RU2582226C1 - Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий - Google Patents
Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий Download PDFInfo
- Publication number
- RU2582226C1 RU2582226C1 RU2015123259/15A RU2015123259A RU2582226C1 RU 2582226 C1 RU2582226 C1 RU 2582226C1 RU 2015123259/15 A RU2015123259/15 A RU 2015123259/15A RU 2015123259 A RU2015123259 A RU 2015123259A RU 2582226 C1 RU2582226 C1 RU 2582226C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treatment
- intrauterine
- catheter
- uterine cavity
- filgrastim
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 208000028685 Asherman syndrome Diseases 0.000 title abstract description 7
- 201000001389 adhesions of uterus Diseases 0.000 title abstract description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 208000002777 Gynatresia Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 208000030373 chronic endometritis Diseases 0.000 description 4
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 4
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 4
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 4
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000032095 Uterine synechiae Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 206010014757 Endometrial hypoplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- YQMHOGGOFBFXQZ-ADZFUJRMSA-N (1e)-2-[6-[[amino-[(e)-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]amino]methylidene]amino]hexyl]-1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]guanidine;2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(/N)=N/C(N)=NCCCCCCN=C(N)\N=C(/N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YQMHOGGOFBFXQZ-ADZFUJRMSA-N 0.000 description 1
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004954 Birth trauma Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 206010071559 Tuberculous endometritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000006381 corpus luteum cyst Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090848 divigel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940008214 estradiol 4 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000010644 positive regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000035409 positive regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/717—Celluloses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно гинекологии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий. Для этого проводят гистероскопию с последующей инсталляцией лекарственных веществ на фоне проводимой гормональной терапии. С помощью детского катетера Фолея, который вводят в полость матки и через отверстия в дистальном конце катетера вводят предварительно приготовленную смесь 100 мг филграстима и 1,5 мл мезогеля. Смесь вводят ежедневно в течение 6 дней. Изобретение способствует активизации регенераторных процессов эндометрия за счет локальной пролонгированной иммуностимуляции, повышению эффективности реализации программ экстракорпорального оплодотворения, обеспечивает быстрое купирование воспалительного процесса и восстановление эндометрия. 1 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий в рамках предимплантационной подготовки эндометрия.
Впервые внутриматочные спайки, или синехий, возникшие после выскабливания полости матки, были описаны Fritsch в 1854 г., но их клиническую значимость доказал Asherman в 1948 г. на примере пациентки с вторичной аменореей после травматичных родов. С этого времени общепринятым термином, обозначающим внутриматочные синехий, стал синдром Ашермана.
Одной из причин бесплодия и неэффективности использования методов вспомогательной репродукции является патология эндометрия, выражающаяся в образовании фиброзных сращений в полости матки (синехий), что препятствует оптимальной имплантации эмбриона. Частота данной патологии при бесплодии достигает 5-7%. Причинами образования синехий могут являться травма базального слоя и/или воспаление слизистой оболочки матки. Травма эндометрия происходит при проведении выскабливания полости матки: прерывание беременности, диагностическое выскабливание; оперативных вмешательствах на матке, удалении подслизистых узлов, операции при пороках развития, кесарево сечение, при внутриматочной контрацепции (внутриматочная спираль). Также к образованию спаек в полости матки может приводить хронический воспалительный процесс в эндометрии. Воспаление могут вызывать различные микроорганизмы после осложненных родов, абортов, хирургических операций. Очень часто наблюдается сочетание факторов - механическая травма с присоединяющимся воспалением.
Клинические проявления спаечного процесса в полости матки очень разнообразны, и зависят от степени выраженности поражения. В легких случаях женщина не предъявляет жалоб, и синехии обнаруживаются, как находка, при проведении УЗИ. При грубых и многочисленных синехиях возникают нарушения менструального цикла в виде уменьшения менструальной кровопотери, задержке менструации вплоть до полного ее прекращения - аменореи.
На первом этапе лечения у большинства пациенток с внутриматочными синехиями используется хирургический метод. Современным методом устранения синехий является «внутриматочная» хирургия с помощью гистерорезектоскопии. Эффективность хирургического лечения внутриматочных синехий составляет 85-90%, при этом репродуктивная функция восстанавливается всего у 23-35% женщин.
