TW201605457A - １８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之陰道內用途，包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之陰道內環及其於避孕之用途 - Google Patents

１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之陰道內用途，包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之陰道內環及其於避孕之用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於通式(I)之18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之陰道內用途，關於包含通式I之18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之陰道內環及其於避孕之用途。 □

Description

18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之陰道內用途，包含18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之陰道內環及其於避孕之用途
本發明係關於特徵為本專利案申請專利範圍之標的，亦即：通式(I)之18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之陰道內用途，及關於包含通式I之18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之陰道內環，
其中R6及R7各自為氫原子或共同組成為α-亞甲基。
本發明因此關於18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物(A))及/或18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物(B))之陰道內用途。
本發明進而關於一種包含化合物(A)及/或(B)之陰道內環(IVR)及其於避孕之用途。
引論
利用激素型避孕藥之方法因容易施用及高度避孕可靠性而廣為使用者所接受。其中，在許多國家口服避孕(丸)為最頻繁使用之避孕方法。然而，需要開發相較於口服避孕藥需要最少醫學指導及患者順服性之新穎長效可逆性避孕藥(LARC)。例如子宮內裝置(例如，Mirena®；EP 0652738 B1及EP 0652737 B1)或放置於皮下之聚合物基植入物(Jadelle®)之新穎LARC比口服避孕藥需要更小之患者順服性。然而，其等係經植入並藉由創傷性程序移去。相對地，陰道內環可由使用者自己插入陰道中。其等可於數週至一年內持續釋放活性成分。因此，陰道內環已在最近45年內用於臨床研究。該等陰道內環為由可撓且可藥物穿透之聚矽氧彈性體製造以指定速率釋放該(等)活性劑至陰道黏膜持續一特定時間之裝置[關於細節請參見Brache等人Contraception 2013；87：264-273；Harwood等人Semin Reprod Med 2001；19：381-390]。針對釋放醋酸甲羥孕酮(MPA)之IVR之首次研究由Mishell及Lumkin公開於1970[Mishell及Lumkin.Fertil Steril 1970；21：99-103]中。此後公開可釋放不同黃體酮諸如孕酮、納斯特隆(nestorone)、左炔諾孕酮及其他黃體酮之IVR之若干臨床試驗(參見下文)。
Organon開發可釋放乙炔雌二醇及依託孕烯(etonogestrel)之組合之IVR(NuvaRing®；EP00876815)且在20世紀90年代早期引入市場。然而，雌激素係與潛在風險(諸如血栓症之略有增加之風險)及某些副作用(諸如性慾喪失、惡心、及頭痛)相關聯。因此，開發不含雌激素之避孕方法，例如，僅含黃體酮之丸劑(POP，例如Microlut®、Camila®、及其他)、僅含黃體酮之子宮內裝置(例如Mirena®)、及僅含黃體酮之IVR(例如，Progering®；納斯特隆-環；LNG-環)。據認為僅含黃體酮之避孕藥(例如僅含黃體酮之丸劑(POP))之避孕藥效主要取決於子宮頸黏液增稠，使得子宮頸不為精子所穿透[Roland等人Fertil Steril 1970；21：211-16，Katz等人.Adv Contracept 1997；13：143-151]。所論述的其他作用機制為干擾輸卵管活動(因而抑制卵子輸送)、子宮內膜改變、干擾囊胚植入及排卵抑制[Brache等人.Contraception 2013；87：264-273；Harwood等人.Semin Reprod Med 2001；19：381-390；McCann等人.Contraception 1994；50(6增刊1)：S1-195]。然而，避孕藥效低於組合口服避孕藥之避孕藥效。與雌激素/黃體酮組合對比，以持續施用黃體酮之避孕係與不規則出血及點狀出血(spotting)相關聯，而與其等係呈僅含黃體酮之丸劑形式經口腔施用或經由IVR以陰道方式施用無關。不規則出血及點狀出血為中斷使用目前可用之合成的僅含黃體酮之避孕藥之主要原因，其破壞此等有價值的避孕藥之用途。
