失活剤が上記方法において使用されることができることが企図される。焼灼剤、例えば、塩化亜鉛、フェノール、ヨウ素、KOH、NaOH、並びにさまざまな酸及びアルカリが本分野において周知であり、そして本発明に係る方法に利用されることができ、そして化学反応、除去、希釈又は薬量測定法により失活されることができる。第１及び第２態様の第２のカテーテルの代わりに、中和溶液が、第１カテーテルを通してデリバリーされることができることも企図される。この態様においては、使用される溶液を失活させる容量は、それ自体失活されることが必要とされるであろう第１カテーテル内に残る残存焼灼ペーストを不具にするために調整されなければならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．子宮の内膜を処置する方法であって、以下の段階：ａ）上記内膜に焼灼組成物を適用し；ｂ）上記内膜の化学的壊死を行うために十分な時間期間にわたり、上記焼灼組成物が上記内膜に接して残ることを許容し；ｃ）上記焼灼組成物を失活させ、そして壊死を速く止めるために、上記焼灼組成物を失活性剤と接触させ；そしてｄ）上記失活された焼灼組成物と上記失活性剤を上記子宮から除去する、を含む方法。２．子宮の内膜を処置する方法であって、以下の段階：ａ）上記子宮の内膜に硝酸銀組成物を適用し；ｂ）上記内膜の化学的壊死を行うために十分な時間期間にわたり、上記硝酸銀組成物が上記内膜に接して残ることを許容し；ｃ）上記硝酸銀組成物を失活させ、そして壊死を速く止めるために、上記硝酸銀組成物を塩化ナトリウムと接触させ；そしてｄ）上記失活された硝酸銀組成物と上記塩化ナトリウムを上記子宮から除去する、を含む方法。３．子宮の内膜を処置するための組成物であって：ａ）約10重量％〜約50重量％の焼灼剤；ｂ）約30重量％〜約80重量％の不活性担体；及びｃ）約０重量％〜約55重量％の水、を含み、ここで、上記組成物の粘度が、化学的壊死を行うために十分な量において、及び時間期間にわたり、上記組成物が上記内膜と接して残るように調整されることを特徴とする組成物。４．前記焼灼剤が硝酸銀であり、そして上記不活性担体がデキストランである、請求項３に記載の組成物。５．子宮の内膜を処置するための組成物であって：ａ）約43重量％の硝酸銀；ｂ）約29重量％のデキストラン；及びｃ）約29重量％の H₂O、を含み、ここで、上記組成物の粘度が、化学的壊死を行うために十分な量において、及び時間期間にわたり、上記組成物が上記内膜と接して残るように調整されることを特徴とする組成物。６．子宮の内膜を処置するための組成物であって：ａ）約31重量％の硝酸銀；ｂ）約34重量％のデキストラン；及びｃ）約34重量％の H₂O、を含み、ここで、上記組成物の粘度が、化学的壊死を行うために十分な量において、及び時間期間にわたり、上記組成物が上記内膜と接して残るように調整されることを特徴とする組成物。７．非標的組織を保護しながら体腔の層を処置する方法であって、以下の段階：ａ）上記非標的組織に失活組成物を適用し；ｂ）上記層に焼灼組成物を適用し；ｃ）上記層の化学的壊死を行うために十分な時間期間にわたり、上記焼灼組成物が上記層に接して残ることを許容し；ｄ）上記焼灼組成物を失活させ、そして壊死を速く止めるために、上記焼灼組成物を失活性剤と接触させ；そしてｅ）上記失活された焼灼組成物と上記失活性剤を上記子宮から除去する、を含む方法。８．子宮の内膜を処置するための組成物であって：ａ）約40重量％の硝酸銀；ｂ）約30重量％のデキストラン；及びｃ）約30重量％の H₂O、を含み、ここで、上記組成物の粘度が、化学的壊死を行うために十分な量において、及び時間期間にわたり、上記組成物が上記内膜と接して残るように調整されることを特徴とする組成物。９．子宮の内膜を処置するための組成物であって：ａ）約45重量％の硝酸銀；ｂ）約28重量％のデキストラン；及びｃ）約28重量％の H₂O、を含み、ここで、上記組成物の粘度が、化学的壊死を行うために十分な量において、及び時間期間にわたり、上記組成物が上記内膜と接して残るように調整されることを特徴とする組成物。 10．処置されるべき組織に医薬を投与する方法であって、以下の段階：ａ）医薬、デキストラン、及び水を含む組成物を調製し、ここで、その組成物の粘度は、上記組織の処置を行うために十分な量において、及び時間期間にわたり、その組成物が上記の処置されるべき組織と接して残るように、調整されており；そしてｂ）上記組成物を上記組織にデリバリーする、を含む方法。