JPH02502724A - 避妊を達成する組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 避妊゛　　　　を達成する組成物および方法−発」１Ωづ上野一 本発明は人間の女性における排卵を抑制する方法に関する。より詳細に、本発明 は排卵抑制量のメラトニン（＊ｅｌａｔｏｎｉｎ　）を投与することにより排卵 を抑制する方法に関する。場合によりメラトニンは卯着床（ｐｒｏ−ｇｅｓｔａ ｔｉｏｎａｌ　）剤および／または発情剤（ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃａｇｅｎｔ　 ）と組み合わせて投与されるものとする。

−発ｊ〕Ｌｉ量− 人間に関する避妊の分野における研究および開発は精子の移送に対する物理的お よび化学的バリヤー、たとえば膣内発泡剤、隔膜、子宮内装置およびコンドーム の領域ならびに１種類以上のステロイドホルモンを含む経口避妊薬の領域におい て為されてきた。経口避妊薬が開発されたが、これは避妊の防止に非常に有効な ものであり、今日では世界中で五千万Å以上の婦人が経口避妊薬を用いている。

典型的にこの経口避妊薬はエストロゲンおよびプロゲストーゲン（また、プロゲ スチンとして知られる）の組み合わせの形を取るものである０組み合わせ投薬計 画として知られる、これら投薬計画の若干のものにおいて、両立する投与量のエ ストロゲンおよびプロゲストーゲンが投与期間の全体を通して毎日投与される。

逐次投薬計画と称される他の投薬計画においては、月経周期の間エストロゲンま たはプロゲストーゲンあるいは両者の分量が増加乃至減少されるものである。若 干の逐次投薬計画は二段階乃至二相制御を提供するものである（たとえば、米国 特許第３，９６９．５０２号を参照されたい）、他のものは成分の三段階乃至三 和組み合わせを提供する（たとえば、米国特許第４，６２８．０５１号、米国特 許第４，３９０，５３１号参照）、第三のタイプの投薬計画もまた知られており 、これは１種類以上のプロゲストーゲンが月経期間の全体を通じて毎日投与され るものである。

経口避妊薬申のホルモンは中枢神経系および性尿器系の組織内の双方に作用して 生殖機能を抑制する０作用の主たる部位は視床下部および下垂体であって、黄体 化ホルモン（ＬＨ）の周期中間のサージ（ｓｕｒｇｅ）を抑制し、ひいては排卵 を抑制するものである。ＬＨおよび卵胞刺激ホルモンの基礎的な濃度ならびにエ ストラジオールおよびプロゲストロン（ｐｒｏｇｅｓｔｒｏｎｅ　）のプラズマ （ｐｌａｓｍａ）レベルが経口避妊薬の使用者においては抑制される。木質的に 、ホルモンレベルの変化を生じさせることによるこれら避妊薬の成果は妊娠によ ってもたらされるものを模倣している。この効果は投与量依存性である。これら 従来の経口避妊薬は婦人周期の最小２１日間に亙り、そして成る場合には周期の 全２８−３０日間に亙り投与される。

経口避妊薬はまた、性尿器系に対し直接的な効果を及ぼす、それらは子宮内膜の 構造および物理的−化学的組成ならびに子宮頚管粘液の稠度を変化させ、ひいて は卵子を着床させるための子宮容積を変化させることになる。

経口避妊薬は妊娠の抑制以外にも利点を提供することを示してきた。非使用者と 比較して、経口避妊薬を摂取している婦人は骨盤炎症性疾病（ＰＩＤ）、子宮外 妊娠、子宮内膜癌および良性の乳房疾病についてより低い危険性を有することを 示して来た。最も際立っているのは現在の組み合わせタイプの避妊薬もまた、卵 巣癌発生の度合いを減少させる能力を有していることである。経口避妊薬はまた 、不規則月経、月経前期緊張、過剰失血および痙彎を含む一般的な月経障害の緩 和をもたらすことが出来るものである。

しかし、従来の経口避妊薬の使用はまた、成る種の危険を伴うものである。静脈 血栓栓塞症、虚血性心臓疾病、脳血管性疾病および高血圧症を患う顕著な機会を 包含するこれらの危険はその大部分が避妊薬中のエストロゲン成分（代表的には エチニルエストラジオールまたはメンストラノール）に起因するものと考えられ る。これら条件の何れかの害を蒙る危険性は第一に年齢３５歳を超える婦人に限 られ、特に喫煙する年齢３５歳を超える婦人に限られることが判明している。

エストロゲンを摂取する婦人はまた、胃腸障害、悪心および体重増加を含むマイ ナスの副作用を受ける可能性がある。

エストロゲンを含有する経口避妊薬に伴って派生するマイナスの副作用あるいは 有り得べき副作用を回避するための努力において、その活性成分として１種類以 上のプロゲストーゲンのみを含有する経口避妊薬が開発された。しかし、これら の避妊薬は一般にエストロゲンおよびプロゲストロン双方を含有するものより効 果の乏しいことが判明している。プロゲストーゲンのみを含有する経口避妊薬を 摂取する婦人の蒙る一つの共通の副作用は月経周期中の出血の進展である。