在8176.74個女性月(1005位女性)內進行利用每天釋放20微克左炔諾孕酮持續至少90天之陰道內環之多中心臨床試驗以評估避孕藥效及臨床可接受性。年懷孕率為每100位女性中有4.5位(珀爾指數(Pearl Index)；PI-指數=4.5)。然而，1年總停藥率為50.3%及停藥的最常見原因中有17.2%為月經問題。[Koetsawang等人Contraception.1990年2月；41(2)：105-24]。
Progering®(US 5869081)為具有8.4mm之橫截面直徑及58mm之總直徑之甜甜圈(doughnut)形狀陰道內環，其以10mg/天之平均速率釋放孕酮持續3個月(90天)。其係由柔軟可撓性聚矽氧彈性體及微米化孕酮之均質混合物組成。其已被人口委員會(Population Council)發展為針對泌乳期女性之避孕方法。該環係不間斷地使用且每3個月加上兩週更換。很少會移去IVR及包括性交及環清潔，但務必於2h內再插入。10mg/天之孕酮釋放速率在泌乳期女性中獲得10nmol/L之孕酮血漿濃度，此足以抑制在母乳哺育期間生育(10至25nmol/L孕酮血漿濃度)。已在若干臨床試驗中研究10mg/天孕酮釋放之IVR之避孕藥效。總言之，在10,829個女性月的暴露期間使用該方法時，1466位母乳哺育女性中有三位懷孕，此與銅-T子宮內裝置之藥效相當。雖然使用釋放孕酮之IVR之女性經歷約6至12個月的泌乳期閉經，但據報道陰道出血在插入孕酮IVR後的頭30天相當常見[Nath等人Contraception.2010年11月；82(5)：428-34]。於187位女性使用釋放孕酮之環之臨床試驗中，該等女性中有68%在頭30天經歷出血及點狀出血，出血及點狀出血的平均天數為8.1+/-4.9。於隨後的5個月中，多於一次出血及點狀出血之進行/30天間隔以<5%發生及持續超過10天的長時間出血以5.4%發生。[Diaz等人.Contraception.1997年10月；56(4)：223-32]。然而，在非泌乳期女性中未顯示關於避孕藥效及不規則出血及點狀出血之資料。
與孕酮類似，納斯特隆(NES)係全身非穩定[Noe等人.Contraception.1993年12月；48：548-56]及因此在泌乳期女性中於釋放50μg/天納斯特隆之IVR中加以測試。在555個女性月中未觀察到懷孕及產後閉經時間延長，而母乳哺育行為及嬰兒成長未與在前述132位TCu IUD使用者之對照組中所觀察到的其等不同。1年持續使用率係高(80.4%)。此外，在178位非泌乳期女性中測試釋放50、75、或 100μg/天納斯特隆之僅含NES之IVR達6個月。50μg/天之釋放速率獲得0.0%之6個月累積懷孕率，及對於更高的日劑量而言，該6個月的累積懷孕率分別為1.9%及2.1%。然而，月經紊亂亦與該環相關聯，於較低劑量中更是如此，而較高劑量可減少出血[Brache及Faundes Contraception.2010 82(4)：418-427；US 6,126,958]。
總言之，僅含黃體酮之IVR為在泌乳期女性中具有高避孕藥效及可接受不規則出血模式之有用避孕藥。然而，與非泌乳期女性對比，泌乳期女性具有低生育及產後閉經且因此目前可用的僅含黃體酮之IVR不是用於非泌乳期女性之適宜避孕藥。
本發明之目標
因此，本發明之一個目標係提供一種僅含黃體酮之避孕用陰道內環，該僅含黃體酮之避孕用陰道內環係確保持續局部子宮頸黏液阻塞及在泌乳期及非泌乳期女性中確保可與口服避孕藥之避孕藥效相比擬的避孕藥效而對卵巢週期及子宮內膜之全身效應減至最低，其導致低不規則出血及點狀出血。
本發明之目標係依照本發明藉由通式(I)之化合物之陰道內用途來達成，
其中R6及R7為氫原子或共同組成為α-亞甲基，亦即：藉由以下化合物之陰道內用途來達成：化合物(A)：18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮及/ 或化合物(B)：18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮。
可根據本發明使用之此等黃體酮(如通式(I)之化合物，化合物(A)、化合物(B))、及其製法述於WO 2008/000521(EP 2038294、US 7,846,917)中，其中化合物(A)在該案中僅揭示作為中間物。
另外，化合物(A)、化合物(B)、及其他化合物於用於避孕及治療上治療經期前之不適(諸如頭痛、情緒憂鬱、水腫及乳腺痛)之醫藥製劑中之用途係描述於WO 2008/000521中。WO2008/000521中除口服及經皮劑型以外，亦揭示非經腸式油性注射液。
尚未公開之專利申請案PCT/EP2013/058220揭示化合物(A)及化合物(B)於避孕及述於未預先公開之專利申請案PCT/EP2013/058152中之除經血過多及其他子宮出血之治療以外之婦科治療之子宮內用途。
然而，WO 2008/000521、PCT/EP2013/058220、及PCT/EP2013/058152既沒有描述陰道內用途亦沒有描述化合物(A)及(B)用於陰道內環(IVR)中。
