CN103505802A

CN103505802A - 米非司酮壳型阴道环制备及其应用

Info

Publication number: CN103505802A
Application number: CN201210199784.6A
Authority: CN
Inventors: 段雪艳; 宁美英; 王彦坤; 张莹; 刘颖
Original assignee: NATIONAL POPULATION AND FAMILY PLANNING COMMISSION OF CHINA
Current assignee: NATIONAL POPULATION AND FAMILY PLANNING COMMISSION OF CHINA
Priority date: 2012-06-18
Filing date: 2012-06-18
Publication date: 2014-01-15

Abstract

本发明涉及一种米非司酮壳型阴道环的制备及其应用。其组分和含量包括：米非司酮：1.0～6.0wt％，药物分散载体：0.5～3.0wt％，添加剂：0.3～2.0；医用高分子控释材：98.2～89.0wt％，首先采用固体分散技术增加米非司酮在水中的溶解度和体外释放度，然后采用模压硫化成型的方法，制备米非司酮壳型阴道环，内层为空白硅橡胶骨架层，中间为含药层，最外层为控释膜。通过实施本发明，该阴道环能够在21天内达到缓慢、近恒速、持续、长期释放米非司酮，使药物释放更为平稳，避免了米非司酮口服给药的首过效应和胃肠道反应，提高了药物的生物利用度和患者用药的顺应性。该阴道环可用于常规避孕和治疗妇科疾病(子宫内膜异位症、子宫肌瘤等)。

Description

米非司酮壳型阴道环制备及其应用

技术领域

本发明涉及新型阴道环，特别是加载米非司酮药物的壳型阴道环制备及其应用。

背景技术

随着社会的飞速发展，世界人口规模的不断扩大，积极采取安全、有效的避孕节育措施，以控制人口数量、提高人口质量及全民健康水平己迫在眉睫。而生活节奏的加快，以及日趋激烈的竞争，使得人们的压力日渐增长，尤其是职业女性，妇科疾病接踵而来，如子宫肌瘤和子宫内膜异位症等。由此可见，关爱女性的身体健康已不容忽视。

米非司酮(米非司酮，Mifepristone)最初是由法国Roussel-Uclaf公司于上世纪80年代研发生产的，具有很强的抗孕激素和抗糖皮质激素作用，但几无孕激素、雄激素和雌激素样作用，并对孕酮受体有降调作用，是一种受体水平的竞争性孕激素受体拮抗剂。米非司酮口服吸收迅速，消除较慢，呈两室开放模型，有明显的首过效应。米非司酮口服的生物利用度在人为30％～56％，在大鼠为39％，在家兔为30％，在猴为15％，大鼠和人的生物利用度较为接近，由此可见米非司酮口服的生物利用度较低。

米非司酮最初作为终止早孕的药物应用于临床，其有效性和安全性己得到证实。此外，国内外也对米非司酮的其他临床应用进行了大量的研究，包括常规避孕、治疗女性子宫肌瘤和子宫内膜异位症等，均取得一定的成就。近年来临床上推荐应用小剂量米非司酮用于避孕和治疗妇科疾病，副反应较少。给药方式包括口服和阴道给药，研究结果表明给药剂量在2～5mg·d-1范围内时，没有发生子宫内膜增生的副作用。

米非司酮用于常规避孕或治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时需长期不间断用药，口服给药的方式则需要患者每天服用药物，患者常因为漏服及呕吐副作用等导致意外妊娠或治疗失败，影响了口服避孕和治疗的效果，依从性较差。

为了克服上述缺点，近年来进行了米非司酮的阴道给药制剂的研究，常见有片剂、膜剂、凝胶、栓剂、阴道避孕环等。阴道避孕环(VCR)可以提供一种持续、小剂量的释药方式，具有缓控释机制，全身血药浓度平稳，药物副作用较轻，无肝脏首过效应，且置取方便，优于避孕针或皮下埋植剂。