Перед хирургическим вмешательством целесообразно провести обследование для исключения инфекционного фактора, провести антибактериальную терапию с учетом чувствительности выделенной микрофлоры. Необходимо помнить, что образование синехий в полости матки у пациенток с первичным бесплодием без указания на какие-либо внутриматочные вмешательства в анамнезе бывают только при туберкулезном эндометрите и требуют обследования у фтизиатра и соответствующего лечения.
После проведенных оперативных манипуляций и получения результатов гистологического исследования удаленного материала необходимо проведение второго этапа лечения с применением физических и медикаментозных методов. Целью этого этапа является профилактика повторного образования спаек в полости матки, повышение чувствительности рецепторного аппарата эндометрия к воздействию гормональных веществ и оптимизации состояния эндометрия. Физиотерапевтическое воздействие улучшает процессы заживления, улучшает местный иммунитет.
Известен способ, когда для профилактики рецидивов внутриматочных синехий рекомендуется введение внутриматочных спиралей во время проведения гистерорезектоскопии (информационный медицинский портал под редакцией Г.М. Савельевой, В.Г. Брусенко).
Однако эффективность метода остается достаточно низкой, возможно ввиду того, что ВМС в данном случае является инородным телом, провоцирующим развитие спаечного процесса в эндометрии, и площадь его недостаточна для полного разграничения передней и задней стенок матки и не препятствует их «слипанию».
С целью профилактики развития синехий предложено использовать препарат суперлимф в виде внутриматочных орошений после операции и ректальных суппозориев в течение 10 дневного курса. Суперлимф - это лекарственная форма интерферона и комплекса природных цитокинов, включающих факторы роста, про- и противовоспалительные цитокины. Особенность суперлимфа в том, что он регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов, стимулирует регенерацию, предупреждает образование грубых рубцов (Возможность применения препарата «Суперлимф» для профилактики развития внутриматочных синехий после проведения гистерорезектоскопии. / Е.А. Горбунова, Ю.Э. Доброхотова, Т.А. Чернышенко // Материалы VI регионального форума «Мать и дитя». - 2010. - С. 363).
Недостатки данного способа заключаются в отсутствии механического разграничения передней и задней стенок полости матки и сохранении условий для более быстрого рецидива внутриматочных синехий.
Известен способ лечения бесплодия, обусловленного эндометриозом (Патент №2237490, МПК A61K 38,19, A61K 31/56, A61P 5/24, опубл. 10.10.2004). Предлагаемый способ осуществляют путем проведения комплексной терапии эндометриоза с использованием Реаферона-ЕС (человеческий рекомбинантный интерферон - альфа-2b-белок, синтезированный бактериальным штаммом кишечной палочки) по разработанной схеме: реаферон по 1 млн Ед внутримышечно на 5, 6, 8, 10, 12, 14, день менструального цикла, затем дюфастон по 10 мг per os в циклическом режиме с 15 по 25 день менструального цикла. С целью гормонотерапии использован дюфастон, так как данный препарат не влияет на овуляцию; и наступление беременности возможно на фоне проводимой терапии. Предложенная схема используется в течение трех-шести менструальных циклов с оценкой частоты наступления беременности.
Недостатком данного способа является его неэффективность при наличии хронического эндометрита и внутриматочных синехий.
Наиболее близким к заявленному является способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий, включающий проведение гистероскопии с последующей инсталляцией лекарственных веществ на фоне проводимой гормональной терапии, отличающийся тем, что инсталляцию проводят с помощью детского катетера Фолея, который вводят в полость матки, проводят наполнение баллона 2 мл физиологического раствора, катетер устанавливают на 7 дней, в течение которых в полость матки вводят через отверстия в дистальном конце катетера инстиллагель по 2,5 мл в 1,3,5,7 дни, чередуя с введением филграстима по 100 мкг на 2,4,6 дни (Патент №2525533, МПК A61M 25/10, A61K 31/167, A61K 38/19, A61P 15/08, опубл. 20.08.2014).
Недостатки прототипа: быстрое вытекание раствора филграстима из полости матки наружу и, соответственно, укорочение периода активного его воздействия на клетки эндометрия.
Задача данного изобретения заключается в повышении качества лечения за счет предотвращения повторного образования внутриматочных синехий, активизации регенераторных процессов эндометрия, повышении эффективности реализации программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Поставленная задача достигается способом лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий, включающим проведение гистероскопии с последующей инсталляцией лекарственных веществ на фоне проводимой гормональной терапии. Инсталляция выполняется с помощью детского катетера Фолея, который вводят в полость матки. Через отверстия в дистальном конце катетера вводят филграстим. Предварительно 100 мг филграстима смешивают с 1,5 мл мезогеля, вводят смесь ежедневно в течение 6 дней.
