KR20200135443A - 프로게스테론 질내 장치 - Google Patents

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KR20200135443A
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마그로 콘셉시온 니에토
에르난도 엘레나 페레스
델 프라도 하이메 모스코소
알마르사 하비에르 수아레스
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아이티에프 리서치 파마, 에스.엘.유.
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Abstract

본 발명은 프로게스테론을 특정 다형체 순도로 포함하는 질내 장치, 특히 고리, 상기한 장치의 제조 방법 및 상기한 장치의 치료학적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 질내 장치는 프로게스테론 다형체 I을 높은 함량으로 포함하며, 여성 개체에서 불임 치료에 사용가능하다.

Description

프로게스테론 질내 장치
본 발명은 프로게스테론을 포함하는 질내 장치 (intravaginal device), 이러한 장치의 제조 방법 및 이러한 장치의 용도에 관한 것이다.
프로게스테론 (프레근-4-엔-3,20-다이온; C21H30O2)은 프로게스토겐으로 지칭되는 호르몬 클래스에 속한다. 이것은 자연적으로 생기는 주요 스테로이드로서, 다른 스테로이드, 특히 글루코코르티코이드, 안드로겐 및 에스트로겐의 생합성 전구체이다.
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프로게스테론은 사춘기부터 시작해 폐경기까지 난소에서 (황체에 의해) 다량으로 생산되며, 또한 남성 및 여성에서 부신피질기능항진 (adrenarche) 발생 후 부신에 의해 더 적은 양으로도 생산된다. 프로게스테론은, 더 적은 수준으로, 신경 조직, 특히 뇌에서 뿐 아니라 지방세포 조직에서 생산된다. 프로게스테론은 인간 임신기 동안에 난소 및 태반에 의해 점점 더 많이 만들어진다. 처음에는, 월경 주기의 황체기 또는 분비기, 그리고 임신 초기에, 소스는 황체이지만, 임신 8주차 이후에는 프로게스테론 생산은 태반으로 이동한다.
프로게스테론은 배아의 착상을 준비하며, 자궁내막이 더 두꺼워지고 혈관이 더 많이 분포되게 보조하여, 수정란을 수용하도록 준비시킨다. 또한, 이것은 임신 여성의 유방 확대, 자궁 수축 저해, 배아의 면역학적 보호 및 프로스타글란딘 합성 저해를 비롯하여, 임신시 여러가지 역할을 담당한다.
프로게스테론은 기능부전성 자궁 출혈, 자궁내막증, 자궁내막 암종, 양성 유방 질환, 절박 유산, 전자간증, 폐경전후 증상 및 황체기 결함과 같은 다수의 임상 장애를 치료하는데 사용되어 왔다.
프로게스테론은 마찬가지로 인공 수정 (assisted conception)이라고도 하는 보조 생식술에서 황체기 지지요법 (luteal phase support)에 사용되고 있다. 공교롭게도, 생식가능 연령 (reproductive age) 여성들 모두가 자연 임신할 수 있는 것은 아니다. 많은 여성들이 임신하기 위해 보조 생식 기술 (ART)을 이용한다. ART에는 최소 3가지의 주요 타입들이 존재한다: 난자를 채취하여 실험실에서 수정시킨 후 수득된 배아를 자궁경부를 통해 자궁으로 이식하는, 체외 수정 (IVF); 복강경을 사용해 복부 절개를 통해 수정되지 않은 난자와 정자를 여성의 자궁관에 이식하는, 생식세포 자궁관내 이식 (gamete intrafallopian transfer, GIFT); 및 난자를 채취하여 실험실에서 수정시킨 다음 복강경을 이용해 수정란(들)을 여성의 자궁관에 이식하는, 접합체 자궁관내 이식 (zygote intra-fallopian transfer, ZIFT). ART 시술들 중 하나의 정자를 난자에 직접 주입하는 IVF 기술인 세포질내 정자 주입술 (ntracytoplasmic sperm injection, ICSI)과, 냉동시킨 (냉동보존된) 배아를 해동한 다음 이를 여성의 자궁/자궁관에 이식하는 냉동 배아 이식 (frozen embryo transfer, FET)도 고려된다.
다수 여성의 경우, ART와 더불어, 배아 착상을 위해 자궁을 프라이밍하기 위한 조치들을 받아야 한다. 이 과정을 보조하기 위해 개발된 다수의 툴들이 있으며, 특히 외인성 프로게스테론 보충 요법이 두드러진다.
자궁내막이 분비기로 적절하게 전환된 이후로도 계속되는 프로게스테론 보충 요법이 엄격하게 필요한 것은 아니지만, 프로게스테론은 흔히 황체기 동안, 때로는 황체기 이후에서 외부로부터 공급된다. 프로게스테론 보충 요법의 목표는 대부분의 경우 ART 시술에서 손상되었을 수 있으며 자궁내막이 분비기로 전환되기에 충분한 양의 프로게스테론을 공급할 수 없는 황체를 보조하기 위한 것이다.
여러가지 프로게스테론 제제들이 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
프로게스테론은 경구로 투여될 수 있지만, 간에 의한 빠른 클리어런스 (clearance)(간의 1차 통과 효과)로 인해, 순환계, 특히 자궁에서의 생체이용성이 낮아 경구 프로게스테론 제형의 효과는 매우 좋지 않은 편이다. 또한, 자궁내 프로게스테론을 자궁내막 증식을 보장하는 충분한 수준으로 달성하기 위해, 고용량의 경구 프로게스테론이 필수적이며, 이는 필연적으로 혈중 프로게스테론 대사산물의 증가를 유발하여 원치않은 부작용을 일으킬 수 있다.
근육내 (IM) 프로게스테론이 널리 사용되고 있으며, IM 투여로 높은 혈청내 수준을 달성할 순 있지만, 이런 방식으로 전달된 프로게스테론은 치료 효과를 발휘하기 전에 자궁 대사를 겪게 되며, 따라서 그 효과가 상당히 떨어진다. 또한, IM 투여는 매일 주사하여야 하여, 환자에게 통증을 유발하고, 불쾌하고, 불편하다.
프로게스테론의 질 투여는 일반적으로 상기한 투여 경로와 비교해 더 높은 자궁내막 프로게스테론 수준을 달성하고, IM-전달된 프로게스테론에 비해서 낮은 혈청 수준을 달성하므로, 전신 부작용이 적은 보다 효과적인 치료를 제공할 수 있다. 여러가지 타입의 프로게스테론 질 투여들이 알려져 있다.
질용 프로게스테론 겔 (vaginal progesterone gel)은 IM 프로게스테론에 비해 통증이 거의 없고 사용이 용이하지만, 매일 투여하여야 하며, 지저분할 수 있고, 누출 가능성으로 인해 매번 도포시 충분한 용량을 제공하지 못할 수 있다.
정제 전달을 위한 프로게스테론 질 삽입물의 사용도 또한 알려져 있지만, 프로게스테론을 매일 1회 이상 고 용량으로 투여하여야 한다. 미분화된 프로게스테론 질용 캡슐제 역시 알려져 있지만, 매일 여러번 투여하여야 하여 환자를 번거롭게 할 수 있으며 치료 중단으로 이어질 수 있다.
공지된 다른 타입의 질 제형으로는 질내 고리 (intravaginal ring)가 있다. 질내 고리는 프로게스테론을 연속적으로 방출하도록 설계되어 있어, 일반적으로 제형을 매일 또는 심지어 빈번하게 투여할 필요가 없으므로 환자에게 개선된 편안함을 제공한다.
미국 특허 5869081은 일련의 여성 환자들에서 배아 착상하도록 자궁내막을 준비시키기 위해 프로게스테론을 함유한 질내 고리의 사용을 개시하였다. Zegers-Hochschild 등 (Human Reproduction, 2000, 15(10), 2093-2097)은 조기 난소 부전 또는 난소 자극에 대한 반응 결핍증을 앓고 있는 일련의 환자들에서 임신 성공을 위해 이러한 질내 고리들 중 하나의 임상적인 사용을 추가적으로 발표하였다.
Stadtmauer 등 (Fertility and Sterility, 2013, 99(6), 1543-1549)은 마찬가지로 프로게스테론 질내 고리의 매주 투여가 불임 여성에 대한 ART 시술의 일환으로서 황체 보충 (luteal supplementation) 및 프로게스테론 공급 (progestational support)에 효과적이라고 발표하였다.
국제 특허 출원 WO 2009/099586 역시 황체기 결함을 치료하기 위한 탄화수소 또는 지방산의 글리세롤 에스테르와 더불어 프로게스테론을 포함하는 질내 고리의 사용을 발표하였다.
적절한 자궁내막 증식을 보장하기 위한 프로게스테론 고리 사용에 대한 임상 실험에서, 일반적으로 치료 전 기간 중 어떤 시점에, 특히 치료 첫주에 환자에서 질내 출혈이 보고되었다. 이는 전술한 질내 고리에 대한 사례이다. 출혈은 일반적으로 낮은 수준의 자궁내 프로게스테론과 관련 있으며, 때로는 치료 중에 환자에게 프로게스테론을 추가적으로 투여함으로써 해결된다. 그러나, 프로게스테론 수치 증가는 프로게스테론의 증가 또는 이의 대사산물로부터 생길 수 있는 가능성있는 부작용들로 인해, 특히 바람직한 해법은 아니다. 한편, 출혈은 임신 합병증의 신호가 아닐 수 있더라도, 항상 환자를 걱정시키고 불필요한 의학적 상담으로 이어질 수 있음을 고려하여야 한다. 따라서, 임신 초기에 출혈을 방지 또는 최소화하는 치료법을 제공하는 것이 항상 요망되고 있다.
프로게스테론의 기존 투약 형태의 문제점을 극복하는 새로운 대안적인 제형에 대한 개발 요구가 지속적으로 존재하고 있다. 특히, 치료학적 효과는 유지하고, 환자의 안전성/편안함 측면은 개선하고, 임신 초기에 출혈을 최소화하면서도, 혈장내 프로게스테론을 낮은 수준으로 공급하는 제형을 개발하는 것이 다소 필요한 것으로 보인다.
본 발명자들은, 프로게스테론을 다형체 형태 I (polymorphic form I)으로 포함하거나 또는 다형체 형태 I의 비율이 높은 프로게스테론을 포함하는 질내 장치가 질 출혈 위험성을 최소화하거나 또는 높이지 않으면서도 자궁내막이 분비기로 전환되는데 효과적이라는 것을, 예상치 못하게도 알게 되었다. 따라서, 치료 중에 다른 프로게스테론 제형을 추가하거나 또는 장치를 교체하지 않고, (적어도 자궁내막이 분비기로 전환된 것으로 확인될 때까지) 프로게스테론을 환자에게 공급할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 질 장치는 혈청내 프로게스테론을 낮은 수준으로 제공하는 함량으로 프로게스테론을 포함한다.
이에, 본 발명은 프로게스테론의 약 75% 이상이 다형체 형태 I인, 프로게스테론을 포함하는 질 장치에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 질 장치의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 약 75% 이상이 다형체 형태 I인 프로게스테론을 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물과 혼합하는 단계, 및
b) 단계 a)에서 제조된 혼합물을 120℃ 이하의 온도에서 경화하는 단계.
또한, 본 발명자들은, 본 발명의 장치내 프로게스테론의 함량을 선행 기술 분야의 장치에서 일반적으로 사용되는 함량보다 낮은 수준으로 낮춤으로써, 자궁내막의 분비기로의 성공적인 전환 및 임신 유지를 달성할 수 있으면서도 임신 여성에서 질 출혈을 최소화 또는 심지어 방지할 수 있는 질내 장치가 달성된다는 것을 알게 되었다.