2001年，荷兰欧加农公司推出了nuvaring(含依托孕烯和炔雌醇)阴道环，在欧美及非洲等国家得到很好的市场效果。国内自1972年开始研究甲地孕酮硅橡胶阴道避孕环，以后陆续研制左炔诺孕酮阴道环和雌孕激素阴道环等。但至今，国内还未见有上市的阴道环产品。

目前，阴道环所缓释的药物均是以甾体激素为主，并由此带来了较显著的外源性缓释药物对人体内源性性激素的分泌和调节的干扰和影响，制约了阴道环避孕方式的可接受性。国内外研究学者试图将米非司酮制备成缓释给药系统，旨在提高服药顺应性。CN1408356公开了米非司酮半固体骨架制剂制备的专利，CN1846703A报道了有关米非司酮阴道给药制剂中凝胶剂和膜剂的制备，CN1899643A、CN1548013A、CN1463762A、CN1382500A等提及将米非司酮制备成阴道环，但均未见米非司酮阴道环制剂的释放度结果，US20050197651A1中公开了米非司酮的释放度曲线，第12天的释放量(0.65mg)即下降为第1天的释放量(1.20mg)的一半左右，释放速率下降较快。本发明旨在有效地减缓药物释放速率，使其释放更为平稳，减小血药浓度波动，从而降低药物的不良反应。

发明内容

本发明提供了一种具有缓控释特征的米非司酮壳型阴道环。米非司酮壳型阴道环制备如详见下列过程：

1、本发明将米非司酮制备为固体分散体，使药物由晶型转换为无定形态，增加了米非司酮在水中的溶解度，却降低了米非司酮在医用硅橡胶载体中的溶解度，从而提高了米非司酮阴道环的体外释放度。

2、本发明的米非司酮壳型阴道环制剂包括空白骨架层、含药层和包覆在含药部分上的控释膜。其中含药部分的组成为(含量，重量％)：

空白骨架层为2～3mm，含药层为0.6～2mm，控释膜厚度为0.6～1mm。其中所述的医用高分子载体材料选自美国道康宁silastic医用级硅橡胶，美国道康宁Q7医用级硅橡胶系列，美国道康宁Class VI硅橡胶，美国道康宁植入级MDX系列，或其他相应系列的医用级硅橡胶。

其中所述的控释膜选自美国道康宁silastic医用级硅橡胶，美国道康宁Q7医用级硅橡胶系列，美国道康宁植入级MDX系列，美国道康宁Class VI硅橡胶，或其他相应系列的医用级硅橡胶。

所述的药物分散载体为生理学上可接受的药物分散载体，选自丙三醇、丙二醇、PEG400-20000、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸、十六醇、十八醇、β型环糊精、γ型环糊精、PVP、HPMC、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种的混合物。

所述添加剂包括司盘20-80、苄泽类52-76、OP乳化剂、PEG400-20000、PVP、普朗尼克-124、普朗尼克-188、十二烷基硫酸钠、十四烷基磺酸钠、十二烷基磺酸钠、乳糖和三乙醇胺中的一种或多种混合物。

本发明的阴道环环外径可在45mm～55mm范围内设定，横截面直径可在4mm～6mm范围内设定。

本发明的制备工艺采用技术领域中的模压硫化成型工艺，具体包括以下步骤：

(1)将空白医用高分子载体材料混炼5～20min，模具中热压硫化成型，硫化温度：110℃～150℃，硫化时间：5～20min；

(2)按药物与载体的比例为1∶0.2～1∶9将米非司酮进行前处理，与医用高分子载体材料混炼5～20min，然后压成一定厚度的薄皮；

(3)将(2)得到的薄皮包覆于(1)得到的医用高分子载体材料上，采用或不采用同(1)的模压硫化法成型；

(4)在(3)得到的产物上再包覆一层0.6～1.0mm的控释膜，采用同(1)的模压硫化法成型。

二次模压硫化法与三次模压硫化法区别在于步骤(3)中是否采用模压硫化成型法。

其中步骤(2)所述米非司酮的前处理方法为采用固态分散技术制备米非司酮固体分散体，包括溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法和喷雾包埋发法等。

