JP7391863B2 - プロゲステロン膣内デバイス - Google Patents
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Description
a)プロゲステロン(ここで、プロゲステロンの少なくとも75%は、多形形態Iである)を薬学的に許容されるポリマー組成物と混合する工程と;
b)工程a)から得られる混合物を120℃以下の温度で硬化させる工程と
を含む、方法に言及する。
a)プロゲステロン(ここで、プロゲステロンの少なくとも75%は、多形形態Iである)を薬学的に許容されるポリマー形成組成物と混合する工程と;
b)工程a)から得られる混合物を120℃以下の温度で硬化させる工程と
を含む、方法にも言及する。
- プロゲステロンの顕著に少ない「ブルーミング」(リングの表面への移動);
- プロゲステロンのより低い「バースト」効果(初期の過剰放出):
- プロゲステロンのより遅い放出
を有し得ることが分かった。
a1)プロゲステロンを薬学的に許容されるポリマー形成組成物および架橋触媒と混合して、混合物Aを形成することと:
a2)プロゲステロンを薬学的に許容されるポリマー形成組成物および架橋剤および触媒阻害剤と混合して、混合物Bを形成することと;
a3)混合物AおよびBを混合することと
を含み、薬学的に許容されるポリマー形成組成物、架橋触媒、架橋剤、および架橋阻害剤は、上記の方法の実施形態のいずれかにおいて記載されたものである。
・ 治療有効量のプロゲステロン;
・ 薬学的に許容される担体;
を含む、上記の実施形態のいずれかに記載の、膣内デバイス、好ましくは、リングに言及する。
・ 治療有効量のプロゲステロン;
・ 薬学的に許容される担体;
を含む、上記の実施形態のいずれかに記載の、膣内デバイス、好ましくは、リングを提供する。
・ 治療有効量のプロゲステロン;
・ 薬学的に許容される担体;
を含む、上記の実施形態のいずれかに記載の、膣内デバイス、好ましくは、リングを提供する。
・ 治療有効量のプロゲステロン;
・ 薬学的に許容される担体;
を含む、上記の実施形態のいずれかに記載の、膣内デバイス、好ましくは、リングを患者に投与することを含む、方法に関する。
・ 治療有効量のプロゲステロン;
・ 薬学的に許容される担体;
を含む、上記の実施形態のいずれかに記載の、膣内デバイス、好ましくは、リングを患者に投与することを含む、方法に関する。
・ 治療有効量のプロゲステロン;
・ 薬学的に許容される担体;
を含む、方法に関する。
・ 治療有効量のプロゲステロン;
・ 薬学的に許容される担体;
を含む、方法に関する。
黄体期は、排卵の発生から、妊娠の確立まで、または2週間後の月経の再開までの期間として定義される。生殖補助医療の文脈において、黄体期のサポート(LPS)は、着床のプロセスをサポートするとの目的を伴った医薬品の投与を説明するために使用される用語である。
上で述べたように、本発明はまた、閉経周辺期の症状を治療するために有用である。本発明の文脈において、プロゲステロン欠乏は、閉経周辺期の症状の根底にあるか、またはそれらに寄与する。
DDR-4320(NuSil Technology LLCから市販)を本発明の膣リングの調製において用いる。DDR-4320の組成は以下の通りである。
部分A - ビニルジメチル末端ブロックシリコーンポリマー;ビニル二量体中の白金錯体。
部分B - ビニルジメチル末端ブロックシリコーンポリマー;水素ジメチル末端ブロックシリコーンポリマー、エチニルシクロヘキサノール。
機器および実験条件
得られたリングを切断して、約1ミリメートルの厚さのディスク形状の試料を得た。ディスク形状の試料を、3.6μメートルの厚さのポリエステルフィルムの間に挟んだ。
Cu Kα線(λ=1.5418Å)。
作動出力:45kV - 40mA。
0.4ミリメートルのビーム高さを規定する入射ビームスリット。
入射および回折ビーム 0.02ラジアン ソラースリッド。
PIXcel検出器:有効長=3.347°。
2θ/θは、0.026°2θのステップサイズで2~70°2θ走査し、かつステップあたり600秒の測定時間。