이에, 특정 구현예에서, 본 발명의 장치는 장치의 총 중량에 대해 프로게스테론을 17.4% 내지 2.9% wt로 포함하고, 더 바람직하게는 11.6% 내지 2.9% wt, 보다 더 바람직하게는 8.7% 내지 2.9% wt로 포함한다.
또한, 본 발명자들은, 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 질 장치가 정상 (실온) 및 가속 (최대 30℃) 보관 조건에서 적어도 3년간 안정적이고, 현저하게 약화된 프로게스테론 "블루밍 (blooming)" (고리의 표면으로의 이동)을 보이며, 약화된 프로게스테론 "버스트" 효과 (초기 과도한 방출)에 기여하며, 시험관내 프로게스테론을 느리게 방출한다는 것을, 놀랍게도 확인하였다.
본 발명의 다른 측면은 여성 개체에서 불임 치료를 위한 본 발명의 질내 장치의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면은 폐경전후증후군 증상을 치료하기 위한 본 발명의 질내 장치의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 장치는 질내 고리이다.
도 1. 본 발명에 따른 질내 고리로부터 수득한 샘플의 X선 회절도.
도 2. 본 발명에 따른 질내 고리로부터 수득한 샘플의 시차 주사 열량 측정 그래프.
도 3 및 4. 본 발명의 질 고리의 투여 후 혈장 및 혈청 수준.
유기 화합물이 다형체라고 하는 여러가지 결정질 형태들로 존재할 수 있다는 것은 잘 확립되어 있다. 특정 물질의 여러가지 다형체들 또는 다형체 비율이 현저하게 다른 치료학적 거동을 제공할 수 있다.
프로게스테론은 여러가지 다형체 형태들로 존재할 수 있는 수 용해성이 좋지 않은 약물로서, 형태 I (또는 α) 및 형태 II (또는 β) 2종이 가장 많이 연구되었다 (Araya-Sibaja et al., Scanning, 2013, 35(4), 213-221).
순수한 다형체 형태 I 또는 다형체-I 농화된 형태 (enriched form)의 프로게스테론은 (예를 들어, Barrio et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2009, 98(5), 1657-1670에 기술된) 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 프로게스테론 다형체 형태 I은 알코올 희석물로부터 결정화하는 경우에 특징적인 프리즘-유사 (prism-like) 결정을 형성한다 (O'Neil et al., The Merck Index, 13th Ed., 2001, 7866). 당해 기술 분야에서는 프로게스테론 다형체 형태 I을 검출 및/또는 정량하기 위해 여러가지 분석 기법들, 즉 시차 주사 열량측정법 (DSC), X선 회절, 적외선 분광법 또는 라만 분광법을 채택한다 (Wang et al., Organic Process Research & Development, 2000, 4, 391-395). 가장 전형적으로 사용되는 기법은 시차 주사 열량측정법으로, 프로게스테론 다형체 형태 I은 융점인 약 128-130℃에서 특징적인 흡열성 (endotherm)을 나타낸다.
본 발명의 맥락에서, 프로게스테론은 천연적인 형태로, 즉 난소에서 만들어진 형태로 이용된다. 그러나, 프로게스테론의 약제학적 염 또는 용매화물 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 특히, 프로게스테론 다형체 형태 I의 약제학적 염 또는 용매화물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본원 전체에서, 퍼센트, 비율 등의 모든 표현은 달리 언급되지 않은 한 "중량" 기준이다. 본원에서, "중량 기준"은 용량 "질량 기준"과 동의어이며, 본원에 정의된 비율 또는 퍼센트는 부피, 두께 또는 기타 일부 측정치가 아닌 중량에 대해 수행되는 것임을 의미한다.
본원에서, 퍼센트 또는 기타 수치값과 조합하여 사용되는 용어 "약"은 퍼센트 또는 기타 수치값에 대한 + 또는 - 1%를 의미한다. 예를 들어, 용어 "약 80%"는 80% + 또는 - 0.8%를 포괄할 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 질내 고리는 환상 형상을 가진다. 본원에서, "환상"은 고리의 형태를 지칭하거나, 고리와 관련있거나 또는 고리를 형성하는 것이다. 본 발명에서 사용하기 적합한 환상 형태는 고리, 계란형, 타원형, 환상체 (toroid) 등을 포함한다. 본 발명의 질내 고리의 형태는, 예를 들어 질내 삽입시, 일시적으로 변이 또는 변형될 수 있으며, 즉 일시적으로 비-환상 형태를 취할 수 있다. 고리 직경 값 미만 (ring diameter values below)은 비-변형된 상태의 본 발명의 고리에 대해 제시된다.
본 발명의 일 구현예에서, 장치내 프로게스테론은 실질적으로 모두 다형체 형태 I이다. 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 모두"는, 질내 장치에 포함된 프로게스테론이 다른 다형체 형태, 특히 다형체 형태 II를 최대 약 5%, 바람직하게는 약 2.5%, 더 바람직하게 약 1.5% 이하, 바람직하게는 약 0.5% 이하로 함유하거나, 또는 다른 다형체 형태, 특히 다형체 형태 II를 검출불가한 함량으로 함유하는 것을 의미한다.
본 발명의 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 75% 이상이 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 80% 이상이 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 85% 이상이 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 90% 이상이 다형체 형태 I이다. 바람직한 구현예에서, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 95% 이상이 다형체 형태 I이다.
다른 구현예에서, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 75% 내지 약 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 80% 내지 약 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 85% 내지 약 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 90% 내지 약 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 95% 내지 약 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 다형체 형태 I이다. 바람직한 구현예에서, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 100%가 다형체 형태 I이다.
본 발명자들은, 75% 이상이 다형체 형태 I인 프로게스테론을 포함하는 질내 장치를 사용해, 불임, 특히 보조 생식술과 관련된 불임의 치료시 상기한 호르몬을 성공적으로 보충할 수 있다는 것을, 놀랍게도 발견하였다.
또한, 본 발명자들은, 본 발명의 장치내 프로게스테론의 함량을 선행 기술 분야의 장치에 일반적으로 사용되는 (프로게스테론 보충 기간 동안 질 출혈이 관찰될 수 있는) 함량보다 낮은 수준으로 줄임으로써, 자궁내막을 분비기로 성공적으로 전환하여 임신을 유지하면서도 임신한 여성에서 질 출혈을 최소화 또는 심지어 방지할 수 있는 질내 장치가 여전히 구축된다는 것을, 예상치 못하게도 알게 되었다.
본 발명의 일 구현예에서, 또는 전술한 구현예들 중 임의 구현예에서, 질내 장치는 프로게스테론을 약 1.50 g 이하로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 0.75 g 이하로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 0.70 g 이하로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 0.50 g 이하로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 0.375 g 이하로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 0.125 g 이하로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 0.100 g 포함한다.
다른 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 1.50 내지 약 0.100 g을 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 1.50 내지 약 0.125 g을 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 1.50 내지 약 0.25 g을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 1.5 내지 약 0.375 g을 포함한다.
다른 구현예에서, 이는 프로게스테론 0.75 내지 약 0.100 g을 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.75 내지 약 0.125 g을 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.75 내지 약 0.25 g을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.75 내지 약 0.375 g을 포함한다.
다른 구현예에서, 이는 프로게스테론 0.70 내지 약 0.100 g을 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.70 내지 약 0.125 g을 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.70 내지 약 0.25 g을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.70 내지 약 0.375 g을 포함한다.
다른 구현예에서, 이는 프로게스테론 0.50 내지 약 0.100 g을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.50 내지 약 0.125 g을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.5 내지 약 0.25 g 프로게스테론. 더 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.5 내지 약 0.375 g을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론 0.375 내지 약 0.100 g을 포함한다. 더 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.375 내지 약 0.125 g을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.375 내지 약 0.25 g을 포함한다.
특정 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 1.50 g을 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.75 g을 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.70 g을 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.50 g을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.375 g을 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.25 g을 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 프로게스테론 약 0.125 g을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 질내 장치는 장치의 총 중량에 대해 프로게스테론을 약 34.8% 이하의 함량으로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 17.4% 이하로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 16.2% 이하로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 11.6% 이하로 포함한다. 더 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 약 8.7% 이하로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 2.9%로 포함한다.
다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 34.8% 내지 약 2.9%로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 34.8% 내지 약 5.8%로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 34.8% 내지 약 8.7%로 포함한다.
다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 17.4% 내지 약 2.9%로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 17.4% 내지 약 5.8%로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 17.4% 내지 약 8.7%로 포함한다.
다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 16.2% 내지 약 2.9%로 포함한다. 다른 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 16.2% 내지 약 5.8%로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 16.2% 내지 약 8.7%로 포함한다.
바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 11.6% 내지 약 2.9%로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 11.6% 내지 약 5.8%로 포함한다. 더 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 11.6% 내지 약 8.7%로 포함한다.
더 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 8.7% 내지 약 2.9%로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 8.7% 내지 약 5.8%로 포함한다.
특정 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 34.8%로 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 23.2%로 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 17.4%로 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 16.24%로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 11.6%로 포함한다. 더 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 8.7%로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 5.8%로 포함한다. 특정 구현예에서, 이는 프로게스테론을 약 2.9%로 포함한다.
특정 구현예에서, 전술한 특정 퍼센트 범위 또는 퍼센트들 및/또는 특정 중량 범위 또는 중량들 중 임의 및 각각에서, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 95%가 다형체 형태 I이다. 바람직한 구현예에서, 질내 장치는 장치의 총 중량에 대해 프로게스테론을 약 34% 내지 약 3%의 함량으로 포함하며, 질내 고리에 포함된 프로게스테론은 약 90% 내지 약 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 다형체 형태 I이다.
다른 바람직한 구현예에서, 질내 장치는 장치의 총 중량에 대해 프로게스테론을 약 17% 내지 6%의 함량으로 포함하며, 질내 장치내 프로게스테론은 약 95% 이상이 다형체 형태 I이다.
다른 바람직한 구현예에서, 질내 장치는 장치의 총 중량에 대해 프로게스테론을 약 12% 내지 7%의 함량으로 포함하며, 질내 장치내 프로게스테론은 약 99% 이상이 다형체 형태 I이다.
다른 바람직한 구현예에서, 질내 장치는 장치의 총 중량에 대해 프로게스테론을 약 9% 내지 약 8%의 함량으로 포함하며, 질내 장치에 포함된 프로게스테론은 약 100%가 다형체 형태 I이다.
본 발명자들은, 프로게스테론을 35 중량% 미만의 함량으로 포함하며; 프로게스테론의 75% 이상이 다형체 형태 I인, 본 발명의 질내 장치, 바람직하게는 고리 형태의 질내 장치를 사용해, 불임, 특히 보조 생식술과 관련된 불임의 치료시, 적어도 14일 동안, 프로게스테론을 더 높은 함량으로 포함하는 다른 장치로 교체하거나 또는 프로게스테론의 다른 제형을 보충할 필요없이, 프로게스테론을 성공적으로 공급할 수 있다는 것을, 놀랍게도 알게 되었다.
일 구현예에서, 또는 임의의 전술한 구현예들에서, 장치는 약제학적으로 허용가능한 담체로서 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물을 더 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 담체뿐 아니라 본 발명의 질내 장치에 사용되는 임의의 기타 물질은 개체의 질 관에 장착하는데 적합하며, 개체에 무독성이다. 이 물질은 또한 질내 장치, 바람직하게는 고리 또는 유사한 형태로 형상화하는데 적합하다.