於放置於猴陰道中之釋放化合物(A)18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之陰道內環之研究中，本發明者可證實在子宮頸黏液之處之局部作用與如藉由抑制排卵及作用於子宮頸及子宮內膜 所示之全身作用之令人驚訝的非相關。早於1μg/天之釋放速率下，精子在子宮頸黏液中之游動活動力減低約45%及於3μg/天下減低約70%(參見圖2.2)。此外，抑制黏液蕨樣變之臨限值劑量係在1μg/天下(參見圖2.5)。相對地，於1μg/天或3μg/天下觀察到無或低全身效應，及僅於10及30μg/天之較高釋放速率下，可清楚地偵測到全身效應。就排卵抑制而言之臨限值劑量為3μg/天，排卵率為60%。於1μg/天日劑量之IVR處理下，亦觀察到正常月經。更高的劑量以與排卵抑制之劑量依賴性相同的劑量依賴性逐漸破壞月經。不規則出血及點狀出血的天數係於1及3μg/天化合物(A)之釋放速率下並未受到影響。相對地，10及30μg/天之劑量顯示增加之不規則出血天數不存在具統計意義之趨勢。另外，為對子宮內膜之黃體酮效應之主要標誌之雌激素受體(ERα)表現在1及3μg/天之釋放速率下未發生改變，於10μg/天下減低，及於30μg/天下不可偵測。
在停經後女性中靜脈內投與200μg化合物(A)顯示化合物(A)驚人地以0.685L/h/kg之平均清除率快速被清除，表明化合物(A)係全身非穩定。
高局部相對低全身性活性之顯著強烈非相關及藥物之高促孕藥效係足以僅因局部效應而致引起避孕作用。因此可防止或至少大大地減低全身性所引起的副作用，諸如，併用其他助孕素時所發生之彼等副作用。由於高局部助孕素濃度，因而亦可預期更快速地啟動避孕藥效及更佳出血控制。
由於化合物(A)及(B)之性質，其等極適於用於避孕之陰道內用途。較佳係藉助陰道內環之陰道內投藥。
本發明之一個實施例為通式(1)之18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之陰道內用途，
其中R6及R7各為氫原子或共同組成為α-亞甲基。
亦較佳係18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物(A))及18-甲基-6α,7α,15ß,16ß-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮(化合物(B))。
本發明之另一個實施例為包含化合物(A)及/或化合物(B)之陰道內環。
術語陰道內環、陰道環、及IVR係同義使用。一種陰道內環為大體上環形聚合物劑型，其提供在延長的時間內控制活性成分釋放至陰道，其中藥物之吸收經由繞過胃腸道而發生。於IVR中之應用提供具有低藥物釋放速率變化性之方便的調配，從而避免原料藥之肝首過代謝(hepatic first-pass metabolism)且提高治療順服性，此乃因不需要每日記得攝入藥物。相對地，僅含黃體酮之丸劑(POP)之避孕原理需要確切投藥時程以確保可靠的避孕效果。於該態樣中，連續投與IVR極度地有利。
陰道內環述於例如US 3,545,439、EP 0 050 867、US 3,920,805A、US 4,292,965之若干專利案中。IVR可包含聚合物基質， 但不包含包覆該基質之膜或壁(整體劑型)，而一些其他IVR包含由膜包覆之聚合物基質，亦稱為核。該核及膜可由相同或不同生物相容性聚合物形成。常用的聚合材料之實例包括(但不限於)聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯、熱塑性聚胺基甲酸酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、及二甲基矽氧烷及甲基乙烯基矽氧烷之共聚物、生物可降解之聚合物，例如，聚(羥基烷酸)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(L-乳交酯)、聚(乳交酯-共聚-乙交酯)、及其中至少兩種之混合物。該核或膜或二者可包含原料藥。可從相關文獻已知數種不同的釋放激素之IVR，例如，Progering®(US5,869,081)或Nuvaring®(EP 0 876 815 B1)。
根據本發明，該IVR包含至少一個包含核、或由膜包覆之核之區室，該核及膜包含相同或不同之聚合物組成，其中該等區室中之至少一者包含化合物(A)及/或化合物(B)。
該IVR可依照此項技術例如US 3,920,805、US 4,888,074、US 4,215,691、WO2010/058070中所述之標準技術來製造。例示性IVR之設計及製造述於實例1中。可以與實例1中所述類似的方式來製造人類尺寸的環。可相對釋放藥物部件之表面積進行改動以將其調整至所期望的劑量。亦可能需要進行膜厚度及材料之調整
根據本發明，該IVR可持續使用至少一個月至一年，較佳係三個月至六個月。持續使用包括可(例如)在用於清潔時或在性交期間間歇地取出IVR長達1至4小時。或者，根據本發明，IVR可以在各別週期之無月經期使用而在月經期不使用之方式使用；例如，在月經的最後一天將IVR插入陰道中，留在陰道中三週及於月經之前或期間取出一週。