観察された結晶ピークは、プロゲステロンの結晶型I(アルファ型)の存在を示し、他の多形体、特にII型は見られなかった。図1は、重ね合わせた(参照パターンは垂線として表し、分析された試料はピークとして表した)プロゲステロンI型(アルファ型)の参照パターンPDF#0-37-1690に相当するピークを有する試料のX線粉末ディフラクトグラムを表す。この機器の技法および試料の種類では、定量限界は1~5%である。したがって、I型の多形純度は少なくとも95%であると保証することができる。
機器および実験条件
本発明の文脈において、多形純度の値は、以下のDSC法によって得られるエンタルピーの測定値に基づいて計算される。
ガス:乾燥窒素50mL/分。
方法:10℃/分の速度で30℃から200℃まで加熱。
得られた曲線は、プロゲステロンの結晶型I(アルファ型)の存在を示し、他の多形体、特にII型の存在は見られなかった。図2は、5.83J/gの熱に関連する129℃からの吸熱現象を示すDSC曲線を表す。この吸熱は、プロゲステロンの多形形態I(アルファ型)の溶融の結果であると考えることができる。他の特徴的な吸熱は特定されなかった。
これは、フェーズI~IIの、単一施設、無作為化、実対照、パラレル群の用量反応臨床試験である。
1.それぞれ、0.375g、0.125gおよび0.040gのプロゲステロンを含有する3つの膣リングの薬物動態プロファイルを評価する
2.子宮内膜のゲスターゲン性変化の生成における3つの膣リングの効果を評価する
3.プロゲステロン膣リングの耐容性および許容性を評価する
合計で24人の対象、試験群あたり8人
研究集団は、健康なボランティアであるが、試験製品は、体外受精(IVF)/生殖補助医療(ART)の文脈における黄体期欠損(LPD)の治療のために設計されている。
・ 出産の可能性がある健康な成人女性(18~45歳を含む)。
・ 18~25kg/m2(両方を含む)の肥満度指数(BMI)の範囲の制限。
・ 正常な膣の外観。
・ 正常な子宮頸部細胞診。
・ B型肝炎表面抗原(HBsAg)、C型肝炎ウイルス抗体(AbHCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)について血清反応陰性。
・ プロトコールの手順および評価に従う認識ならびに意向を示す書面によるインフォームドコンセント。
・ 試験期間の間、経口避妊薬を一時中断する意向。
・ 関連する婦人科病状(子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、子宮内膜の能力に影響を与える子宮の異常)。
・ 子宮内膜の組織診が禁忌もしくは禁止される、あらゆる最近の病状または随伴する病状。
・ 登録の1か月前内のあらゆる時点での関連する外陰腟炎(感染性または非感染性)。
・ エストロゲンの使用に対するあらゆる禁忌(新生物など)。
・子宮内避妊器具(IUD)および/またはホルモンインプラントの併用。
・ 能動喫煙者(35歳を超える場合)。
・ 研究のコンプライアンスを危険にさらすという研究者の見解があり得る、あらゆる併発疾患。
・本研究において使用される医薬(酢酸リュープロレリン、エストラジオール半水和物、プロゲステロン)の有効成分または賦形剤に対する過敏症、アレルギー、または既知の耐性。
・ 妊娠、妊娠するか、または授乳する意思。
・ 本研究における登録の3か月前以内に新たな化学物質を含む別の臨床研究への参加(本研究における登録の4週間前以内のジェネリックを含む場合)。
・ 遮断法の避妊を使用することに協力しないか、または使用できない。
・ 無傷の処女膜。
・静脈の血栓塞栓性障害(深部静脈血栓症、肺塞栓症)または動脈(アンギナ、心筋梗塞、脳卒中)。
・ 対象の凝固性亢進状態に影響を与え得る凝固障害またはあらゆる障害。
試験製品および用量:
・ T3:0.375gの天然プロゲステロンを有する膣リング
・ T4:0.125gの天然プロゲステロンを有する膣リング
・ T5:0.040gの天然プロゲステロンを有する膣リング
投与様式:それぞれの対象において、1つのリングの単回挿入
・ GnRH - 内因性ホルモンの生成を抑制するための注射
・ 子宮内膜の増殖期を生じさせるためのエストロゲンパッチ
・ 場合により、対象は、研究の最後に1サイクルの経口避妊薬を受ける場合がある
18±1日
スクリーニング来診、2晩のフェーズI臨床ユニットにおける入院、追跡の来診、および最終の電話連絡を含んで、20回の来診がスケジュールされた。
それぞれの対象の参加は、5週間までのスクリーニング/準備段階、およそ18日の研究の治療期間、およそ10日の追跡期間、および3週間の最終観察期間:研究の来診は合計で9週間、および研究の参加は合計で12週間。