Новизна изобретения
В качестве лекарственного вещества вводят в полость матки смесь 100 мг филграстима с 1,5 мл мезогеля.
Вводят смесь ежедневно в течение 6 дней.
В доступной нам литературе неизвестно о введении филграстима в сочетании с мезогелем в акушерско-гинекологической практике с целью лечения внутриматочных синехий. Уменьшается вероятность формирования внутриматочных спаек, за счет того, что мезогель обладает «барьерным» свойством и способен посредством гидрофлотации десерозированных поверхностей препятствовать их консолидации, склеиванию выпавшим фибрином и формированию соединительнотканных сращений. Применение филграстима местно путем введения в полость матки может оказывать как регенераторное влияние на эндометрий, способствуя увеличению его толщины, так и дополнительное иммуномодулирующее действие за счет увеличения количества иммунокомпетентных клеток в эндометрии. Обработка биорастворимым инертным рассасывающимся гелем с депонированным в нем иммуномодулятором позволят увеличить длительность пребывания препарата в зоне интереса, так как гелеобразная форма способствует лучшей адгезии к поверхности полости матки.
Совокупность существенных признаков изобретения позволяет получить новый технический результат, а именно повысить качество лечения за счет предотвращения образования синехий, за счет предотвращения консолидации десерозированных поверхностей и повышения активности регенераторных процессов эндометрия за счет локальной пролонгированной иммуностимуляции. Способ обеспечивает быстрое купирование воспалительного процесса и восстановление эндометрия. Проведенное восстановительное лечение позволяет повысить эффективность реализации программ экстракорпорального оплодотворения.
Препараты для осуществления данного способа выбраны исходя из следующего. Филграстим - гемопоэтический фактор роста. Используется в онкологии и гематологии. Механизм действия основан на активации рецепторов на поверхности гемопоэтических клеток, стимуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и функциональной активации. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) продуцируется моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Г-КСФ регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. Г-КСФ не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его минимальное прямое влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. В Фазе I клинических испытаний с включением в исследование 96 пациентов с различными немиелоидными злокачественными новообразованиями показано, что филграстим при введении различными путями - в/в (1-70 мкг/кг 2 раза в сутки), п/к (1-3 мкг/кг 1 раз в сутки) или путем длительной п/к инфузии (3-11 мкг/кг/сут) - дозозависимо увеличивает число циркулирующих в крови нейтрофилов с нормальной функциональной активностью (показано при исследовании хемотаксиса и фагоцитоза). После окончания терапии филграстимом число лейкоцитов возвращалось к исходному уровню в большинстве случаев в течение 4 дней. Увеличение числа лимфоцитов на фоне филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у больных раком. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшественников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными. Применение филграстима эффективно у больных с нейтропенией, у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; при стойкой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов 1000 клеток/мкл и менее); для мобилизации периферических стволовых клеток (в т.ч. после миелосупрессивной терапии), а также при тяжелых или рецидивирующих инфекциях (в анамнезе) в последние 12 мес. Доза препарата 100 мг/сут выбрана согласно инструкции к препарату.
Мезогель предназначен для профилактики спайкообразования после операций на органах и тканях, имеющих серозное покрытие (брюшная полость, сухожильные влагалища, суставы, плевральная полость, полость перикарда, оболочка спинного и головного мозга, полость среднего уха, оболочки яичка). Гель состоит из производных целлюлозы. По внешнему виду гель представляет собой вязкую прозрачную массу, имеющую однородную структуру, без комков и посторонних включений. При попадании в организм гель всасывается в ткани и полностью выводится из организма. Гель эффективен в присутствии крови, экссудата, не является питательной средой для микроорганизмов, не инкапсулируется. Гель по токсиколого-гигиеническим и санитарно-химическим показателям соответствует требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, контактирующим с тканями человека. Гель противоспаечный нетоксичен, стерилен, отвечает требованиям нормативной документации. Регистрационное Удостоверение №ФСР 02010/08895, Сертификат Соответствия №РОСС RU. ИМО9.В02701 (http//www.mesogel.ru/prod/mesogell.htm). Гель разрешен к применению в клинической практике. Объем мезогеля выбран в соответствии с площадью внутренней поверхности матки с целью создания на ней «пленки» толщиной до 1-2 мм.