본원에 기술된 질내 장치에 사용하기 적합한 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물은, 비-제한적으로, 올레핀 및 비닐-타입 폴리머, 탄수화물-타입 폴리머, 축합-타입 폴리머, 고무-타입 폴리머, 및/또는 폴리실록산을 포함한다. 사용될 수 있는 그외 예시적인 폴리머로는 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트), 폴리(메틸아크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 가소화된 폴리(비닐클로라이드), 가소화된 나일론, 가소화된 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(에틸렌), 폴리(아크릴로니트릴), 폴리(트리플루오로클로로에틸렌), 폴리(4,4'-이소프로필렌-다이페닐렌 카보네이트), 폴리(에틸렌비닐 에스테르), 폴리(비닐 클로라이드다이에틸 푸마레이트), 폴리(아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 에스테르), 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아실레이트, 부분 가수분해된 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 부티랄), 폴리(아미드), 폴리(비닐 카보네이트), 폴리(우레탄), 폴리(올레핀), 폴리(스티렌), 폴리(스티렌-부타다이엔) 및 이들의 조합 등이 있다. 이들 폴리머 및 이의 물성뿐 아니라 합성 방법들은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
특정 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물은 하나 이상의 엘라스토머를 포함한다.
용어 "엘라스토머"는 당해 기술 분야의 당업자에 의해 이해되는 물질이다. 구체적으로, 이는 폴리머 또는 폴리머 혼합물이 가교되었을 때 형성되는 비정질 폴리머 네트워크를 의미한다. 각각의 폴리머는 모노머 단위로 구성되며, 모노머 단위는 서로 연결되어 폴리머를 형성한다. 모노머 단위는 탄소, 수소, 산소, 규소, 할로겐 또는 이들의 조합을 포함한다. 엘라스토머는 쉽게 구부러지거나, 신장되거나, 뒤틀려지거나 또는 변형될 수 있으며, 방출되면 대체적으로 오리지널 치수 및 형상으로 빠르게 복구될 수 있다. 엘라스토머는 질내 장치에 치료학적 용도를 보장하기 위한 충분한 구조 완전성 (structural integrity)과 환자의 신체에 맞게 적응하여 환자에게 최대한의 편안함을 제공하기 위한 충분한 유연성을 부여한다.
바람직하게는, 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물은 하나 이상의 규소-계 엘라스토머, 예를 들어, 폴리실록산을 포함한다. 본원에서, "폴리실록산"은 규소 원자와 산소 원자를 교대로 선형 또는 사이클 배열로 포함하는 임의의 다양한 화합물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 폴리실록산은 다이아릴폴리실록산 및 다이알킬폴리실록산과 같은 다이오르가노폴리실록산이다. 특정 구현예에서, 폴리실록산은 비닐 다이메틸-말단-차단된다 (vinyl dimethyl-endblocked). 보다 구체적인 구현예에서, 폴리실록산은 비닐-말단-차단된 다이메틸폴리실록산 (vinyl-endblocked dimethylpolysiloxane)이다.
다른 구현예들에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 하나 이상의 비-규소 엘라스토머, 예를 들어 폴리(스티렌-부타다이엔)과 같은 스티렌 코폴리머를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 질내 장치는 프로게스테론 및 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물 이외에 다른 물질은 포함하지 않는다. 다른 구현예에서, 본 발명의 질내 장치는 프로게스테론 및 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물 이외에 다른 물질을 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 질내 장치는 프로게스테론, 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물, 및 전술한 임의의 물질과 같이, 제조 후 장치의 일부를 구성하며 장치 제조에 필요한 물질 또는 물질들로부터 유래되는 임의 물질 또는 물질들, 예를 들어 가교 촉매 또는 촉매 저해제 이외에, 다른 물질 또는 물질들은 포함하지 않는다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 질내 장치는 프로게스테론 및 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물 이외에, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하지 않는다. 그러나, 다른 구현예에서, 본 발명의 질내 장치는 프로게스테론 및 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물 이외에, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 질에 사용하기 위한 약제학적으로 허용가능한 부형제에 대한 비-제한적인 예로는 습윤제, 계면활성제, 폴록사머, 카보머, 폴리비닐 알코올, 규소 다이옥사이드, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 유화제, 비-이온성 계면활성제, Tween, Tween 80, 폴리소르베이트 80, α-리포산, α-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 벤질 알코올, 바이오틴, 바이설파이트, 붕소, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 아스코르브산, 카로티노이드, 칼슘 사이트레이트, 아세틸-L-카르니틴, 킬레이트제, 콘드로이틴, 크로뮴, 구연산, 코엔자임 Q-10, 시스테인, 시스테인 하이드로클로라이드, 3-데하이드로시킴산 (3-dehydroshikimic acid), EDTA, 황산철(II) (ferrous sulfate), 엽산, 푸마르산, 알킬 갈레이트, 갈릭, 글루코사민, 포도씨 추출물, 구굴 (gugul), 마그네슘, 말산, 메타바이설파이트, N-아세틸 시스테인, 니아신, 니코티노미드 (nicotinomide), 네틀 루트 (nettle root), 오르니틴, 프로필 갈레이트, 피크노제놀 (pycnogenol), 소팔메토 (saw palmetto), 셀레늄, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트, 포타슘 설파이트, 타르타르산, 티오설페이트, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 숙시네이트, 토코트리에날, d-α-토코페롤 아세테이트, 비타민 A, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 아연, 탄수화물, 지방산의 탄화수소 또는 글리세롤 에스테르 또는 이들의 조합 등이 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 질내 장치는 프로게스테론 이외에 다른 약제학적 활성 성분은 포함하지 않는다. 그러나, 다른 구현예에서, 본 발명의 질내 장치는 프로게스테론 이외에 다른 약제학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 다른 약제학적 활성 성분은 배란, 배아 착상 및/또는 초기 임신의 유지를 가능하게 하는데 유용한 물질이다. 특정 구현예에서, 다른 약제학적 활성 성분은 에스트로겐이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 질내 장치는 프로게스테론 및 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물, 선택적으로, 제조 후 장치의 일부를 구성하며 장치 제조에 필수적인 물질로부터 유래되는 임의의 물질 또는 물질들 이외에, 약제학적으로 허용가능한 부형제도 다른 약제학적 활성 성분도 포함하지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 구현예에서, 장치의 중량에 대한 전술한 임의의 특정 프로게스테론 중량 퍼센트들 또는 퍼센트 범위는 프로게스테론의 중량 대신 프로게스테론과 약제학적 담체의 총합에 대해 기술된다.
임의의 전술한 특정 중량들 또는 중량 범위 및 중량 퍼센트들 또는 퍼센트 범위는 각각 조합하여, 새로운 구현예를 구성할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 프로게스테론 0.375 g은 고리의 총 중량 또는 프로게스테론과 약제학적 담체의 총합에 대한 프로게스테론 약 8.7%에 해당하며, 상기 기술된 그외 특정 중량들은 그 비율에 기반한 중량%이다.
일 구현예에서 또는 전술한 임의 구현예에서, 프로게스테론은 질내 장치에 실질적으로 균질하게 분포된다.
일 구현예에서 또는 전술한 임의 구현예에서, 프로게스테론은 미분화 (micronization)될 수 있다. 본원에서, "미분화"는 조성물의 입자가 미크론 크기로 작아지는 것을 의미한다. 바람직한 구현예에서 또는 전술한 임의 구현예에서, 프로게스테론은 미분화되지 않는다. 유익하게는, 미분화되지 않은 프로게스테론의 사용은 프로게스테론이 처음에 질 고리로부터 과량으로 방출되는 "버스트" 효과를 방지할 수 있다.
일 구현예에서 또는 전술한 임의 구현예에서, 질내 장치는 고리 형태이거나 또는 고리와 대체적으로 비슷한 형태이다. 바람직하게는, 고리는 외경 (outer diameter)이 약 40 내지 약 65 mm이다. 다른 구현예에서, 고리는 외경이 약 50 내지 약 60 mm이다. 바람직한 구현예에서, 질내 고리는 외경이 약 58 mm이다. 본원에서, "외경"은 종점들이 고리의 외주에 위치하고 고리의 중심을 관통하는 임의의 일직선 세그먼트이다. 고리의 외경이 전체 둘레를 따라 일정하지 않을 경우에는, 외경은 종점들이 고리의 외주에 위치하고 고리의 중심을 관통하는 가장 긴 일직선 세그먼트이다.
일 구현예에서 또는 전술한 임의 구현예에서, 질내 장치, 바람직하게는 고리는 단면 직경 (cross-sectional diameter)이 약 4 내지 약 10 mm이다. 다른 구현예에서, 고리는 단면 직경이 약 5 내지 약 8 mm이다. 바람직한 구현예에서, 질내 고리는 단면 직경이 약 5.5 mm이다. 본원에서, "단면 직경"은 종점이 고리의 내주 및 외주에 위치하는 임의의 일직선 세그먼트를 의미한다.
특정 구현예에서, 질내 고리는 외경이 약 50 내지 약 60 mm이고, 단면 직경이 약 5 내지 약 8 mm이다. 바람직한 구현예에서, 질내 고리는 외경이 약 58 mm이고, 단면 직경이 약 5.5 mm이다.
일 구현예에서, 질내 장치는 적어도 7일 동안 프로게스테론을 약 10 mg/일(day) 이하로 (생체내) 방출한다. 다른 구현예에서, 질내 고리는 적어도 14일 동안, 바람직하게는 14-18일 동안, 더 바람직하게는 14일 동안 프로게스테론을 약 10 mg/일 이하로 (생체내) 방출한다. 일 구현예에서, 질내 장치는 적어도 7일 동안 프로게스테론을 약 4-8 mg/일 이하로 (생체내) 방출한다. 바람직한 구현예에서, 질내 장치는 적어도 14일 동안, 바람직하게는 14-18일 동안, 더 바람직하게는 14일 동안 프로게스테론을 약 4-8 mg/일 이하로 (생체내) 방출한다. 더 바람직한 구현예에서, 질내 장치는 적어도 14일 동안, 바람직하게는 14-18일 동안, 더 바람직하게는 14일 동안 프로게스테론을 약 6 mg/일 이하로 (생체내) 방출한다. 방출률은 치료 개시시 (0일) 장치내 프로게스테론의 함량에서 치료 종료시 (예, 14일) 장치내 프로게스테론의 잔류량을 제한 다음 치료 일수 (예, 14)로 나누어 구한다.
일 구현예에서, 질내 장치는 적어도 7일간 프로게스테론의 평균 혈청내 수준 1-4 ng/ml에 도달가능하게 한다. 일 구현예에서, 질내 장치는 적어도 14일간, 바람직하게는 14-18일 동안, 더 바람직하게는 14일 동안 프로게스테론의 평균 혈청내 수준 1-4 ng/ml에 도달가능하게 한다. 특정 구현예에서, 질내 장치는 적어도 14일간, 바람직하게는 14-18일 동안, 더 바람직하게는 14일 동안 프로게스테론의 혈청내 수준 1.5-3.5 ng/ml에 도달가능하게 한다. 더욱 구체적인 구현예에서, 질내 장치는 적어도 14일간, 바람직하게는 14-18일 동안, 더 바람직하게는 14일 동안 프로게스테론의 혈청내 수준 약 2-3 ng/ml에 도달가능하게 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 질 장치 또는 고리에 의해 공급되는 혈청내 프로게스테론 수준은, 혈청내 수준이 증가하는 사용 후 첫 24시간을 제외하고, 고리 사용 기간 동안에 대체적으로 일정하다. 특정 구현예에서, 사용 기간은 14일 이상이며, 바람직하게는 14-18일, 더 바람직하게는 14일이다. "일정하다"는 것은 혈청내 프로게스테론 수준이 약 3 내지 14 nmol/L, 구체적으로 약 6 내지 약 14 nmol/L, 바람직하게는 약 6 내지 12 nmol/L에서 유지되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 구현예에서, 질내 장치 또는 고리는, 장치의 총 중량에 대해 또는 프로게스테론과 약제학적 담체의 총합에 대해, 프로게스테론 약 34.8% 내지 약 2.9%에 해당하는 약 1.50 g 내지 약 0.125 g으로 프로게스테론을 포함하며, (혈청내 수준이 증가하는 사용 후 첫 24시간을 제외하고) 7-18일의 사용 기간 동안, 바람직하게는 약 14일, 더 바람직하게는 14일 동안, 약 3 내지 14 nmol/L의 일정한 혈청내 수준을 제공해준다.