本发明的阴道环制剂可用于制备治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤和其他妇科疾病的药物，也可用于避孕的药物制剂。本发明的阴道环制剂能够持续、恒定、高剂量的释放药物，每日释药量达到1～10mg，因此具备释药平稳、持久，治疗效果明显，副作用小的特点，避免了口服避孕药的首过效应和胃肠道反应，提高了生物利用度和服药的顺应性。

附图说明

图1米非司酮壳型阴道环的结构示意图，其中1为空白硅橡胶骨架层，2为含药层，3为控释膜。

图2实施例2的体外释放度曲线图。

具体实施例

实施例1

称取适量米非司酮，以PVP为分散介质，采用溶剂法制备米非司酮固体分散体。将空白美国道康宁Class VI硅橡胶经过模压硫化成支撑骨架；将米非司酮固体分散体与一定量的Class VI硅橡胶混合均匀，压制成薄皮，将药物薄皮包覆于支撑骨架层，模压硫化成型；最后将Class VI空白硅橡胶压制成1.0mm厚度的薄皮，包覆到上述制备的硅橡胶环，模压硫化成型，即得米非司酮壳型阴道环。

实施例2

称取适量米非司酮，以PVP为分散介质，采用溶剂法制备米非司酮固体分散体。将空白美国道康宁Class VI硅橡胶经过模压硫化成支撑骨架；将米非司酮固体分散体与一定量的美国道康宁Class VI硅橡胶混合均匀，压制成薄皮，将药物薄皮包覆于支撑骨架层，模压硫化成型；最后将Q7空白硅橡胶压制成1.0mm厚度的薄皮，包覆到上述制备的硅橡胶环，模压硫化成型，即得米非司酮壳型阴道环。

对比例

将医用硅橡胶挤压成所需尺寸的实心硅橡胶柱，然后称取适量米非司酮和分散介质PVP，将其与医用硅橡胶混炼后压制成薄皮，将药物薄皮包覆于上述得到的实心硅橡胶柱上，最后在得到的产物上包覆一层1.0mm厚度的Q7硅橡胶薄皮。

米非司酮壳型阴道环体外释药试验

仪器：紫外-可见分光光度计(Lambder35，美国Perkin Elmer公司)

ZRS-8G智能溶出试验仪(天大天发科技有限公司)

测定过程

1.用尼龙细丝将被试验环绑在搅拌桨上，加200mL pH4.0的磷酸盐缓冲液，温度为37℃，搅拌速度为50转/分钟，连续转动24h后取样，并换上新鲜的溶出介质，继续搅拌，每24h取样并更换新鲜介质，连续21天。

2.标准品由紫竹药业提供。

3.采用ZRS-8G智能溶出试验仪对样品进行测定，检测波长为310nm，对照液为10μg·mL^-1，采用外标一点法计算每天的释放量。

结果

本实施例2每天的平均释药量为1mg，可以连续释放21天，释药速率较为平稳，第21天的释药量为1.07mg，是第1天释药量(2.06mg)的0.5倍。对比例释放每天平均释放量为0.79mg，释放速率下降较快，第12天的释药量为0.65mg，大约是第1天释药量(1.20mg)的0.5倍。

米非司酮壳型阴道环用于避孕：大鼠体内初步药效学结果

试验方法：将30只成年雌性大鼠随机分为3组，分别为空白对照组、口服给药组(口服米非司酮片，1mg·只^-1·天^-1)、米非司酮壳型阴道环组(实施例2产品)，大鼠经不同处理后合笼，以出现阴道栓为怀孕第一天，21天后颈椎脱臼法处死雌鼠，剖检大鼠子宫，观察大鼠。结果如下表所示：

表1阴道给药对大鼠的避孕作用

从试验结果可以看出，阴道环给药组和口服给药组避孕效果均良好，与对照组相比均存在显著性差异，且阴道环给药组与口服给药组之间无显著性差异，提示阴道环给药组具有明显的避孕效果，其药效与口服给药组相当。米非司酮壳型阴道环用于治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位症临床试验