化合物自IVR之釋放由釋放速率來描述。釋放速率意指活性原料藥自IVR在24小時內所釋放可被周圍組織吸收的平均量。該核及/或膜 之聚合物組成、膜厚度、及膜表面積為影響釋放速率之主要參數。熟習此項技藝者將知曉來自IVR之平均釋放速率可隨著施用時間而減低。在此項技藝中例行使用活體外釋放速率以表徵包含激素之IVR。釋放速率係藉由在活體外於37℃下在振蕩水浴中之2-HP-β-CD(2-羥丙基-β-環糊精)水溶液中針對活體內使用IVR的預定時間分析化合物之釋放量來確定。在各取樣時間點之活體外釋放速率係計算為每天(24h)的釋放量(μg)[μg/天(或μg/d)]。於本專利申請案中術語劑量及釋放速率係同義使用。
根據本發明，使用長時間釋放式IVR以確保在數週或數月至一年內恆定的平均釋放速率。長時間釋放式IVR意指適於在延長的時間內投與藥物從而避免通常因短時間釋放調配物(例如錠劑、注射液等)引起之藥物含量波動之任何IVR。
熟習此項技藝者知曉緊接於插入長時間釋放式IVR後顯著增加活性成分之潛在釋放(所謂的爆破效應)。顯示緊接於插入後之該爆破效應之IVR亦被視為是根據本發明所主張，即使在爆破效應持續期間，釋放速率亦會提高。由於爆破效應，根據本發明之IVR可依照本發明僅在插入IVR至陰道中一天、兩天或三天後(於例外情況中僅在一週後)達成所預期的釋放速率。
熟習此項技藝者知曉施用IVR可導致投藥期間日釋放速率改變(減低)。展現該改變之IVR被視為本發明所主張，只要釋放足量的化合物即可。
根據本發明，化合物(A)及(B)之釋放速率需要足夠高以確保局部避孕藥效然足夠低以避免全身性副作用。如對猴的研究中所顯示，該目標係於1至3μg/天化合物(A)之釋放速率下達成(參見實例2)。考慮到猴及人類之間之解剖學差異及化合物(A)及(B)之人類藥物動力學，1至200μg/天，較佳1至100μg/天，及更佳2至50μg/天之釋放速率適 用於人類。該釋放速率可藉由對於IVR之膜及核之設計而言選擇適宜參數(諸如聚合物組成、膜厚度、及膜表面積)來達成。
另一個實施例為一種陰道內環，其特徵在於從該IVR釋放日劑量為1至200μg，較佳1至100μg，及更佳2至50μg之化合物(A)或化合物(B)。
本發明之另一個實施例為用於避孕之陰道內環。
實例1：釋放化合物(A)之IVR之釋放速率之測定及用於活體內研究之陰道內環之製造
就利用馬來猴之活體內研究而言，製造適應於馬來猴尺寸之釋放化合物(A)之陰道內環。該等環具有14mm之外徑及2.4mm之橫截面。
該等環包含化合物(A)及彈性體之核。該核係經釋放可控膜塗佈。所欲藥物劑量係藉由適宜地選擇用於該核及該膜之物質及藉由調整藥物濃度及包含化合物(A)之核之表面積及膜厚度來達成。適宜地選擇該等參數使得可以控制在超過3週的時期內釋放化合物(A)。
製備用於釋放化合物(A)之環之四種釋放速率(1μg/天、3μg/天、10μg/天、及30μg/天，述於表1.1中)之調配物，各者可釋放化合物(A)長達至少3週。亦製造安慰劑環。該等IVR之性質及材料係匯總於表1.1中。
a)釋放化合物(A)之環之製造
核
製造兩種核組成物，一者為惰性核及一者為包含化合物(A)之核。包含化合物(A)之核之基質係由聚矽氧彈性體(聚二甲基矽氧烷)製成及該惰性核係由氟聚矽氧彈性體(聚(3,3,3-三氟丙基甲基矽氧烷))製成。該包含化合物(A)之核係藉由在混合機中將微米化化合物(A)與聚矽氧彈性體混合製得。該混合物之化合物(A)含量為50重量%。該混合物係在模具中成形，以提供具有1.1mm之厚度之小彈性桿並固化(其亦可藉由擠壓穿過噴嘴達成此作法)。氟聚矽氧彈性體核係經擠壓以提供具有1.1mm之厚度之小彈性桿(其亦可在模具達成此作法)。
膜
藉由管件擠壓製得兩個控制藥物釋放之膜管件。一個膜係由100%氟聚矽氧製成及另一膜係由包含50%氟聚矽氧之彈性體(其餘50%部分為聚矽氧彈性體)製成。管件之壁厚度(膜厚度)為約0.7mm。
環之組裝
將該化合物(A)核切割成四種長度：3mm(1μg/天)、11mm(3μg/天)及6mm(10μg/天)、及21mm(30μg/天)。在環核中使用100%氟聚矽氧桿作為惰性片段，以填滿整個環。將該惰性氟聚矽氧彈性體核切割成適宜長度以致獲得35mm之總核長度。將膜管件切割成35mm之長度並在乙酸乙酯(100%氟膜)中或在乙酸乙酯/環己烷(50%氟膜)中膨脹。藉由將該(等)核片段推進經膨脹之膜管件中來組裝該環。該管件係藉由重疊並膠合成形為環。將小PE構件施用於環接縫中，以提供 更佳的環形狀。就封閉環接縫而言，使用少量MED-6655 RTV氟聚矽氧作為膠合劑。在蒸發溶劑之後，管件收縮並緊密地壓縮該等部件。
b)自IVR之化合物(A)釋放速率之測定
方法
在活體外於37℃下於振蕩水浴(70次振蕩/分鐘)中之2-HP-β-CD(2-羥丙基-β-環糊精)之1%水溶液中分析化合物A自該等環之釋放速率。在第一週每天更換該等溶液及於此後週數每天更換兩次。藉由UPLC使用Waters Acquity UPLC BEH C18(1,7μm，2.1×50mm管柱，50℃)、及乙腈/水(52：48)作為溶離劑以0.6ml/min流速來分析樣本溶液。化合物A之偵測波長為243mm。平行測試三個環。在各取樣時間點之活體外釋放速率係經計算為每天(24h)所釋放的量(μg)。
結果
在活體外測試該等環長達34天。起始釋放速率比在一週內達成的最終穩態時釋放速率高約4倍。化合物(A)之活體外釋放速率描繪於圖1.1及表1.2中。