특히 바람직한 구현예에서, 질내 장치는, 장치의 총 중량에 대해 또는 프로게스테론과 약제학적 담체의 총합에 대해, 프로게스테론 약 17.4 내지 2.9%에 해당하는 약 0.75 g 내지 약 0.125 g으로 프로게스테론을 포함하며, (혈청내 수준이 증가하는 사용 후 첫 24시간을 제외하고) 7-18일의 사용 기간 동안, 바람직하게는 약 14일, 더 바람직하게는 14일 동안, 약 3 내지 12 nmol/L의 일정한 혈청내 수준을 제공해준다.
특히 바람직한 구현예에서, 질내 장치는, 장치의 총 중량에 대해 또는 프로게스테론과 약제학적 담체의 총합에 대해, 프로게스테론 약 8.7%에 해당하는 약 0.375 g으로 프로게스테론을 포함하며, (혈청내 수준이 증가하는 사용 후 첫 24시간을 제외하고) 7-18일의 사용 기간 동안, 바람직하게는 약 14일, 더 바람직하게는 14일 동안, 약 6 내지 12 nmol/L의 일정한 혈청내 수준을 제공해준다.
다른 특정 구현예에서, 질내 장치는, 장치의 총 중량에 대해 또는 프로게스테론과 약제학적 담체의 총합에 대해, 프로게스테론 약 17.4% 내지 약 5.8%에 해당하는 약 0.75 내지 약 0.25 g으로 프로게스테론을 포함하며, (혈청내 수준이 증가하는 사용 후 첫 24시간을 제외하고) 7-18일의 사용 기간 동안, 바람직하게는 약 14일, 더 바람직하게는 14일 동안, 1.5-3.5 nmol/L의 일정한 혈청내 수준을 제공해준다.
요컨대, 본 발명자들은, 75% 이상이 다형체 형태 I인 프로게스테론을 35 중량% 미만의 함량으로 포함하는, 본 발명의 질내 장치, 바람직하게는 고리 형태의 질내 장치를 사용해, 프로게스테론을 더욱 고 함량으로 함유하는 다른 장치로 교체하거나 또는 프로게스테론의 다른 제형을 추가할 필요없이, 적어도 14일 동안, 불임, 특히 보조 생식술과 관련된 불임에 대한 치료 용법에서 상기 호르몬을 성공적으로 공급할 수 있다는 것을, 놀랍게도 알게 되었다. 또한, 본 발명자들은, 이러한 질내 장치의 사용이, 심지어 혈청내 프로게스테론의 수준을 10 mg/일 이하로 제공하더라도, 예상치 못하게도 프로게스테론 보충 기간 동안에 질 출혈을 방지 또는 최소화한다는 것을, 확인하였다.
도 3 및 4는 프로게스테론을 약 0.125 g 내지 약 1.50 g으로 포함하는 본 발명에 따른 질 고리, 구체적으로 질내 고리에서 관찰된 혈청내 프로게스테론 농도를 보여준다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 질 장치 또는 고리의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 약 75% 이상이 다형체 형태 I인 프로게스테론을 약제학적으로 허용가능한 폴리머-형성 조성물과 혼합한 다음,
b) 단계 a)에서 수득되는 혼합물을 120℃ 이하의 온도에서 경화하는 단계.
프로게스테론의 다형체 형태 I의 융점은 일반적으로 128-130℃로 알려져 있다. 프로게스테론은 융점보다 높은 온도에 노출되면, 준안정성 용해 (metastable melt) 상태가 되고 다형체 형태가 사라진다 (Barrio et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2009, 98(5), 1657-1670). 따라서, 단계 a)에서 수득되는 혼합물을 120℃에서 경화함으로써, 장치내 프로게스테론의 다형체 형태 I의 %는 출발 물질에 대해 유지되며; 즉, 다형체 형태 I의 소실이 최소화된다.
75% 이상이 다형체 형태 I인 프로게스테론은, 예를 들어, Barrio et al에 의해 기술된 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다. 실질적으로 순수한 다형체 형태 I의 프로게스테론은 또한 상업적으로 입수할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 단계 a)에서 프로게스테론은 실질적으로 전부 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 단계 a)에서 프로게스테론은 약 75% 이상이 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 단계 a)에서 프로게스테론은 약 80% 이상이 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 단계 a)에서 프로게스테론은 약 85% 이상이 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 단계 a)에서 프로게스테론은 약 90% 이상이 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 단계 a)에서 프로게스테론은 약 95% 이상이 다형체 형태 I이다.
다른 구현예에서, 단계 a)에서 프로게스테론은 약 75 내지 약 100%가 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 단계 a)에서 프로게스테론은 약 80 내지 약 100%가 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 단계 a)에서 프로게스테론은 약 85 내지 약 100%가 다형체 형태 I이다. 다른 구현예에서, 단계 a)에서 프로게스테론은 약 90 내지 약 100%가 다형체 형태 I이다.
바람직한 구현예에서, 단계 a)에서 다형체 형태 I의 순도는 전술한 질내 장치 및 고리 구현예들 중 임의의 것에서의 다형체 형태 I의 순도와 일치하다. 이미 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 단계 a)에서 사용된 프로게스테론 출발 물질에 대해 질 장치내 다형체 I의 다형체 순도 저하를 방지한다.
마찬가지로, 프로게스테론 사용 중량 또는 프로게스테론의 사용 중량%는 상기 질 장치 구현예들에서 언급된 임의의 것일 수 있다.
본 발명자들은, 단계 a)에서 수득되는 혼합물내 (상기 질 장치 구현예에 언급된 중량%에서) 다형체 형태 I의 프로게스테론의 %가 단계 b)에서 폴리머 조성물의 경화를 저해하지 않는다는 것을, 알게 되었다.
특정 구현예에서 또는 상기 방법 구현예들 중 임의 구현예에서, 단계 b)의 경화는 몰드 안에서 수행된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 단계 a)에서 수득되는 혼합물을 단계 b)의 몰드에서 사출성형 (injection molding)하는 단계를 수반한다. 특정 구현예에서, 몰드는 전술한 치수를 가진 질내 고리를 제조하는데 적합한 공동 (cavity)을 정의한다.
아울러, 본 발명자들은, 75% 이상이 다형체 형태 I인 프로게스테론을 포함하는 제조되는 질 장치 또는 고리가, 다형체 형태 I의 프로게스테론을 적게 포함하는 장치 또는 고리와 비교해, 다음과 같은 유익한 특성을 가질 수 있다는 것을, 예상치못하게도 알게 되었다:
- 프로게스테론의 "블루밍" (고리의 표면으로의 이동)의 현저한 약화;
- 프로게스테론의 "버스트" 효과 (초기 과다 방출) 감소;
- 프로게스테론의 느린 방출.
바람직한 구현예에서, 단계 b)의 경화는, 약제학적으로 허용가능한 폴리머-형성 조성물로서 후술한 엘라스토머-형성 조성물을 사용하는 경우, 매우 짧은 시간 동안 수행할 수 있다. 유익하게는, 이러한 짧은 시간에 단계 b)의 수행 가능성은 특히 산업적인 용도로 매우 적합한 본 발명의 프로게스테론 질 장치의 제조 방법을 제공해준다.
따라서, 특정 구현예 또는 상기 제조 구현예들 중 임의 구현예에서, 단계 b)는 10분 이하, 약 5분 이하, 약 3분 이하, 약 45초 이하, 약 30초 이하의 시간 동안 이루어진다. 특정 구현예에서, 단계 b)는 약 10분 내지 약 15초, 약 5분 내지 약 30초, 약 3분, 약 2분, 약 90초, 약 1분, 약 45초, 약 30초의 시간 동안 이루어진다. 바람직하게는, 단계 b)는 약 3분 내지 약 45초의 시간 동안 이루어진다.
특정 구현예 또는 상기 제조 구현예들 중 임의 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 폴리머-형성 조성물은, 120℃ 이하의 온도에서, 바람직하게는 10분 이하 동안 가교하여, 상기 구현예들 중 임의 구현예에 언급된 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물을 형성하는, 임의의 폴리머-형성 물질이다.
특정 구현예 또는 상기 제조 구현예들 중 임의 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 폴리머-형성 조성물은 엘라스토머-형성 조성물이다. 특정 구현예에서, 엘라스토머-형성 조성물은, 엘라스토머로 가교될 수 있는, 하나 이상의 폴리실록산, 바람직하게는 하나 이상의 다이오르가노폴리실록산, 바람직하게는 다이메틸폴리실록산을 포함한다. 바람직하게는, 폴리실록산은 분자 당 지방족-불포화를 가진 2 이상의 규소-결합된 기를 포함하며, 예를 들어 비닐-말단-차단된 폴리실록산을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 폴리실록산은 비닐-말단-차단된다. 바람직하게는, 폴리실록산은 비닐 다이메틸-말단-차단된다. 바람직하게는, 폴리실록산은 비닐-말단-차단된 다이메틸폴리실록산이다. 다른 구현예들에서, 엘라스토머-형성 조성물은 폴리(스티렌-부타다이엔)과 같은 비-규소계 폴리머 물질을 포함한다.
특정 구현예 또는 상기 제조 구현예들 중 임의 구현예에서, 적용가능한 경우, 엘라스토머-형성 조성물은, 예를 들어, H 또는 OH, 바람직하게는 H, 말단-차단된 폴리실록산, 바람직하게는 H 또는 OH, 바람직하게는 H, 말단-차단된 다이오르가노폴리실록산일 수 있는, 가교제를 포함한다. 특정 구현예에서, 폴리실록산은 하이드라이드 다이메틸 말단-차단된다. 더 구체적인 구현예에서, 가교제는 H-말단-차단된 다이메틸폴리실록산이다.
특정 구현예 또는 상기 제조 구현예들 중 임의 구현예에서, 적절한 경우, 엘라스토머-형성 조성물은 유기 금속 화합물, 예를 들어 옥토산 주석 (stannous octoate), 다이부틸틴 다이라우레이트 (dibutyltin dilaurate), 알킬 티탄산염 및 티타늄 킬레이트, 또는 플라티늄 착물일 수 있는, 가교 촉매를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 가교 촉매는 플라티늄 착물이며, 특히 불포화 기 (예, 전술한 비닐 엔드블록 (endblock)의 기)와 규소-결합된 수소 기 (예, 전술한 H-엔드블록의 기), 예를 들어 클로로플라틴산, 플라티늄 아세틸아세토네이트, 에틸렌, 프로필렌, 오르가노비닐실록산 및 스티렌과 같은 불포화 화합물과의 플라티너스 할라이드 (platinous halide)의 착물, 메틸다이플라티늄 및 Pt(CN)3 간의 반응을 촉매하는, 플라티늄 착물이다. 바람직하게는, 플라티늄 착물은 비닐 다이머 형태의 플라티늄 착물 (platinum complex in vinyl dimer)이다.