一女性患者，年龄42岁，经妇科检查及B超检查临床诊断为子宫肌瘤且通过诊刮排除子宫内膜恶性病变，无心肝肾疾病，经期异常，伴痛经、下腹痛、腰痛，经量增多，于2012年2月开始放置本实施例2中的米非司酮阴道环，5月底来月经，未出现疼痛及其他不适，B超检查结果表明子宫肌瘤明显缩小。

一女性患者，年龄46岁，经妇科检查及B超检查临床诊断为子宫内膜异位症，经期腹痛剧烈，于2012年3月开始放置本实施例2中的米非司酮阴道环，6月初来月经，未出现疼痛及其他不适。

由此可见，本发明的阴道环具有如下特点：释放速率更为平稳，能够达到缓慢、近恒定、持续、长期释放药物，避免了血药浓度的波动，副作用小。

Claims

1.一种米非司酮壳型阴道环的制备方法，其特征1在于采用三次模压硫化成型法和二次模压硫化成型法，具体包括以下步骤：

二次模压硫化法与三次模压硫化法区别在于步骤(3)中是否采用模压硫化成型法

其中步骤(2)所述米非司酮的前处理方法为采用固态分散技术制备米非司酮固体分散体，包括溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法和喷雾包埋法等。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的医用高分子载体材料选自美国道康宁silastic医用级硅橡胶，美国道康宁Q7医用级硅橡胶系列，美国道康宁Class VI硅橡胶，美国道康宁植入级MDX系列，或其他相应系列的医用级硅橡胶。

3.根据权利要求1或2的方法所制备的米非司酮壳型阴道环，其由空白骨架层、含药层和控释膜层组成，其特征在于所述的含药部分的组成为：

空白骨架层为2～3mm，含药层为0.6～2mm，控释膜厚度为0.6～1mm。

4.根据权利要求3所述的米非司酮壳型阴道环，其特征在于其中所述的控释膜选自美国道康宁silastic医用级硅橡胶，美国道康宁Q7医用级硅橡胶系列，美国道康宁Class VI硅橡胶，美国道康宁植入级MDX系列，或其他相应系列的医用级硅橡胶。

5.根据权利要求3所述的米非司酮壳型阴道环，其特征在于其中所述的添加剂包括司盘20-80、苄泽类52-76、OP乳化剂、PEG400-20000、PVP、普朗尼克-124、普朗尼克-188、十二烷基硫酸钠、十四烷基磺酸钠、十二烷基磺酸钠、乳糖和三乙醇胺中的一种或多种混合物。

6.根据权利要求3所述的米非司酮壳型阴道环，其特征在于其中所述的药物分散载体为生理学上可接受的药物分散载体，选自丙三醇、丙二醇、PEG400-20000、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸、十六醇、十八醇、β型环糊精、γ型环糊精、PVP、HPMC、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种的混合物。

7.根据权利要求3所述的米非司酮壳型阴道环，其特征在于该阴道环环圈外径可在45mm～55mm范围内设定，横截面直径可在4mm～6mm范围内设定。

8.根据权利要求3所述的米非司酮壳型阴道环，其特征在于通过医用高分子载体材料制成的包膜控制药物释放速率，且控释膜材料类型可以与药芯所用的硅橡胶类型相同，也可以采用与药芯不同的硅橡胶类型。

9.根据权利要求3所述的米非司酮壳型阴道环，其特征在于该阴道环所释放的药物是抗孕激素受体类的米非司酮。

10.根据权利要求1所制备的米非司酮壳型阴道环，其特征在于该阴道环每天释药量在1～10mg，第21天释放量是第1天释放量的0.5倍。

11.根据权利要求1的方法制备的米非司酮壳型阴道环在制备女性避孕(常规避孕)药物和制备治疗妇科疾病(子宫内膜异位症、子宫内膜肌瘤等)的药物中的应用。