實例2：於靈長類動物中評估經由IVR投與之化合物(A)
研究設計
本實驗之目的係定性經由IVR投與之化合物(A)於馬來猴中之局部及全身性效應。馬來猴因為其等整年持續循環而經選擇作為非人類之靈長類物種。
就化合物(A)之局部作用之參數而言，分析通過子宮頸黏液之精 子穿透性及蕨樣變。
通過子宮頸黏液之精子穿透性：
由於尚未確認該物種之子宮頸參數(例如，如用於人類之Insler評分)，故將精子穿透經稀釋之子宮頸黏液之樣本之能力視作黏液增稠之參數。
使用Vanguard距離(在一段設定的時間段後從毛細管末端至行進到最遠的精子之距離)依Ola Bolarinde[Ola Bolarinde Human Reproduction 2003；18：1037-1046]所述來進行精子-黏液穿透試驗。
程序：從發育良好的雄性收集精液並保存於Irvine Scientific冷藏培養基(目錄號90129)中。在精子-黏液穿透試驗之前，讓經冷藏的子宮頸黏液在室溫下靜置30分鐘。在37℃水浴中解凍精液2分鐘及呈送至15ml聚苯乙烯圓錐管中並置於進行試驗之暖室(30至32℃)中。沿微型血球容積器毛細管(Fisherbrand，22-362-574)取得子宮頸黏液，及將黏液保存於在頂部具有石蠟/凡士林(vasoline)/蠟塞之毛細管。將毛細管放入含有精子之圓錐管中並靜置15分鐘。各樣本以一式兩份的方式進行操作。於10×顯微鏡下分析毛細管，及在看到最遠精子之處劃線及測量距離[mm]。各試驗包括用於子宮頸黏液之內部標準物，其係由TALP(台式緩衝液(Tyrode's)白蛋白-乳酸鹽-丙酮酸鹽)/HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)/BSA(牛血清白蛋白)/甲基纖維素培養基組成。將Barry Bavister等人[Barry Bavister,Biology of Reproduction 1983；28：983-999]中所述之TALP/BSA培養基與3mg/ml牛血清白蛋白(BSA)組合。將具有4%甲基纖維素之對照用培養基添加至該培養基以增稠稠度而更接近子宮頸黏液。
蕨樣變：
使用Oei等人之指導[Oei等人.European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 1997；73：63-66]來進行Insler評 分。將一拭子插入陰道中及跨顯微鏡載玻片滾擦三次以評估蕨樣變。於第二天在10×放大倍數下分析載玻片。蕨樣變得分值0=無結晶；1=非典型蕨樣形成；2=部分；於載玻片之一部分上形成典型蕨樣；及3=完全；於整個載玻片上形成典型蕨樣。
全身性活性係定義為在適宜劑量下會導致排卵抑制之抗促性腺激素活性。經分析以定性化合物(A)之全身性作用之參數為排卵抑制(測得為低血清孕酮含量)、對子宮內膜之效應、及出血行為。
排卵抑制
藉由測量血清孕酮含量來記錄成功排卵，血清孕酮含量在排卵後幾天在已形成活性黃體時增加。中期孕酮未增加因此指示排卵抑制。
藉由免疫化學發光試驗分析血漿樣本之雌二醇(E2)及孕酮(P)。E2及P試驗係於兩種Roche自動化臨床平臺(Cobas e411及E-170)中之一者上進行。E2試驗之偵測下限為>30pg/ml。P試驗之偵測下限為0.2ng/ml。高及低E2及P血漿之收集液於每次試驗中進行操作。E2變異之變異係數之分析內係數為5.86，就E2而言之分析間CV為6.02。就P而言之分析內CV為6.41，就P而言之分析間測試CV為7.75。卵巢週期性係定義為E2在中期增加，接著在分泌期P增加(>1ng/ml)。排卵係定義為具有高P加上E2之中期含量之功能性黃體期。
對子宮內膜之效應
收集子宮內膜之穿刺活檢體。為收集活檢體，於該等動物中藉由異氟烷誘發麻醉及將該等猴放置為背側躺臥以進行腹腔鏡檢。在腹腔鏡檢中，藉由寬韌帶鱷式鑷子穩定子宮。用16號針製作進入至腹部中之導孔及藉由16號Tru-Cut®活檢針(Baxter Healthcare Corporation，美國加州瓦倫西亞)依Greb等人[Greb RR等人Hum Reprod 1997；12：1280-1292]所述取得子宮底樣本。
雌激素受體α表現之免疫組織化學分析
切得7μm冷凍切片並安裝在Superfrost Plus顯微鏡載玻片上。ERα之免疫組織化學分析(IHC)係依Slayden等人[Sayden等人.Endocrinology 1995；136(9)：4012-21]所述來進行。簡言之，在固定於含於0.1M磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中之2%多聚甲醛(Electron Microscopy Sciences，賓夕法尼亞州海特菲爾德)+1.22%苦味酸(Electron Microscopy Sciences，賓夕法尼亞州海特菲爾德)中之後，將該等載玻片浸泡於4℃的85%乙醇+1.5%聚乙烯吡咯啶酮(PVP，360,000莫耳重量，Sigma)中兩次(每次各2min)，於PBS+1.5% PVP中沖洗，且接著浸泡於含於PBS+1.5% PVP中之0.37%甘胺酸中兩次(每次各7min)。於再次藉由PBS+1.5% PVP沖洗之後，將該等載玻片浸泡於3%過氧化氫溶液中45min，接著於4℃下浸泡於含於PBS+PVP中之0.1%明膠中。