Способ осуществляется следующим образом. После гистерорезектоскопии и разделения внутриматочных синехий в полость матки устанавливают детский катетер Фолея. Небольшой наружный диаметр катетера и наличие проводника в нем дают возможность атравматического его введения в полость матки без использования пулевых щипцов и зонда даже у нерожавших пациенток. После введения через цервикальный канал в полость матки детского катетера Фолея производят наполнение баллона через отверстие для надувания и противовозвратный калапан физиологическим раствором в количестве 2 мл, тем самым достигается механическое разделение стенок матки и препятствие их слипанию. В дальнейшем удаляют пластиковый проводник, через дренажную воронку, которая имеет выход в полость матки, через отверстия вводят лекарственные средства. Катетер устанавливают на 6 дней, в течение которых в полость матки вводят через отверстия в дистальном конце катетера филграстим по 100 мг, смешанный предварительно с 5 мл мезогеля. Смесь препаратов вводят ежедневно в течение 6 дней.
Данное лечение проводят на фоне заместительной гормональной терапии натуральными эстрогенами: препаратами, содержащими 17 В-эстрадиол или эстрадиола валерат и препаратами натурального прогестерона или его производными. Введение эстрогенов начинают с первых суток послеоперационного периода и продолжается до 25 дня менструального цикла. В течение последних 10 дней к эстрогенам добавляют гестаген. Предложенная схема позволяет при необходимости увеличивать дозу эстрогенного компонента. В последующие два цикла гормональную терапию назначают в течение 21 дня (с 5 по 25 день) любыми удобными для пациентки двухфазными препаратами, рекомендованными для ЗГТ. В настоящее время предпочтение отдают трансдермальным формам эстрогенов. В своей работе мы используем Дивигель накожно по 1-2 г в сут в качестве эстрогенового компонента и дюфастон по 20-40 мг в сут в качестве гестагена. Из двухфазных препаратов для ЗГТ применяем Фемостон 1/10 или 2/10 с добавлением дюфастона по 10-20 мг в сутки с 16 по 25 дни цикла.
Предложенным способом пролечено 6 пациенток. После проведенного лечения одна из пациенток забеременела спонтанно, у трех из 4 пациенток, участвующих в программе ЭКО наступила беременность в течение полугода и одна пациентка готовится к программе ЭКО. У пациенток при отсутвии беременности в ближайшие 3 месяца после проведенного лечения повышеуказанной методике в рамках предимплантационной подготовки эндометрия проводилась контрольная гистероскопия через 3 мес после резектоскопии, рецидива внутриматочных синехий не выявлено.
Клинический пример: Пациентка С., 40 лет. В анамнезе - 1 м/а в возрасте 18 лет, наружный генитальный эндометриоз (НГЭ), оперирована в 2012 году ЛС, адгезиолизис, резекция правого яичника по поводу эндометриомы, левого - кисты желтого тела; дважды - ЛДВ стенок полости матки по поводу рецидивирующей очаговой гиперплазии эндометрия. В послеоперационном периоде - лечение Бусерелином 3,75 в течение 6 месяцев. Обратилась в Клинику 28.06.13 г. при проведении УЗИ выявлен рецидив НГЭ в виде эндометриомы левого яичника небольших размеров Д 19 мм, а также признаки аденомиоза до 2 ст. гипоплазии эндометрия (М-эхо 6 мм на 21-й дмц). ФСГ -4,97; ЛГ - 8,07; Т - 0,46: АМГ- 3,8; ЧАФ- 8-9. С учетом небольших размеров эндометриомы от повторной ЛС, резекции и коагуляции яичника решено воздержаться ввиду риска выраженного снижения овариального резерва. Проведена гистерорезектоскопия внутриматочных синехий с биопсией эндометрия на 9 дмц - признаки гипоплазии эндометрия, хронического эндометрита, синехий, гистологическое заключение - эндометрий фазы пролиферации, хронический эндометрит, фиброзированные ткани;
- 14.10.13 г. после проведения индукции суперовуляции по «длинному» протоколу, рекомендуемому при эндометриозе, суточная доза ФСГ 225 ЕД 12 дней, произведена пункция 6 доминантных фолликулов, получено 5 ооцитов, ИКСИ, правильное оплодотворение - 3. На 3-й сутки перенос 2 эмбрионов (1×8, 1X4) при толщине эндометрия 8 мм. Без имплантации;
- 22.01.14 г. - после проведения индукции овуляции по МСП при пункции 2 фолликулов получен 1 ооцит, ИКСИ, оплодотворился. Перенос на 2 сутки 1×4 (1), на фоне приема эстрадиола 4 мг в сутки эндометрий 10,5 мм. Без имплантации;.