それぞれの対象は、最初の来診(来診0)のために臨床ユニット(CU)を訪れ、その間に、研究は完全に詳細に説明され、正式な同意が要求される。同意する場合、対象は、一般的な健康診断、ならびに一般的なラボ試験(臨床化学、血液学、血清学、尿検査)および細胞学を受ける。
来診2は、対象の月経が終了したときに行われなければならず、婦人科検査、ホルモン抑制の確認(子宮内膜の厚さが7mm未満を確認するための膣超音波検査、および60pg/ml未満の17-β-エストラジオールを決定するための採血による)を含む。次いで、対象は、エストロゲン治療(Estradot 75mcg/日のパッチ)を開始する。
来診3は、2回目および最後のGnRH-a IM注射(Ginecrinデポー3.75mg)を含む。
来診4は、婦人科検査、子宮内膜の厚さが>7mmを確認するための膣超音波検査、および1ng/ml未満でなければならないプロゲステロンレベルを決定するための採血を含む。
来診5は、対照が無作為化、試験薬物の治療、およびPK採血のためにCUにおいて入院しなければならないときである。来診6、7は、さらなるPK試料採取を含む。
来診8は、婦人科検査、膣超音波検査、およびホルモンレベルを決定するための採血を含む。
来診9、10は、ホルモンレベルを決定するための採血を含む。
来診11は、婦人科検査、膣超音波検査、およびホルモンレベルを決定するための採血を含む。
来診12は、ホルモンレベルを決定するための採血を含む。
来診13は、婦人科検査、膣超音波検査、およびホルモンレベルを決定するための採血を含む。
来診14は、ホルモンレベルを決定するための採血を含む。
来診15は、婦人科検査、膣超音波検査、ホルモンレベルを決定するための採血、および子宮内膜組織診を含む。
来診16は、ホルモンレベルを決定するための採血を含む。
来診17は、婦人科検査、膣超音波検査、およびホルモンレベルを決定するための採血を含む。研究治療は、ここで、膣リングの除去により終了し、エストロゲンパッチを停止する。
来診18(研究の最後)は、一般的な健康診断、婦人科検査、膣超音波検査、ホルモンレベルを決定するための採血、一般的なラボ試験(臨床化学、血液学、尿検査、血清妊娠検査)を含む。対象は1サイクルの経口避妊薬の申し出を受ける(強制ではない)。
来診19(安全性の追跡)は、安全性を評価するために、特定の研究治療の最後の4週間後に電話による。
1.薬物動態:
一次PKパラメーター
・ 投与から、時間tでの定量限界(0とは異なる)を上回るプロゲステロンの最後に観察された濃度までの曲線下面積:(AUC0-t)。
・ 投与から、408時間での最後の採血までの曲線下面積(AUC0-408h)。
・ プロゲステロンの血清濃度から得られた最大濃度:(Cmax)。
・ 408時間での最後の採血でのプロゲステロンの血清濃度から得られた濃度:(Cmin)。
・ AUC0-408h/投与間隔(t)の値として計算される平均濃度(Cav)。
二次PKパラメーター
・ 最大濃度までの時間(Tmax)
・ 無限時間まで推定した曲線下面積:AUC0-∞
・ FI=((Cmax-Cmin)/Cav)×100)として計算される%FI。
・ 治療の14日後の子宮内膜の組織学的変化
・ ホルモン治療への応答における超音波検査による子宮内膜の特徴
・ 出血エピソードの発生率、強さ、期間および発展の評価
・ 局所症状および徴候の評価による膣リングの耐容性の評価
・ 膣リングの許容性の評価
・ 有害事象の説明
1.薬物動態の結果
プロゲステロンの血清濃度は、図4に示すように、治療あたりで一覧にし、薬物動態パラメーターを、それらから得るか、または計算した。
子宮内膜の組織学的変化
研究の治療の間の差が認められた。子宮内膜の変化スケールおよびNoyesの日付決定システムの両方に従って、かなりの子宮内膜の変化が、T3およびT4の膣リングで観察されたが、最低用量のリングT5では弱かった。T3は、すべての症例において中程度または高度の子宮内膜の変化を生じた唯一の製剤であった。
膣出血