藉由正常馬血清處理該等載玻片20min，分別利用抗生物素蛋白(Avidin)及生物素溶液(Vector Laboratories，加州柏林蓋姆)培養15min且接著於4℃下利用以1：100稀釋的抗雌激素受體抗體(ER；純系1D5；Thermo Scientific；目錄號MS-354-P0)、以1ug/mL稀釋的孕酮受體(PR；Thermo Scientific；登錄號MS-298-P)及以1：200稀釋的Ki67(Biogenex，加州聖拉蒙；登錄號MU370-UC)培養過夜。於此之後，利用含於PBS中之包含0.1%明膠之0.075% BRIJ L23溶液(Sigma)沖洗該等載玻片若干次，每次2至3min。洗滌後，該等切片利用正常馬血清再培養且接著於25℃下利用生物素化二級抗鼠抗體(Vector Laboratories，加州柏林蓋姆)培養30min。利用含於PBS中之0.1%明膠、0.075% BRIJ L23溶液沖洗該等載玻片若干次及使該等生物素化抗體複合物與抗生物素蛋白-生物素過氧化物酶套組(Vector Laboratories，加州柏林蓋姆)反應。抗生物素蛋白-生物素複合物係藉由將等份數的溶液A(0.01%)及溶液B(0.01%)與PBS混合製得。於此之 後，利用含於0.038M Tris鹽酸緩衝液(Invitrogen)中之0.025% 3,3'-二胺基聯苯胺(Dojindos DAB，Wako Chemicals，維吉尼亞州裡奇蒙)及0.03%過氧化氫(Fisher Scientific，賓夕法尼亞州匹茲堡)染色載玻片。利用去離子水沖洗該等載玻片若干次，且接著利用0.026%水性四氧化鋨(Electron Microscopy Sciences，賓夕法尼亞州海特菲爾德)處理1min，利用去離子水沖洗若干次，在2%多聚甲醛+1.22%苦味酸中後固定3min，藉由一系列醇及二甲苯脫水及以Permount(Fisher Scientific，賓夕法尼亞州匹茲堡)蓋玻片化。
出血行為：
用陰道拭子每天檢查每隻動物之子宮出血。月經係定義為於週期末孕酮減少後之子宮出血。在月經第一天開始將衛生止血棉塞(Tampon)(2cm長)放置在猴陰道中，及每天三次地移去並更換持續5天或直到規則月經結束之時。將該等衛生止血棉塞儲藏於-20℃下，接著鹼性血紅素分光光度法分析血液。為作成此點，在80℃真空烘箱中乾燥該等衛生止血棉過夜，接著與200mL 5%氫氧化鈉組合並藉由Stomacher 400循環器混合1h。將所得萃取物過濾並轉移至96孔Elisa盤。藉由氫氧化鈉類似地消化標準曲線(20至600μl全血)加上內部參考標準物(100及400μl全血)。從該標準曲線計算經血損失估算值。分析間CV為5.6，分析內CV為1.4(基於全血)。
研究設計
本研究使用25隻成年週期馬來猴。該等動物成對地關在籠中，分為5個組(n=5/組，參見下文)。控制每隻動物之兩個月經週期之個別週期長度、成功排卵、在血清中之性類固醇含量及月經之出現。因此，在週期的第10天、第21天、第23天、第25天、第27天、及第29天收集血漿及分析雌二醇(E2)及孕酮(P)以監測卵巢週期性。僅募集具有正常排卵週期之動物以進行本研究。
本研究係由一個28天的完全處理週期及另一個16天的不完全處理週期組成。第二處理週期之目的在於檢查第一處理週期中排卵/孕酮增加是否完全阻斷或只是被延遲。此為確定對子宮頸黏液具有局部效應但無全身性效應之劑量所必需。
在第一處理週期的第5天將釋放化合物(A)之陰道環放置在每隻猴的陰道中。在第二處理週期的第10天將該環更換為新環。用於該等陰道環之劑量係如下： 組1：0μg[安慰劑對照組]
組2：1μg化合物(A)
組3：3μg化合物(A)
組4：10μg化合物(A)
組5：30μg化合物(A)
每天藉由陰道拭子以棉花棒測試該等動物以偵測明顯出血(frank bleeding)及點狀出血。在這兩個處理週期中，週期的第7至9天抽取血液樣本(4ml)及繼續在整個黃體階段中每5天測量藥物含量及孕酮/雌二醇。在第2處理週期的第10天(此時更換IVR)採集子宮頸黏液以分析精子活動力及子宮頸黏液之蕨樣變。在研究結束時採集子宮內膜活檢體及分析ERα表現。
結果：
1.全身性效應
排卵抑制為化合物(A)之全身性活性之標誌。於排卵後幾天在已形成活性黃體時血漿孕酮含量增加及因此為成功排卵之指標。1μg/天化合物(A)之日劑量導致所有動物均正常排卵而更高的劑量劑量依賴性地抑制排卵，30μg/天完全有效(參見圖2.1)。
月經及不規則出血及點狀出血之干擾為化合物(A)之全身性活性之標誌。所有動物在預處理週期中月經正常(空心條線；參見圖2.2)。 於以1μg/天之日劑量之IVR處理下亦觀察到正常月經。更高的劑量以與排卵抑制之劑量依賴相同的劑量依賴方式逐漸清除月經(圖2.2，斜紋條線)。相較於預處理週期，不規則出血及點狀出血的天數於1及3μg/天化合物(A)之釋放速率下未受到影響(參見圖2.3)。相對地，10及30μg/天之劑量顯示增加之不規則出血天數之無統計顯著趨勢。
雌激素受體α(ERα)被視為對子宮內膜之黃體酮效應之主要標誌。從經化合物(A)IVR處理之動物之子宮內膜取得之以供ERα染色之細針活檢體之免疫組織化學分析顯示於圖2.4中。於1及3μg/天下，ERα表現未改變，表明不存在化合物(A)之全身性活性。於10及30μg/天之劑量下，在功能區及基底區中ERα表現均減低，證實這兩種劑量均導致化合物(A)之全身性效應。