특정 구현예 또는 상기 제조 구현예들 중 임의 구현예에서, 적절한 경우, 엘라스토머-형성 조성물은 촉매 저해제, 예를 들어 아세틸렌 불포화된 (acetylenically unsaturated) 2차 또는 3차 알코올과 같은 알키닐 화합물, 예를 들어 에티닐 사이클로헥사놀을 포함한다. 지방족 불포화된 기는 바람직하게는 올레핀 불포화된다.
특정 구현예 또는 상기 제조 구현예들 중 임의 구현예에서, 적절한 경우, 엘라스토머-형성 조성물은 처리된 실리카 (treated silica)와 같이 실리카 충전제를 포함한다.
120℃ 이하의 온도에서, 약 10분 이하의 시간 내에 가교하는 엘라스토머-형성 조성물, 예를 들어, 비닐 다이메틸 말단-차단된 폴리실록산, 하이드라이드 다이메틸 말단-차단된 폴리실록산, 수소화 규소 첨가 (hydrosililation) 반응을 촉진하는 플라티늄-착물 촉매 및 촉매 저해제를 포함하는 엘라스토머-형성 조성물이 산업적인 관점에서 특히 바람직하다. 특정 구현예에서, 엘라스토머-형성 조성물은 비닐 다이메틸 말단-차단된 폴리실록산, 하이드라이드 다이메틸 말단-차단된 폴리실록산, 비닐 다이머 형태의 플라티늄 착물 및 에티닐 사이클로헥사놀을 포함한다. 특정 구현예에서, 엘라스토머-형성 조성물은 DDR-4320 또는 DDU-4320 (NuSil Technology LLC에서 상업적으로 구입)이다. 다른 특정 구현예에서, 엘라스토머-형성 조성물은 LSR92 또는 LSR86 (Bluestar/Elkem에서 입수가능)이다. 다른 특정 구현예에서, 엘라스토머-형성 조성물은 Silbione Biomaterial LSR D140 (Bluestar/Elkem에서 입수가능)이다.
만일 장치, 바람직하게는 고리가 하나 이상의 부가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하여야 한다면, 각각의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 특성에 따라, 각각의 약제학적으로 허용가능한 부형제는 단계 a) 중에, 단계 b) 중에 또는 단계 b) 이후에 첨가될 것이다. 당해 기술 분야의 당업자라면 부형제를 첨가할 수 있는 시점 및 방식을 알 것이다. 가장 바람직한 구현예에서, 고리는 엘라스토머 이외의 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제는 포함하지 않는다.
본 발명의 제조 방법에 대한 바람직한 구현예에서, 단계 a)는,
a1) 프로게스테론을 약제학적으로 허용가능한 폴리머-형성 조성물 및 가교 촉매와 혼합하여, 혼합물 A를 제조하는 단계; 및
a2) 프로게스테론을 약제학적으로 허용가능한 폴리머-형성 조성물, 가교제 및 촉매 저해제와 혼합하여, 혼합물 B를 제조하는 단계;
a3) 혼합물 A와 혼합물 B를 포함하는 단계를 포함하며,
여기서, 약제학적으로 허용가능한 폴리머-형성 조성물, 가교 촉매, 가교제 및 촉매 저해제는 상기 제조 방법 구현예들 중 임의 구현예에 언급된 것들이다.
최종 농도가 상기 임의의 질 장치 구현예들에서 언급된 농도인 한, 혼합물 A내 프로게스테론의 농도는 혼합물 B내 프로게스테론의 농도와 동일할 수 있거나, 또는 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 혼합물 A내 프로게스테론의 농도는 혼합물 B내 프로게스테론의 농도와 동일하다. 최종 다형체 I의 다형체 순도가 상기 임의의 질 고리 구현예들에서 언급된 순도인 한, 혼합물 A내 프로게스테론의 다형체 I의 다형체 순도는 혼합물 B에서와 동일할 수 있거나, 또는 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 혼합물 A내 프로게스테론의 다형체 I의 다형체 순도는 혼합물 B에서와 동일하다.
일 구현예에서, 실리카 충전제가 사용되는 경우, 이것은 혼합물 A의 일부를 구성한다.
특정 구현예에서, 단계 a3)의 혼합 단계는 혼합물 A와 혼합물 B를 고속 믹서에 투입하여 혼합하는 것을 의미한다. 보다 구체적인 구현예에서, 고속 믹서에 혼합물 A와 혼합물 B의 투입은 대략 1:1 비율로 이루어진다. 특정 구현예에서, 투입은 혼합물을 믹서로 펌핑함으로써 이루어진다. 특정 구현예에서, 고속 믹서는 고정식 인라인 믹서 (static in-line mixer)이다. 특정 구현예에서, 혼합물 A와 혼합물 B의 혼합은 터뷸런스 (turbulence)에 의해 이루어진다.
부가적인 측면에서, 본 발명은 전술한 제조 구현예들 중 임의 구현예에 의해 수득가능한 질 장치, 바람직하게는 고리를 제공한다.
본 발명은, 의약 (medicine)에 사용하기 위한, 부가적으로 하기를 포함하는 임의의 상기 구현예에 기술된 질내 장치, 바람직하게는 고리에 관한 것이다:
ㆍ 치료학적 유효량의 프로게스테론; 및
ㆍ 약제학적으로 허용가능한 담체.
또한, 본 발명은, 불임, 특히 보조 생식술에서 불임 치료에 사용하기 위한, 하기를 포함하는 임의의 상기 구현예에 기술된 질내 장치, 바람직하게는 고리를 제공한다:
ㆍ 치료학적 유효량의 프로게스테론;
ㆍ 약제학적으로 허용가능한 담체.
또한, 본 발명은, 폐경전후증후군의 증상의 치료에 사용하기 위한, 하기를 포함하는 임의의 상기 구현예에 기술된 질내 장치, 바람직하게는 고리를 제공한다:
ㆍ 치료학적 유효량의 프로게스테론;
ㆍ 약제학적으로 허용가능한 담체.
본 발명의 맥락에서, 시술받는 개체는 여성 개체이다. 특정 구현예에서, 여성 개체는 인간이 아닌 암컷 개체이다. 다른 구현예에서, 암컷 개체는 동물이다. 다른 구현예에서, 암컷 개체는 인간이다.
또한, 본 발명은, 하기를 포함하는 임의의 상기 구현예에 기술된 질내 장치, 바람직하게는 고리를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 여성 개체에서 불임, 특히 보조 생식술과 관련된 불임을 치료하는 방법에 관한 것이다:
ㆍ 치료학적 유효량의 프로게스테론;
ㆍ 약제학적으로 허용가능한 담체.
또한, 본 발명은, 하기를 포함하는 임의의 상기 구현예에 기술된 질내 장치, 바람직하게는 고리를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 여성 개체에서 폐경전후증후군 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다:
ㆍ 치료학적 유효량의 프로게스테론;
ㆍ 약제학적으로 허용가능한 담체.
또한, 본 발명은, 불임, 특히 보조 생식술과 관련된 불임을 치료하기 위한, 하기를 포함하는 임의의 상기 구현예에 기술된 질내 장치, 바람직하게는 고리의 제조 방법에 관한 것이다:
ㆍ 치료학적 유효량의 프로게스테론;
ㆍ 약제학적으로 허용가능한 담체.
또한, 본 발명은, 여성 개체에서 폐경전후증후군의 증상을 치료하기 위한, 하기를 포함하는 임의의 상기 구현예에 기술된 질내 장치, 바람직하게는 고리의 제조 방법에 관한 것이다:
ㆍ 치료학적 유효량의 프로게스테론;
ㆍ 약제학적으로 허용가능한 담체.
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료학적 유효량"은, 초기 임신을 확립 및 유지하기 위해 자궁내막에서 적절한 프로게스테론 효과 (progestational effect)를 발휘하기에 충분한 자궁내 프로게스테론 수준을 달성할 수 있게 하는 질 장치내 프로게스테론의 양을 의미한다. 폐경전후증후군의 증상 치료와 관련하여, 용어 "치료학적 유효량"은 폐경전후증후군 증상을 성공적으로 치료 또는 완화하는 질 장치내 프로게스테론의 양을 의미한다.
본원에서, 달리 지칭되지 않은 한, 표현 "불임 치료" 및 비슷한 표현은 배아 착상을 확립하고 초기 임신을 지속시키기 위해 여성 개체의 자연적 또는 유도된 불능을 회복시키거나 또는 예방하는 것을 의미하며, 구체적으로 보조 수정 (assisted conception)으로도 지칭되는 보조 생식술에서 황체기를 뒷받침하는 것을 의미한다. 이들 용어는 또한 폐경전후증후군의 증상을 완화하거나, 진행을 저해하거나, 반전시키거나 또는 예방하는 것을 의미한다.
불임 치료에서 황체기 지지
황체기는 배란 후 임신 확립될 때까지 또는 2주 후 월경이 재개될 때까지의 기간으로서 정의된다. 보조 생식술 맥락에서, 황체기 지지요법 (LPS)은 착상 과정을 뒷받침하기 위한 목적으로 약물 투여를 설명하기 위해 사용된다.
IVF 사이클에서 황체 기능이 손상된다는 것은 잘 알려진 사실이다. ART에서 황체기 이상의 원인은 여러가지이다. 과립막 세포 (granulosa cell)가 기계적으로 파괴 및 흡인되어 난모 세포를 회수하기 위한 난포 흡인 과정에 의해 황체의 기능이 손상되는 것으로 알려져 있다. 황체기 결함은 긴 GnRh-작용제 프로토콜에서 발생하며, 보조 생식술의 결과로서 황체 결핍증은 일반적으로 난모 세포를 회수하는 난포 흡인 공정, 및 배란 유도 또는 난포 발달 자극을 위한 임신 약물요법 (fertility medication), 특히 고나도트로핀-분비 호르몬 작용제에 의해 일부 유발된다는 것도, 입증되어 있다. 황체기 지지요법의 부재시, 프로게스테론의 곡선하 면적은 최적이 아니며, 조기 항체 용해 (premature luteolysis)를 동반한다. 비-지지 사이클 (non-supported cycle)에서, 황체기의 기간은 단축되며, 초기 출혈이 발생한다. 다수의 메타-분석에서, 황체기 지지가 IVF 결과를 개선하다는 점은 일치하였다. 프로게스테론을 이용한 황체기 지지는, GnRH 작용제 및 non-GnRH 작용제 사이클에서 비-처치 또는 위약과 비교해, 임상 임신율 및 정상 출산 (live birth)을 현저하게 증가시키는 결과를 도출하였다.
그 결과, 황체기 지지요법, 구체적으로 프로게스테론 보충에 의한 황체기 지지요법은 필연적인 것으로 간주되며, 일부 경우에 불임 치료 중에 생길 수 있는 임의의 황체 부전 (insufficiency)에 대처하는데 필수적이다. 구체적으로, 프로게스테론을 이용한 황체기 지지요법이, 배란 유발 요법을 시술 중인 무배란성 환자 및 IVF와 같은 ART 전에 또는 자궁내 수정 (IUI)과 같은 기타 불임 치료 전에 복수의 난포 발달 자극을 시술 중인 배란성 환자에서 임신 성과를 개선하는 것으로, 입증되었다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 임의의 구현예에 기술된 질내 장치, 바람직하게는 고리의 사용은 황체기 지지요법을 위한 것이다. 본 발명의 맥락에서, 황체기 지지요법은 배아 착상 및 초기 임신 지속을 돕거나 또는 개선하기 위한 여성 개체에 대한 프로게스테론의 보충 또는 교체를 의미한다.