- затем через 3 мес повторный курс гистерорезектоскопии рецидива внутриматочных синехий, курс предимплантационной подготовки по вышеуказанной методике. Гистологическое заключение - хронический эндометрит. После чего пациентка взята в повторный цикл ЭКО;.
- после проведенной подготовки проведена индукция суперовуляции по короткому с агонистами протоколу, пролонгированным генно-инженерный ФСГ 150 в сочетании с ч- ФСГ 150 ЕД в сутки, суточная доза эквивалентная ФСГ 300 ЕД - 150 ЕД 11 дней, триггер ХГЧ 10.000. В течение 6 дней выполняли инсталляцию с помощью детского катетера Фолея, который был введен в полость матки. Через отверстия в дистальном конце катетера вводили филграстим 100 мг, предварительно смешанный с 1,5 мл мезогеля. При пункции 8 фолликулов получено 6 ооцитов, ИКСИ, 4 эмбриона, перенос на 3-и сутки 2 эмбрионов (2×7 и 1×8 (2)) при толщине эндометрия максимум 7,5 мм. ХГЧ на 15-й день после переноса - 201,3. По УЗИ - одноплодная беременность. Прогрессирует.
Claims (1)
- Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий, включающий проведение гистероскопии с последующей инсталляцией лекарственных веществ на фоне проводимой гормональной терапии с помощью детского катетера Фолея, который вводят в полость матки, через отверстия в дистальном конце катетера вводят филграстим, отличающийся тем, что предварительно 100 мг филграстима смешивают с 1,5 мл мезогеля, вводят смесь ежедневно в течение 6 дней.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015123259/15A RU2582226C1 (ru) | 2015-06-16 | 2015-06-16 | Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015123259/15A RU2582226C1 (ru) | 2015-06-16 | 2015-06-16 | Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2582226C1 true RU2582226C1 (ru) | 2016-04-20 |
Family
ID=56195263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015123259/15A RU2582226C1 (ru) | 2015-06-16 | 2015-06-16 | Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2582226C1 (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018005848A1 (en) * | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Bright, Corinne | Treatment of sepsis and related inflammatory conditions by local neuromodulation of the autonomic nervous system |
| RU2716143C1 (ru) * | 2019-11-18 | 2020-03-06 | Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Дагестанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения синехий полости матки |
| RU2722261C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2020-05-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Способ профилактики внутриматочных синехий после внутриматочных оперативных вмешательств |
| US11246879B2 (en) | 2016-02-09 | 2022-02-15 | Tulai Therapeutics, Inc. | Methods, agents, and devices for local neuromodulation of autonomic nerves |
| US11446359B2 (en) | 2015-04-27 | 2022-09-20 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Systems and methods for cardiac plexus neuromodulation |
| US11890393B2 (en) | 2018-07-02 | 2024-02-06 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Methods and devices for in situ formed nerve cap |
| US12096941B2 (en) | 2018-07-02 | 2024-09-24 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Methods for forming a nerve barrier |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2331367C1 (ru) * | 2007-02-05 | 2008-08-20 | Сергей Георгиевич Павленко | Способ профилактики образования спаек и их рецидива |
| RU2525533C1 (ru) * | 2013-07-16 | 2014-08-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий |
-
2015
- 2015-06-16 RU RU2015123259/15A patent/RU2582226C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2331367C1 (ru) * | 2007-02-05 | 2008-08-20 | Сергей Георгиевич Павленко | Способ профилактики образования спаек и их рецидива |
| RU2525533C1 (ru) * | 2013-07-16 | 2014-08-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЛИПАТОВ В.А. и др. Оценка выраженности спаечного процесса методом семантического дифференциала // Мат. 2-й Российской науч. - практ. конф. "Актуальные вопросы экологии, экспериментальной и клинической медицины". - Орел. - 2002 г. - С.85-86. GUPTA S et al. A pilot study of Foley's catheter balloon for prevention of intrauterine adhesions following breach of uterine cavity in complex myoma surgery.Arch Gynecol Obstet. 2013 Oct;288(4):829-32. A. Di SARDO et al. Efficacy of a polyethylene oxide-sodium carboxymethylcellulose gel in prevention of intrauterine adhesions after hysteroscopic surgery. // J Minim Invasive Gynecol. - 2011. - Vol. 18, n 4. - P. 462-469. * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11446359B2 (en) | 2015-04-27 | 2022-09-20 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Systems and methods for cardiac plexus neuromodulation |