2.對子宮頸黏液之局部效應
在約排卵時，子宮頸黏液之黏度減低，以促進精子穿透及活動且因此促進生育力。早於1μg/天之最低劑量下於取樣自經處理之動物的子宮頸黏液樣本中之精子活動力減低45%。精子活動力早於10μg/天化合物(A)之劑量下完全阻斷(參見圖2.5)。
可促進精子活動之子宮頸黏液顯示可藉由相差顯微鏡偵測到的特徵性蕨樣變形態。如圖2.6所顯示，早於每日釋放1μg/天化合物(A)下，未可偵測到蕨樣變形態。如上所顯示，發現相同的劑量抑制精子上游達接近50%(圖2.5)。
實例3：人類藥物動力學
在16位經靜脈內投與(於5分鐘內)1次單劑量為200μg化合物(A)後的健康停經後女性中進行第一次於人類(first-in-man)臨床研究以探究化合物A之藥物動力學。收集用於藥物動力學分析之血液樣本直至長達96小時p.a.(給藥前、在開始輸注後第2分鐘(輸注期間)、第5分鐘(輸注結束)、第10、第15、第20、第30及第40分鐘、第1、第1.5、第2、 第3、第4、第5、第6、第8、第10、第12、第16、第22、第24、第28、第34、第40、第48、第58、第72、第82及第96小時)。藉由標準非區室化方法利用電腦程式WinNonlin(Pharsight Corporation)計算藥物動力學參數。
於單次經靜脈內(i.v.)輸注200μg後化合物(A)之幾何平均血漿濃度呈現於圖3.1中。於靜脈內輸注後，在輸注結束時達到輸注最大濃度。最大濃度相等於9.52μg/L之平均值。於最大濃度(C最大)之後，血漿濃度顯示三相衰減：直到約2小時之快速分佈相、較慢衰減直至給藥後約12h之第二相及在72小時p.a.後慢慢衰減至0.0064μg/L之平均值之最終相。該等受試者中部分(16位中有5位)顯示接近定量下限(0.005μg/L)之濃度值直到96小時p.a。該化合物在被移除時具有36.2h之平均最終半衰期。總全身暴露量相等於4.25μg‧h/L之平均值。化合物(A)以0.685L/h/kg快速被清除。
實例4：於馬來猴中之交配研究
本研究之目的在於確定化合物(A)自IVR之阻斷生育力而不改變月經週期之最小釋放速率。化合物(A)之血漿濃度及激素含量為本實驗之其他結果。處理組(verum group)中懷孕動物的數量與安慰劑對照組中之懷孕動物數量相當。預期對照組動物中大多數在2至4個月經週期內懷孕。
將比較預處理週期與處理週期(未交配)之間之月經週期控制。除此之外，將比較個別劑量組與安慰劑對照組之間之出血控制。
利用馬來猴來進行本研究。以每組10隻動物將雌性分成4個組並藉由以下述釋放速率釋放化合物(A)之IVR處理： 組1：0μg(安慰劑對照組)
組2：1μg/天化合物(A)
組3：3μg/天化合物(A)
組4：30μg/天化合物(A)
於預處理週期中，如實例2中所述測定雌二醇(E2)及孕酮(P)之血液濃度以確定各隻動物中正常週期之基線程度。將該等濃度與處理週期中各動物之濃度作比較以確定化合物(A)對卵巢週期性之全身性效應。動物之間月經出血之頻率及強度可大幅度變化。因此，在預處理週期中藉由每日擦拭來確定各動物月經點狀出血及明顯月經(frank menstruation)之基線程度。
未交配下之處理週期：在未交配下將該等動物處理1至2個月經週期。在各月經週期的第10天，移去IVR並更換為新的IVR。在更換IVR的同時，從所有IVR處理週期(包括交配週期)採集子宮頸黏液之樣本及如實例2所述用於測量蕨樣變及精子活動力。利用檢視鏡觀察子宮頸並標註陰道脊(vaginal spines)之豐度及子宮頸口之間隙。每天藉由擦拭來測定月經點狀出血之頻率並與各動物之基線(在預處理週期中測定)進行比較。分析血液之雌二醇(E2)及孕酮(P4)以評估卵巢功能(如實例2所述)並與預處理週期中之基線濃度進行比較。基於實例2中所述之研究，預期30μg劑量可阻斷卵巢週期性。假若可在該研究組中證實該結果，則移去IVR及從本研究獲得該等動物。於第10天，在更換IVR之情況下，鎮靜該等動物及收集子宮頸黏液之樣本以如實例2所述確定精子活動力及蕨樣變。
於交配下之處理週期：持續處理長達2至4個週期。照前面在每個月經週期的第10天移去IVR及更換為新的IVR。在該週期的第10天開始，將母猴引入至公猴達4天。交配後，分離該等動物並將該等母猴放回到各自籠子中。在經交配週期的第21天開始，繼續血液採集及分析血清之孕酮作為針對懷孕之快速血清測試。從一開始持續每日擦拭且接著在交配之時短暫停止以確保最大機率地發生胚胎著床。繼續針對子宮出血及點狀出血之擦拭以偵測著床出血。在第21天開始，該 等猴接受杜普勒超音波(Doppler ultrasound)(DUS)及對比增強超音波(CEU)。每3天於GE Voluson(General Electric，威斯康星州密爾沃基)及具有Sequoia系統之CEU(Siemens Medical Systems，山景城)上進行杜普勒超音波，直到該等動物為以下情況中任何一種情況：1)藉由以DUS基於兩次連續掃描偵測胎兒心跳，界定為懷孕或2)藉由偵測兩天之陰道出血(即，月經)及兩個連續血液樣本中之P4<0.5ng/ml之血清濃度，界定為沒有懷孕。CEU亦評估胎盤血流量作為早期懷孕偵測之敏感性標誌。從本實驗移去證實懷孕之動物。接著，針對於每隻動物將前兩個IVR週期中月經期點狀出血之頻率與基線進行比較。