바람직한 구현예 및 상기한 임의 구현예에서, 본 발명의 질내 장치는 불임-치료 프로토콜을 시술 중인 여성 개체에 사용된다. 특정 구현예에서, 불임-치료 프로토콜은 임신 약물요법 (fertility medication)의 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 불임-치료 프로토콜은 배란 유도 또는 복수의 난포 발달 자극을 포함한다. 특정 구현예에서, 임신 약물요법은 배란 유도 또는 복수의 난포 발달 자극에 사용된다.
특정 구현예에서, 불임-치료 프로토콜은 ART 프로토콜이다. 더욱 구체적인 구현예에서, ART 프로토콜은 IVF, ICSI, GIFT, ZIFT 또는 FET이다. 바람직한 구현예에서, ART 프로토콜은 IVF 또는 ICSI이다. 특정 구현예에서, ART 프로토콜은 IVF이다. 특정 구현예에서, ART 프로토콜은 ICSI이다.
다른 특정 구현예에서, 불임-치료 프로토콜은 인공 수정 프로토콜이다. 더욱 구체적인 구현예에서, 인공 수정 프로토콜은 IUI이다. "프로토콜"은 본 발명에서 "사이클" 또는 유사 표현과 동의어로 사용되는 것임에 유념하여야 한다.
특정 구현예에서, 여성 개체는 무배란성 개체이다. 특정 구현예에서, 여성 개체는 무배란성 개체이며, 배란 유도를 시술받는 개체이다. 다른 특정 구현예에서, 여성 개체는 배란성 개체이다. 다른 특정 구현예에서, 여성 개체는 배란성 개체이며, 복수의 난포 발달 자극을 시술받는 개체이다.
다른 구현예에서, 여성 개체가 불임-치료 프로토콜을 시술 중이거나 또는 시술받을 예정인지와는 무관하게, 여성 개체는 황체기 결함 (LPD)을 앓고 있는 개체이다. 용어 "황체기 결함" (LPD)은 정상적인 여성 월경 주기가 교란된 것을 의미한다. LPD는 또한 황체기 부전, 부족, 결함 또는 결핍으로도 알려져 있다. 이는, 여성의 신체가 호르몬 프로게스테론을 충분히 생산하지 못하거나 또는 호르몬의 자연적인 수준 (natural level)에 충분히 반응하지 않는, 시상하부/뇌하수체, 난소 또는 자궁내막 수준에서의 이상으로 인해 발생할 수 있다. 이로 인해 황체기 동안에 자궁의 라이닝 (자궁내막) 발달이 지연된다. LPD는 자궁내막이 분비기로 전환되지 못하며, 이로써 자궁 라이닝이 분해되기 시작해 월경 출혈 및 유산이 유발될 수 있다. 특정 구현예에서, LPD는 비정상적인 난포형성 (folliculogenesis), 부적절한 항체형성 호르몬의 서지, 황체에 의한 프로게스테론의 부적절한 분비, 원발성 난소 부전 (primary ovarian failure), 난소 부재 (absent ovaries), 조기 난소 부전, 난소 예비력 저하 (diminished ovarian reserve), 생식샘 발생 장애 (gonadal dysgenesis), 특발성 난소 부전 (idiopathic ovarian failure), 무생식샘 기능 (agonadal functionality)에 의해 유발된다.
상기한 내용으로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 질 장치는 본래 프로게스테론-결핍성이지만 불임-치료 프로토콜을 받지 않은 여성 개체, 본래 프로게스테론-결핍성이 아니지만 그렇게 되거나 또는 불임-치료 프로토콜의 결과로서 그렇게 될 수 있는 여성 개체, 또는 본래 프로게스테론-결핍성이며 불임-치료 프로토콜을 받은 여성 개체에 사용되도록 구상된다.
특정 구현예 및 임의의 상기한 구현예에서, 본 발명의 질내 장치의 사용은 임신 첫 3개월 동안 자연 유산 (유산) 위험성을 낮춰준다. 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 질내 장치의 사용은 임신 첫 2개월 동안 자연 유산 위험성을 낮춰준다. 보다 구체적인 구현예에서, 임신 첫달에 자연 유산 위험성을 감소시킨다.
다른 구현예 및 임의의 상기한 구현예에서, 불임 치료는 배란, 배아 착상 및/또는 초기 임신 유지를 구현하는데 이용가능한 하나 이상의 다른 활성 물질의 투여를 수반한다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 다른 활성 물질은 에스트로겐이며, 이는 당해 기술 분야에 공지된 경로에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 다른 활성 물질과 프로게스테론은 본 발명의 질 장치에 포함된다.
본 발명에 따른 질 장치는 항체지 지지요법을 제공하는데 효과적이며, 유익하게는 질 출혈 위험성을 방지 또는 감소시킨다. 본원에서, 용어 "질 출혈" 또는 "출혈"은 임의 타입의 질을 통한 혈액 방출을 의미한다. 이는 점상 출혈 (spotting) (혈액 몇 방울)에서 대출혈 (hemorrhaging)(혈액 다량 유출)에 이를 수 있다. 바람직하게는, 이는 심각한 출혈 (severe bleeding) 및 대출혈을 지칭한다.
따라서, 바람직한 구현예 및 임의의 상기한 구현예에서, 본 발명의 질 장치는 불임 치료에 사용가능하며, 동시에 질 출혈 위험성을 방지 또는 낮추는데 유용하다. 특정 구현예에서, 본 발명의 질 장치는 질 출혈 또는 과다 질 출혈을 발생시키는 항체기 지지 치료를 대체하기 위해 사용된다.
특정 구현예 및 임의의 상기한 구현예에서, 질내 장치는 (질 장치의 삽입일부터 계산해) 적어도 7일간의 기간 동안에는 교체하지 않는다. 바람직한 구현예에서, 질내 장치는 14일의 기간 동안 교체하지 않는다. 특정 구현예에서, 질내 장치는 15일, 16일, 17일 또는 18일의 기간 동안 교체하지 않는다.
본 발명자들은, 본 발명에 따른 장치, 바람직하게는 고리를, 자궁내막이 분비기로 성공적으로 전환되기 위해, 환자에서 어떠한 출혈도 관찰되지 않으면서 이러한 기간 동안 제거 또는 교체없이 사용할 수 있다는 것을, 알게 되었다. 특정 구현예에서, 질내 장치는 배아 이식하기 1-7일 전, 배아 이식하기 2-6일 전, 배아 이식하기 3-5일전, 또는 배아 이식하기 4일 전에 투여된다. 특정 구현예에서, 이는 배아 이식하기 하루 전에 투여된다.
폐경전후증후군
전술한 바와 같이, 본 발명은 폐경전후증후군의 증상을 치료하기 위해 사용가능하다. 본 발명의 맥락에서, 프로게스테론 결핍은 폐경전후증후군의 증상의 기저이거나 또는 이로부터 기여한다.
폐경은 여성 개체에서 연속적인 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의된다. 여성 개체에서 신체적 변화는 마지막 월경 주기 몇년 전에 개시된다. 이러한 과도기를 폐경전후증후군이라 하며, 최대 6-10년 지속될 수 있다. 폐경은 월경 간격의 변화로 시작해, 마지막 월경 기간 후 12개월에 끝난다. 폐경 전후기 (perimenopausal period) 동안에, 더 많은 난자가 모집되고 각 월경 주기 동안에 자극되어, 에스트로겐 수치는 정상보다 높아지고 프로게스테론 수치는 정상보다 낮아진다.
본 발명의 질내 장치는 폐경 전후기에 프로게스테론을 공급하는데 유용하다. 이 장치는 다른 호르몬 투여, 프로게스테론 또는 에스트로겐과 같은 다른 호르몬에 의해 보완될 수 있다.
본 발명의 질 장치로 치료할 수 있는 폐경전후증후군의 증상의 예는 과다월경, 불규칙적인 주기, 안면 홍조, 야간 발한, 요실금, 골다공증, 수면 장애, 감정 기복 (mood swings), 신경과민, 불안, 두근거림, 기억 및/또는 집중력 저하, 성욕 감소, 피로, 비뇨생식기 위축, 유방 위축 또는 심혈관 질환이다. 바람직한 구현예에서, 폐경전후증후군의 증상은 과다월경, 골다공증, 수면 장애 또는 심혈관 질환이다.
실시예
아래 실시예들은 본 발명을 단지 예시하기 위한 것일 뿐 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명의 범위 및 사상으로부터 이탈하지 않으면서 본원에 기술된 본 발명에 대해 다양한 치환 및 수정을 가할 수 있음은 매우 자명할 것이다.
실시예 1: 질내 고리의 제조 공정 및 특징 규명
본 발명의 질 고리의 제조에 DDR-4320 (NuSil Technology LLC에서 상업적으로 입수가능)을 이용하였다. DDR-4320의 조성은 다음과 같다:
파트 A - 비닐 다이메틸 엔드블록 규소 폴리머; 비닐 다이머 형태의 플라티늄 착물.
파트 B - 비닐 다이메틸 엔드블록 규소 폴리머; 하이드라이드 다이메틸 엔드블록 규소 폴리머, 에티닐 사이클로헥사놀.
파트 A 1.9675 g을 프로게스테론 0.1875 g (고리내 프로게스테론은 실질적으로 전부 다형체 형태 I임; 상업적으로 구입)과 혼합하였다. 다른 용기에서, 파트 B 1.9675 g을 프로게스테론 0.1875 g (파트 A와 혼합시 사용한 프로게스테론과 동일)과 혼합하였다.
혼합물 2종을 1:1 비율로 고정식 인라인 믹서로 펌핑하였으며, 믹서에서 터뷸런스에 의해 혼합하였다. 이 혼합물을 몰드에 주입하고, 120℃에서 45초간 경화하여 고리를 제조하였다. 이렇게 수득한 질내 고리는 무게가 4.31 g이었으며, 하기로 구성된다:
Figure pct00002
X선 회절에 의한 질내 고리의 프로게스테론 다형체 I의 동정 및 정량
장치 및 실험 조건
수득한 고리를 두께 약 1 mm의 디스크 형상의 샘플로 절단하였다. 디스크 형상의 샘플을 3.6 ㎛ 두께의 폴리에스테르 필름들 사이에 삽입하였다.
샘플을 반경 240 mm의 PANalytical X'Pert PRO MPD θ/θ 분말 회절기로, 초점 거울 (focalizing mirror) 및 저 흡수 필름 사이에 플랫 샘플이 삽입된 투과 지오메트리 (transmission geometry)를 구비한 수렴 빔 구성으로 분석하였다. 아래 조건을 적용하였다:
Cu Kα 조사 (λ = 1.5418Å).
작업 전력: 45 kV - 40 mA.
빔 높이 0.4 mm를 정의하는 입사 빔 슬릿.
입사 및 회절 빔 0.02 라디안 솔러 슬릿 (Soller slit).
PIXcel 검출기: 유효 길이 = 3.347°.
2θ/θ 스캔 2 내지 70 °2θ, 스텝 크기 0.026 °2θ 및 측정 시간 600초/단계.
결과
관찰된 결정질 피크는 프로게스테론의 결정질 형태 I (α 형태)의 존재를 나타내었으며, 다른 다형체, 특히 형태 II는 관찰되지 않았다. 도 1은 겹쳐 도시한 프로게스테론 형태 I (α 형태)의 참조 패턴 PDF#0-37-1690과 대응되는 피크들을 가진 샘플의 X선 분말 회절도 (수직선으로 나타낸 참조 패턴, 피크로 나타낸 분석 샘플)를 나타낸 것이다. 장치 기법 및 샘플 타입에 따라 정량 한계는 1-5%이다. 즉, 형태 I의 다형체 순도는 95% 이상인 것으로 확인할 수 있었다.