いくつかの出血エピソードが、治療の最初の14日の間に、膣リングを受けた女性において観察された。T3で観察されたすべての症例は、軽度の出血(スポッティング)から成ったが、この期間の間のすべての重度の出血エピソードは、T4およびT5治療を受けた女性において観察された。T4による治療下の2人のボランティア、およびT5による治療下の7人のボランティアにおいて、膣リングを、重度の膣出血を原因として、早期に除去した。これらの患者は研究を早期中止し、子宮内膜の変化を評価するための組織診を、治療の14日後のスケジュールされた来診の数日前に行った。これらの9人の患者のうち、T5による治療下の1人のみが、組織診が行われる時まで、血清エストラジオールのレベルが低かったが、9人の患者全員が、低レベルの血清プロゲステロンを示した。
膣リングで治療されたすべての女性は、すべての来診において、正常な膣の外観を示した。女性のだれも、炎症、膣粘膜のびらん、熱傷、性交疼痛症、または他の局所的な徴候および症状を示さなかった。T3による治療下の1人のボランティアのみが、類のない来診において、中程度の疼痛を示した。T4およびT5で治療された女性のだれも、どの来診においても不快感または掻痒を述べなかった。いくつかの不快感が、T3を受けた女性において観察され(2人の女性が、1回の研究の来診で軽度の不快感を示し、1人の女性が、3回の研究の来診で中程度の強さの不快感を示した)、また、治療の間で臨床的に関連せず、統計学的にも有意ではない、いくつかの掻痒(中程度の強さ)が観察された。研究の参加者は、3つの膣リングに十分に耐容性であった。
3つの膣リングは、研究の参加者によって十分に許容可能であった。耐容性、衛生および利便性に関する研究の治療の間に有意差は観察されなかった。
深刻な有害事象は、研究の間に記録されなかった。33の軽度の有害事象、および3の中程度の有害事象が、それらのうちの28件で、T3で報告された。
T3、T4およびT5製剤の間の統計学的有意差は、分析された最も関連する薬物動態パラメーターにおいて示される。
臨床試験を、実施例2の同じ方法論に従って実施した。時間に対するプロゲステロンの血清濃度を図3に示す。
本発明による膣リングについての経時的なプロゲステロンの放出を、プロゲステロンの他の多形形態を含む膣リングのものと比較した。
Claims (13)
- プロゲステロンを含む膣内リングであって、前記プロゲステロンの少なくとも約75%が、多形形態Iである、膣内リング。
- 前記プロゲステロンの少なくとも約95%が、多形形態Iである、請求項1に記載の膣内リング。
- 前記リングの総重量に対して、17.4重量%~2.9重量%のプロゲステロンを含む、請求項1または2に記載の膣内リング。
- 前記リングの総重量に対して、11.6重量%~2.9重量%のプロゲステロンを含む、請求項3に記載の膣内リング。
- 前記リングの総重量に対して、8.7重量%~2.9重量%のプロゲステロンを含む、請求項4に記載の膣内リング。
- 0.75~0.100gのプロゲステロンを含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の膣内リング。
- 0.50~0.125gのプロゲステロンを含む、請求項6に記載の膣内リング。
- 0.375~0.125gのプロゲステロンを含む、請求項7に記載の膣内リング。
- 薬学的に許容される担体としてポリマー組成物をさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の膣内リング。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の膣リングを作製するための方法であって、
a)プロゲステロン(ここで、前記プロゲステロンの少なくとも75%は多形形態Iである)を薬学的に許容されるポリマー組成物と混合する工程と、
b)工程a)から得られる混合物を120℃以下の温度で硬化させる工程と
を含む、方法。 - 前記薬学的に許容されるポリマー組成物が、ビニルジメチル末端ブロック化ポリシロキサン、水素ジメチル末端ブロック化ポリシロキサン、ヒドロシリル化(hydrosililation)を促進する触媒、および触媒阻害剤を含む、請求項10に記載の方法。
- 不妊症の治療のための膣内リングであって、
治療有効量のプロゲステロン(ここで、前記プロゲステロンの少なくとも75%は多形形態Iである)と、
薬学的に許容される担体と
を含む、膣内リング。 - 前記不妊症の治療が、生殖補助医療である、請求項12に記載の膣内リング。
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