圖1.1：化合物(A)自不同IVR之釋放速率。顯示針對四種具有以下標靶釋放速率之IVR而言化合物(A)之釋放速率[μg/天]對時間[天]之依共關係：菱形-1μg/天；正方形-3μg/天；三角形-10μg/天；叉形-30μg/天。
圖2.1：正常週期的馬來猴中之藉由化合物(A)IVR之排卵抑制。顯示第一處理週期中之排卵率[%]對化合物(A)自IVR之釋放速率(1、3、10、30μg/天)之依共關係。100%排卵率意指於該組之所有動物中偵測到血漿孕酮含量增加。
圖2.2 於化合物(A)IVR下之月經顯示平均月經天數對所施用的日劑量之依共關係。白色條線顯示預處理週期之平均月經天數及白色斜紋條線為第一處理週期。
圖2.3：於化合物(A)IVR下之不規則出血
顯示平均不規則出血天數對所施用的日劑量之依共關係。黑色條線顯示預處理週期之平均月經天數及灰色條線為第一處理週期。
圖2.4：經釋放化合物(A)之IVR處理之動物之子宮內膜活檢體中之雌激素受體α(ERα)表現之免疫組織化學分析。顯示來自經具有漸增 之釋放速率(0μg/天最左列)、1μg/天、3μg/天、10μg/天、30μg/天(最右列)之化合物(A)IVR處理之動物之功能區(上方小圖)及基底區(下方小圖)之免疫染色子宮內膜活檢體之組織切片。
圖2.5：於經稀釋之子宮頸黏液樣本中之活體外精子活動力。顯示於10%子宮頸黏液中之行進距離[mm]對所施用的化合物(A)日劑量之依共關係。該距離越短，化合物(A)對子宮頸黏液之局部效應則越大。
圖2.6：來自經化合物(A)IVR處理之馬來猴之子宮頸黏液之顯微鏡分析取樣自經具有漸增的釋放速率(0μg/天(最左列)、1μg/天、3μg/天、10μg/天、30μg/天(最右列)之化合物(A)IVR處理之動物之子宮頸黏液之顯微鏡影像。最左側影像顯示促進精子活動之子宮頸黏液之典型蕨樣變模式。
圖3.1：在單次i.v.投與200μg之後直至投藥後72小時之化合物(A)之幾何平均血漿濃度。顯示化合物(A)之濃度[μg/L；對數標度]對投藥後時間[h]之依共關係。LLOQ意指定量之下限及以實線表示。

Claims (12)

  1. 一種通式(1)之18-甲基-15ß,16ß-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之陰道內用途， 其中R6及R7各為氫原子或共同形成α-亞甲基。
  2. 一種用於陰道內釋放通式(1)之18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮之裝置， 其中R6及R7各為氫原子或共同形成α-亞甲基。
  3. 一種陰道內環，其包含通式(1)之18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮， 其中R6及R7各為氫原子或共同形成α-亞甲基。
  4. 如請求項2之陰道內環，其包含18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮。
  5. 如請求項2之陰道內環，其包含18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮。
  6. 如請求項3之陰道內環，其中該環釋放1至200μg日劑量之18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮。
  7. 如請求項5之陰道內環，其中該環釋放1至100μg日劑量之18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮。
  8. 如請求項6之陰道內環，其中該環釋放2至50μg日劑量之18-甲基-15β,16β-亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮。
  9. 如請求項4之陰道內環，其中該環釋放2至500μg日劑量之18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮。
  10. 如請求項8之陰道內環，其中該環釋放2至200μg日劑量之18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮。
  11. 如請求項9之陰道內環，其中該環釋放5至100μg日劑量之18-甲基-6α,7α,15β,16β-二亞甲基-19-降-20-螺氧-4-烯-3-酮。
  12. 如請求項2至10中任一項之陰道內環，其係用於避孕。
TW103136060A 2013-10-17 2014-10-17 １８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之陰道內用途，包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之陰道內環及其於避孕之用途 TW201605457A (zh)

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