시차 주사 열량측정법
장치 및 실험 조건
본 발명의 맥락에서, 다형체 순도 값은 다음과 같이 DSC 방법으로 수득한 엔탈피 판독치 (enthalpy reading)에 기초하여 계산하였다.
샘플은 용적 40 ㎕의 알루미늄 도가니에서 준비하였다. 샘플을 Mettler Toledo DSC822e로 분석하였다. 하기 조건을 적용하였다:
기체: 드라이 질소 50 mL/min.
방법: 10℃/분의 속도로 30℃에서 200℃까지 가열.
결과
수득한 그래프는 프로게스테론의 결정질 형태 I (α 형태)이 존재한다는 것을 보여주며, 다른 다형체, 특히 형태 II는 발견되지 않았다. 도 2는 129℃에서부터 흡열 현상이 나타나는 DSC 그래프를 도시한 것으로, 관련된 열 (associated heat)은 5.83 J/g이다. 이러한 흡열 현상은 프로게스테론의 다형체 형태 I (α 형태)의 용융으로 인한 것일 수 있다. 그외 특징적인 흡열 특징은 식별되지 않았다.
실시예 2: 건강한 폐경 전 여성 자원자에서 천연 프로게스테론 0.375 g, 0.125 g 및 0.040 g을 함유한 질 고리 3종을 평가하기 위한 약동학, 약력학 및 용인성 (tolerability) 실험.
본 실험은 I-II상 단일 기관, 무작위, 활성-대조군 (active-controlled), 병렬-군 (parallel-group), 용량-반응 임상 실험.
목적:
1. 프로게스테론을 각각 0.375 g, 0.125 g 및 0.040 g 함유한 질 고리 3종의 약동학 프로파일 평가
2. 자궁내막의 게스타겐 변환 (gestagenic transformation) 생성에서 질 고리 3종의 효과 평가
3. 프로게스테론 질 고리의 용인성 및 허용성 평가
개체 수:
개체 총 24명, 실험군 당 8명
조사 중인 의학적인 병태 또는 질환:
실험 제품은 시험관내 수정 (IVF)/보조 생식술 (ART)와 관련하여 황체기 결함 (LPD)에 대해 고안되었지만, 실험 집단은 건강한 자원자였다.
포함 기준:
ㆍ 임신 가능한 건강한 성인 여성 (18-45세 포함).
ㆍ 체질량 지수 (BMI) 범위 한계 18 - 25 kg/m2 (양쪽 포함).
ㆍ 질 특징 정상.
ㆍ 자궁경부 세포학적 특성 정상.
ㆍ B형 간염 바이러스의 표면 항원, C형 간염 바이러스 항체 (AbHCV), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 대한 혈청 반응 음성.
ㆍ 프로토콜 절차 및 평가에 대한 인지 및 준수 의지를 기술한 서면 동의서.
ㆍ 실험 기간 동안 경구 피임제 중단하고자 하는 의지.
제외 기준:
ㆍ 관련 부인과 병리 (자궁내막증, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 자궁내막 강에 영향을 미치는 자궁 이상).
ㆍ 자궁내막 바이옵시를 금기시하거나 또는 금지하는 임의의 최근 또는 동반 병리.
ㆍ 등록하기 전달의 임의 시점에 (감염성 또는 비-감염성) 관련 음문질염.
ㆍ 모든 에스트로겐 사용 금지 (신생물 등).
ㆍ 자궁내 장치 (IUD) 및/또는 호르몬 임플란트의 동시 사용.
ㆍ (>35세인 경우) 능동적인 흡연자.
ㆍ 조사자의 의견에서 실험-준수를 위협할 수 있는 모든 동반 질환.
ㆍ 본 실험에 사용된 약물 (루프로렐린 아세테이트, 에스트라디올 반수화물, 프로게스테론)의 활성 성분 또는 부형제에 대한 과민증, 알레르기 또는 알려진 내성.
ㆍ 임신, 임신 의향 또는 수유.
ㆍ (본 실험에 등록하기 전 4주 이내에 제네릭스 (generics)에 참여하는 경우) 본 실험에 등록하기 전 3개월 이내에 새로운 화합물 엔터티를 포함하는 다른 임상 실험에 참여.
ㆍ 배리어-방법 (barrier-method) 피임할 의지가 없고, 할 수 없음.
ㆍ 온전한 처녀막.
ㆍ 정맥 혈전색전 장애 (심부 정맥 혈전증, 폐 색전증) 또는 동맥 (협심증, 심근경색, 뇌졸중).
ㆍ 응고 장애 또는 개체의 과응고 상태에 영향을 미칠 수 있는 임의 장애.
실험 처치:
실험 제품 및 용량:
ㆍ T3: 천연 프로게스테론 0.375 g을 함유한 질 고리
ㆍ T4: 천연 프로게스테론 0.125 g을 함유한 질 고리
ㆍ T5: 천연 프로게스테론 0.040 g을 함유한 질 고리
투여 방식: 각 개체에 고리 1개 1회 삽입
실험 처치와 별도로, 각 개체에는 하기 처치를 실시하였다:
ㆍ 내인성 호르몬 생산을 억제하기 위한 GnRH-a 주사
ㆍ 자궁내막의 증식기를 구축하기 위한 에스프로겐 패치
ㆍ 선택적으로, 개체는 실험 종료시 경구 피임제를 1 사이클 복용할 수 있다.
처치 지속 기간:
18±1일
실험 절차 및 평가:
스크리닝 방문, I상 임상 유닛에 2박 입원, 추적 방문 및 최종 전화 접촉을 포함하여 12회 방문을 계획하였다.
각 개체의 참여는 최대 5년의 스크리닝/준비 단계, 약 18일의 실험 처치 기간, 약 10일의 추적 기간, 및 3주의 최종 관찰 기간으로 구성된다: 총 9주간 실험 방문 및 총 12주 실험 참여.
선별/스크리닝:
각 개체는 첫 방문시 임상 기관 (CU)에 방문하여, 실험에 대해 충분한 상세 내용을 설명받았으며, 공식적인 동의를 요청받았다. 동의한 경우, 개체는 일반 건강 검사와 일반 실험실 검사와 세포 검사를 받았다 (임상 화학, 혈액, 혈청, 소변 검사).
1차 방문은 부인과 검사, 임신 검사, 적격성 검토, 질 초음파검사, 채혈 (호르몬 수치 측정) 및 GnRH-a IM 주사 (Ginecrin Depot 3.75 mg)를 포함한다.
2차 방문은 개체의 월경이 끝난 후이어야 하며, 부인과 검사, (자궁내막 두께 7 mm 미만을 확인하기 위한 질 초음파 검사 및 17-β-에스트라디올 60 pg/ml 미만을 확인하기 위한 채혈에 의한) 호르몬 억제 검증을 포함한다. 이후 개체는 에스트로겐 처치를 시작한다 (Estradot 75 mcg/d 패치).
3차 방문은 2차 및 마지막 GnRH-a IM 주사 (Ginecrin Depot 3.75 mg)를 포함한다.
4차 방문은 부인과 검사, 자궁내막 두께 > 7 mm를 확인하기 위한 질 초음파 검사 및 1 ng/ml 미만이어야 하는 프로게스테론 수치를 확인하기 위한 채혈을 포함한다.
5차 방문은 무작위화, 실험 약물 처치 및 PK 채혈을 위해 개체가 CU에 입원하여야 하는 시기이다.
6차 및 7차 방문은 추가적인 PK 샘플링을 포함한다.
8차 방문은 부인과 검사, 질 초음파 및 호르몬 수치를 확인하기 위한 채혈을 포함한다.
9차 및 10차 방문은 호르몬 수치를 확인하기 위한 채혈을 포함한다.
11차 방문은 부인과 검사, 질 초음파 및 호르몬 수치를 확인하기 위한 채혈을 포함한다.
12차 방문은 호르몬 수치를 확인하기 위한 채혈을 포함한다.
13차 방문은 부인과 검사, 질 초음파 및 호르몬 수치를 확인하기 위한 채혈을 포함한다.
14차 방문은 호르몬 수치를 확인하기 위한 채혈을 포함한다.
15차 방문은 부인과 검사, 질 초음파, 호르몬 수치를 확인하기 위한 채혈 및 자궁내막 생검을 포함한다.
16차 방문은 호르몬 수치를 확인하기 위한 채혈을 포함한다.
17차 방문은 부인과 검사, 질 초음파 및 호르몬 수치를 확인하기 위한 채혈을 포함한다. 질 고리를 제거하고 에스트로겐 패치를 중단하여 실험 처치를 종료한다.
18차 방문 (실험 종료)은 일반적인 의학 검사, 부인과 검사, 질 초음파, 호르몬 수치를 확인하기 위한 채혈, 일반 실험실 검사 (임상 화학, 혈액, 뇨분석, 혈청 임신 검사)를 포함한다. 개체에게 경구 피임제 한 사이클이 제공될 것이다 (강제는 아님).
19차 방문 (안전성 추적)은 특히 안전성을 평가하기 위해 실험 처치 종료 후 4주차에 전화로 이루어진다.
평가 기준:
1. 약동학:
1차 PK 파라미터
ㆍ 투여시부터 시간 t (0이 아님)에 프로게스테론의 농도가 정량 한계를 초과하는 것으로 관찰될 때까지의 곡선하 면적: (AUC0-t).
ㆍ 투여시부터 408 h에 마지막 채혈까지의 곡선하 면적 (AUC0-408h).
ㆍ 혈청내 프로게스테론 농도로부터 수득한 최고 농도: (Cmax)
ㆍ 408 h에 마지막 채혈시 혈청내 프로게스테론 농도로부터 수득한 농도 (Cmin)
ㆍ AUC0-408h / 투여 간격 (t)의 값으로서 계산한 평균 농도. (Cav).
2차 PK 매개변수
ㆍ 최고 농도에 도달하기까지의 소요 시간 (Tmax)
ㆍ 무한대까지 외삽한 곡선하 면적: AUC0-∞
ㆍ FI = ((Cmax-Cmin)/Cav) x 100)로 계산한 % FI.
2. 약력학:
ㆍ 14일간 처치 후 자궁내막의 조직학적 변형
ㆍ 호르몬 처치에 따른 자궁내막의 초음파 특징
3. 용인성 & 안전성:
ㆍ 출혈 에피소드 발생, 강도, 지속 기간 및 진행 평가
ㆍ 국소 증상 및 징후 평가에 의한 질 고리의 용인성 평가
ㆍ 질 고리의 허용성 평가
ㆍ 부작용에 대한 설명
결과 및 결론
1. 약동학 결과
혈청내 프로게스테론 농도를 도 4에 나타낸 바와 같이 처치에 따라 분류하여 표로 작성하였으며, 약동학 파라미터를 이로부터 수득 또는 계산하였다.
각 제형에 대한 약동학적 파라미터를 아래 표에 열거한다 (평균값 (SD)).
Figure pct00003
2. 약력학적 결과
ㆍ 자궁내막의 조직학적 변형
실험 처치들 간에 차이가 나타났다. 자궁내막 변형 스케일 및 노예스 데이팅 시스템 (Noyes dating system)에 따르면, T3 및 T4 질 고리를 사용한 경우에 실질적인 자궁내막 변형이 관찰되었으며, 최저 용량 고리 T5를 사용한 경우에는 미미하였다. T3는 모든 경우들에서 중등도 또는 진행된 자궁내막 변형을 유발하는 유일한 제형이었다.