| US11246879B2 (en) | 2016-02-09 | 2022-02-15 | Tulai Therapeutics, Inc. | Methods, agents, and devices for local neuromodulation of autonomic nerves |
| US11918595B2 (en) | 2016-02-09 | 2024-03-05 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Methods, agents, and devices for local neuromodulation of autonomic nerves |
| WO2018005848A1 (en) * | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Bright, Corinne | Treatment of sepsis and related inflammatory conditions by local neuromodulation of the autonomic nervous system |
| US11154547B2 (en) | 2016-06-29 | 2021-10-26 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Treatment of sepsis and related inflammatory conditions by local neuromodulation of the autonomic nervous system |
| US12029733B2 (en) | 2016-06-29 | 2024-07-09 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Treatment of sepsis and related inflammatory conditions by local neuromodulation of the autonomic nervous system |
| US11890393B2 (en) | 2018-07-02 | 2024-02-06 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Methods and devices for in situ formed nerve cap |
| US11944717B2 (en) | 2018-07-02 | 2024-04-02 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Devices for in situ formed nerve caps and/or nerve wraps |
| US12096941B2 (en) | 2018-07-02 | 2024-09-24 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Methods for forming a nerve barrier |
| RU2722261C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2020-05-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Способ профилактики внутриматочных синехий после внутриматочных оперативных вмешательств |
| RU2716143C1 (ru) * | 2019-11-18 | 2020-03-06 | Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Дагестанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения синехий полости матки |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2582226C1 (ru) | Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий | |
| Shen et al. | Efficacy of autologous platelet-rich plasma in preventing adhesion reformation following hysteroscopic adhesiolysis: a randomized controlled trial | |
| WO2025015936A1 (zh) | 一种负载姜黄素的重组胶原蛋白水凝胶的制备方法及其在宫腔粘连治疗中的应用 | |
| CN103301558B (zh) | 一种感应性宫腔缓释系统 | |
| CN108852569A (zh) | 一种防治宫腔粘连的可降解支撑隔膜装置 | |
| RU2525533C1 (ru) | Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий | |
| RU2444315C1 (ru) | Способ повышения возможности удачной имплантации эмбриона к эндометрию полости матки | |
| Park et al. | Successful vaginal birth after prior cesarean section in a patient with pyoderma gangrenosum | |
| RU2581912C1 (ru) | Способ лечения хронического эндометрита и синехий полости матки | |
| Salma et al. | Observational study of new treatment proposal for severe intrauterine adhesion. | |
| RU2177789C2 (ru) | Средство, способствующее созреванию шейки матки, способ ускорения созревания шейки матки и устройство для доставки лекарственного средства к шейке матки | |
| RU2541089C1 (ru) | Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза | |
| RU2466724C1 (ru) | Способ лечения больных бесплодием, обусловленным поликистозом яичников, яичникового генеза на фоне хронического и острого воспаления органов малого таза | |
| Abasiattai et al. | Post caesarean section uterocutaneous fistula: a case report | |
| Sanoulis et al. | The use of plateletrich plasma in the gynaecological clinical setting. A review | |
| RU2695338C1 (ru) | Способ коррекции трофических нарушений эндометрия | |
| RU2683694C1 (ru) | Способ лечения воспалительных заболеваний придатков матки | |
| Amrutha | Comparative study of efficacy and safety of Mifepristone and Foley’s catheter in induction of labour | |
| Liu et al. | Dilapan-S versus Phloroglucinol for Cervical Dilatation in Operative Hysteroscopy and Polyp Resection: A Prospective Cohort Study | |
| RU2825703C1 (ru) | Способ профилактики образования синехий в полости матки после внутриматочных вмешательств | |
| Zhang et al. | Intrauterine Adhesions (IUAs) or Asherman’s Syndrome (AS) and the Stem Cells Treatment: A Systemic Review and Meta-Analysis | |
| RU2838873C1 (ru) | Способ лечения повторяющихся неудач имплантации эмбриона при вспомогательных репродуктивных технологиях | |
| RU2714124C1 (ru) | Способ проведения экстракорпорального оплодотворения | |
| Pandya et al. | A rare case of cervical ectopic pregnancy | |
| RU2635518C2 (ru) | Способ лечения хронического эндометрита с аутоиммунными нарушениями эндометрия |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170617 |