T3 및 T4 대 T5 차이는 통계학적으로 유의하였지만 (각각 p=0.004; p=0.011), T3 대 T4와 비교해 유의한 수준에 도달하진 못하였다.
각 제형의 자궁내막 변형 스케일 결과를 아래 표에 열거한다:
Figure pct00004
3. 용인성 및 안전성 결과
질 출혈
처음 14일간의 처치 동안에 질 고리가 장착된 여성들에서 몇번의 출혈 에피소드가 관찰되었다. T3에서 관찰된 사례들 모두 경미한 출혈 (점상 출혈)이었으며, T4 및 T5 처치된 여성들에서는 이 기간 중에 심각한 출혈 에피소드가 관찰되었다. T4 처치 중인 자원자 2명과 T5 처치 중인 자원자 7명에서는 심각한 출혈로 인해 질 고리를 일찍 제거하였다. 이들 환자는 실험을 조기에 중단하였으며, 14일 처치 후 계획된 방문 며칠 전에 자궁내막 변형을 평가하기 위한 생검을 수행하였다. 이들 환자 9명 중, T5 처치 중인 단 1명만 생검을 수행할 때까지 혈청내 에스트라디올 수치가 낮았으며, 이들 모두 혈청내 프로게스테론 수치가 낮았다.
실험 마지막 날 (17차 및 18차 방문), 모든 처치군들에서 심각한 위축 출혈 (withdrawal bleeding)이 관찰되었다.
용인성
질 고리를 처치받은 여성들 모두, 질 특성이 모든 방문에서 정상적이었다. 어느 누구도 염증, 질 점막 침식, 작열감, 성교통 또는 기타 국소 징후 및 증상이 나타나지 않았다. 오직 T3 처치 중인 자원자 1명만 특별 방문시 중간 수준의 통증을 보였다. T4 및 T5 처치받은 여성들 중 어느 누구도 임의 방문시 불편함 또는 소양증을 언급하지 않았다. T3 처치받은 여성들 (여성 2명은 실험 방문들 중 1회시 경미한 불편함을 표현하였고, 1명은 3번의 실험 방문에서 중간 수준의 불편함을 표현하였음)에서 일부 불편함이 관찰되었으며, 또한 소양증 (경도)도 관찰되었지만, 처치들 간의 임상적인 관련성도 통계학적 유의성도 없었다. 실험 참가자들은 질 고리 3종에 대한 용인성이 우수하였다.
허용성
질 고리 3종은 실험 참가자들에게 충분히 허용되었다. 실험 처치들 간에 용인성, 위생 (hygiene) 및 편의성 측면에서 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
부작용
실험 중에 심각한 부작용은 보고되지 않았다. 서른세번(33)의 경미한 부작용과 3번(3)의 중간 수준의 부작용이 보고되었으며, 이중 이십여덟(28)번이 T3에서 보고되었다.
결론
T3, T4 및 T5 제형들은 분석한 가장 관련성있는 약동학 파라미터들에서 통계학적으로 유의한 차이를 나타내었다.
선형성 분석 (linearity analyse)에서 약동학 파라미터는 용량 증가 (0.040-0.375 g)에 따라 비례 수준 미만으로 증가하였다.
질 고리 모두 (0.375g, 0.125g 및 0,04g), 고리에서 방출된 프로게스테론의 효과로 인해 자궁내막의 프로게스테론성 변형 (gestagenic transformation)이 발생하였다.
조직학적으로 분석하였을 때 자궁내막의 프로게스테론성 변형에 대해 용량 반응 효과가 존재하였다. 3가지 검사 용량들 중, T3 (0.375 g)가 가장 높은 프로게스테론 효과를 나타내었다.
0.375 g (T3)에 의해 발생된 프로게스테론의 전신 노출은 이전의 약동학 및 약력한 실험에서 관찰된 수준과 동일하였다. 본 실험에서, 고 용량 2종 (1.5g 및 0,75g)도 분석하였으며, 주요 약동학 파라미터에서 이들 3가지 용량들 간에 차이는 관찰되지 않았다.
이들 2가지 실험 결과를 고려해, 약동학 관점에서 용량 0.375g이 최대 프로게스테론 전신 수준을 달성하는 최소 실험 용량인 것으로 결론지었다. 또한, 본 실험에서, 용량 0.375g (T3)의 약력학 효과는 이전 실험에서 관찰된 효과와 비슷한 수준이었으며, 자궁내막의 프로게스테론성 변형을 유발하는 능력 측면에서 3종의 실험 용량들 (1.5g, 0.75g 및 0.375g) 간에 차이는 관찰되지 않았다. 이들 2가지 실험의 결과를 고려해, 약력학 관점에서, 용량 0.375g (T3)이 최소 유효 용량인 것으로 결론내려졌다.
출혈 패턴은 3가지 실험 처치들 간에 차이가 있었다. T4 및 T5 처치 2번째 주에 심각한 질 출혈이 발생하였지만, T3의 경우에는 약간의 점상 출혈만 관찰되었다. T5를 처치받은 여성에서는 더 이른 시점에 심각한 출혈이 관찰되었다. 여성 9명 (2명은 T4 처치, 7명은 T5 처치)은 심각한 출혈로 인해 실험을 일찍 중단하였다.
처치들 전체에서 양호한 용인성/안전성 프로파일이 관찰되었으며, 임의의 예상치못한 부작용은 나타나지 않았다. 대부분의 부작용이 경미한 수준이었고, 군들 간의 차이는 입증되지 않았다.
실시예 3 : 폐경전 건강한 여성 참가자들에서 천연 프로게스테론을 1.5 g, 0.75 g 및 0.375 g 함유한 질 고리 3종을 평가하기 위한 약동학, 약력학 및 용인성 실험.
임상 실험을 실시예 2와 동일한 방식으로 수행하였다. 시간에 따른 혈청내 프로게스테론 농도를 도 3에 도시한다.
실시예 4: 프로게스테론 방출 프로파일
본 발명에 따른 질 고리의 경시적인 프로게스테론 방출을 프로게스테론의 다른 다형체 형태를 포함하는 질 고리와 비교하였다.
프로게스테론 다형체 I (α)은 융점이 약 129℃이다. 본 발명의 고리 제조시 다형체 형태 I의 프로게스테론을 사용하고 경화시 융점 보다 높은 온도를 적용할 경우, 프로게스테론이 중합 공정 중에 용해되어, 프로게스테론 다형체 II (β)가 생기는 것으로 확인되었다.
다형체 II의 형성이 최종 제품에 영향을 미칠 수 있는 지를 확인하기 위해, 프로게스테론 융점보다 낮은 온도 (120℃) 및 높은 온도 (150℃)에서 표 I에 열거한 조성 및 후술한 방법으로 고리를 제조하였다. 그 후, 고리의 특징을 규명하고, 이의 시험관내 프로게스테론 방출 프로파일을 확인하였다.
Figure pct00005
제조시, 프로게스테론 절반을 LSR 각 파트와 혼합하고, 이들 2가지 성분을 혼합한 다음 몰드에 주입해 여러가지 온도에서 경화하여 고리를 수득하였다: 제1 고리는 120℃ (본 발명)에서 경화하고, 다른 고리는 150℃ (비교)에서 경화하였다. 수득한 고리를 SEM, XRD 및 DSC로 분석하였다. 이들 기법을 통해, 고리를 프로게스테론 융점에서 제조할 경우 다형체 I만 형성되는 반면, 융점보다 높은 온도에서는 다형체 I, II 및 다른 다형체가 형성되는 것으로 확인되었다.
또한, 프로게스테론 융점보다 낮은 온도에서 경화한 고리에는 표면에 일부 결정 입자가 관찰되었으며, 반면 프로게스테론 융점보다 높은 온도에서 제조한 고리의 경우 오리지날 API보다 크기가 작고 형태가 다른 프로게스테론 결정이 표면에서 급격하게 증가하는 것으로, 확인되었다.
시험관내 프로게스테론 프로파일과 관련하여, 고리를 IPA/물 (60/40)에 넣어 싱크 조건 (sink condition) 및 연속 교반 하에 배치하여, 실험을 수행하였다. 11일 동안 방출을 조사하였다. 검증된 HPLC 방법으로 프로게스테론을 측정하였다. 150℃에서 경화한 고리는 더 높은 버스트 효과를 나타내고, 120℃에서 경화한 고리와 비교해 더 높은 방출률을 보이는 것으로 관찰되었다 (표 II 참조).
Figure pct00006

Claims (20)

  1. 프로게스테론의 약 75% 이상이 다형체 형태 I인, 프로게스테론을 포함하는 질내 고리 (intravaginal ring).
  2. 제1항에 있어서,
    프로게스테론의 약 95% 이상이 다형체 형태 I인, 질내 고리.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 고리의 총 중량에 대해 프로게스테론을 17.4 중량% 내지 2.9 중량%로 포함하는, 질내 고리.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 고리의 총 중량에 대해 프로게스테론을 11.6 중량% 내지 2.9 중량%로 포함하는, 질내 고리.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 고리의 총 중량에 대해 프로게스테론을 8.7 중량% 내지 2.9 중량%로 포함하는, 질내 고리.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    프로게스테론을 0.75-0.100 g으로 포함하는, 질내 고리.
  7. 제6항에 있어서,
    프로게스테론을 0.50-0.125 g으로 포함하는, 질내 고리.
  8. 제7항에 있어서,
    프로게스테론을 0.375-0.125 g으로 포함하는, 질내 고리.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리머 조성물을 약제학적으로 허용가능한 담체로서 더 포함하는, 질내 고리.
  10. 제9항에 있어서,
    하나 이상의 규소계 엘라스토머 (silicone-based elastomer)를 약제학적으로 허용가능한 담체로서 더 포함하는, 질내 고리.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질내 고리가 외경 (outer diameter) 약 50 내지 약 60 mm 및 단면 직경 (cross-sectional diameter) 약 5 내지 약 8 mm를 가지는, 질내 고리.
  12. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 질내 고리의 제조 방법:
    a) 75% 이상이 다형체 형태 I인 프로게스테론을 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물과 혼합하는 단계;
    b) 단계 a)에서 제조된 혼합물을 120℃ 이하의 온도에서 경화하는 단계.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용가능한 폴리머 조성물이 비닐 다이메틸 말단-차단된 폴리실록산 (vinyl dimethyl endblocked polysiloxane), 하이드라이드 다이메틸 말단-차단된 폴리실록산 (hydride dimethyl endblocked polysiloxane), 하이드로실릴레이션 (hydrosililation)을 촉매하는 촉매 및 촉매 저해제를 포함하는, 제조 방법.
  14. 제12항 또는 제13항의 제조 방법에 의해 수득가능한 질내 고리.
  15. 약제학적으로 허용가능한 담체와, 75% 이상이 다형체 형태 I인 프로게스테론을 치료학적 유효량으로 포함하는, 의약에 사용하기 위한 질내 고리.
  16. 약제학적으로 허용가능한 담체와, 75% 이상이 다형체 형태 I인 프로게스테론을 치료학적 유효량으로 포함하는, 불임 치료에 사용하기 위한 질내 고리.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 불임 치료가 보조 생식술 (assisted reproductive technique)인, 질내 고리.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 불임 치료가 황체기 지지요법 (luteal phase support)을 포함하는, 질내 고리.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질내 고리는 14일 이상의 기간 동안 교체하지 않는, 질내 고리.
  20. 약제학적으로 허용가능한 담체와, 75% 이상이 다형체 형태 I인 프로게스테론을 치료학적 유효량으로 포함하는, 폐경전후증후군 (perimenopause)의 한가지 이상의 증상의 치료에 사용하기 위한 질내 고리.
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