従来の経口避妊薬の欠点ならびにマイナスの副作用に鑑みて、新しい避妊薬が捜 し求められている。従って、本発明の目的は非常に効果的で、かつ利益を提供し 、また現在使用されている避妊薬に伴う悪影響を回避する避妊方法を提供するこ とにある。更に本発明の目的は婦人の乳癌の発生の度合いを減少させる方法を提 供することにある。

−ｊＬ朋」と要」【一 本発明によれば、排卵を抑制するのに有効な供与量でメラトニンを投与すること により出産適齢の人間の女性における避妊を達成する方法が開示される。場合に よりメラトニンはプロゲストーケンおよび／またはエストロゲンとの組み合わせ において投与されるものとする。好ましい実施！！ＪｐＪにおいて、本発明の避 妊薬は経口投与形態において投与される０本発明によれば、更にメラトニンの有 効供与量を投与することにより人間の女性における乳癌を抑制する方法が開示さ れている。

Ｈの−細な一日 メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は合成され、また松果 腺により分泌されるホルモンである。ホルモンの正確な役割は未だに決定されて いない、研究は一日についての成る特定回数におけるシリアン・ゴールデン・ハ ムスターへのメラトニンの注射が生殖腺、雄の場合の精巣の重量および雌の場合 の排卵についての進展に対する抑制効果を有していることを示している。１日に 関し成る回数でメラトニンを注射した雌ラットもまた、排卵の抑制を示した。

従って、メラトニンは各種の舊歯種における生殖腺に対する主要な抑制効果を有 することを示している。しかし、同様な効果はメラトニンを注射した他の哺乳種 においては示されていない、具体的には、羊に対するメラトニンの投与〔ケンウ ェイ、ディー・ジェー他（Ｋｅｎｎｅｗａｙ、　Ｄ、　Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、）の ｒ　Ｊ、　ＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＦｅｒｔｉｌｉｔｙ　」７３　：　８５９ 　（１９８５年）〕および霊長類に対する投与〔レバート、ニス・エム（Ｒｅｐ ｐｅｒｔ、　Ｓ、Ｍ、　。

ｅｔ　ａｌ、）のｒ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎ、　」１０４　：　２９５　（１９７９ 年）〕はそれらの生殖生理機能の直接的変化をもたらさなかった０人間における 外因的なメラトニン投与は、異常なメラトニン・リズムが内因性の抑輿症ならび に薬理動力学的（ｐｈａｒａ＋ｏｋｉｎｅｔｉｃ）目的に関して派生するという 仮説〔ウォールドハウサー、エフ（Ｗａｌｄｈａｕｓｅｒ、　Ｆ、＋）の「神経 内分泌学（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　」３９　：　３０７．３ １３　（１９８４年）および時間帯の変更を伴う航空機旅行に次いで起こる時差 ぼけ現象に関連して研究されてきた。

本発明は、女性に対し毎日投与されるメラトニンの薬理学的投与量が排卵を阻止 するに足る黄体化ホルモンにおける標準の月経周期中間のサージを選択的に抑制 するという発見に基づいている。本発明は、排卵を阻止するのに有効な供与量の メラトニンを人間の女性に対し毎日投与することにより排卵に先立って生じ、ま たそのために必要とされる黄体化ホルモンにおけるサージを抑制することにより 出産適齢の女性における避妊を達成する方法を指向じている。

本発明はまた、婦人における乳癌の誘発を抑制する方法を指向している。メラト ニンの薬理学的投与は、各種翼歯種の腺癌を誘発する７、１２−ジメチルベンズ アンスラセン（ＤＭＢＡ）を阻止することが発見されている。エストロゲンレセ プター陽性乳癌を有する婦人は夜間のメラトニン濃度が減少するということが見 出された〔タマーキン、ディー他（丁ａＩＩＩａｒｋｉｎ、Ｄ、ｅｔａ１．）の 「サイエンスＪ　２１６　：　１００３−１００５　（１９８２年）〕。

理論に拘束されることを望むわけではないが、メラトニンの薬理学的供与量の投 与は月経周期中に生ずる可能性のある乳房組織内の細胞の形成を抑制することに なるものと考えられる。この細胞の形成は、もしそれが長い期間に亙って継続す るものであれば、腫瘍の発達をもたらす可能性があること、またメラトニンの投 与は細胞の成長をして各生殖周期における乳房組織のバランスの取れた細胞の数 が存在するように安定化させるものであることが理論づけられる。

本明細書中で使用されるように、用語「メラトニン」はまた、人間の女性に投与 したとき排卵抑制効果を有するメラトニン類似体を包含するものとする。この種 のメラトニン類似体には６−フルオロメラトニン、５−ヒドロキシトリプタミン 、５−メトキシインドールおよび５−メトキシトリプタミンが含まれる。その他 のこの種メラトニン類似体には、ここに参考として引用する米国特許第４，０８ ７，４４４号、および米国特許第４、６１４．８０７号中に開示されるものが包 含される。

このメラトニン（またはメラトニン類似体ｕ体）は黄体化ホルモンにおける使用 者の標準サージを抑制するに足る供与量をもって毎日投与され、その結果排卵を 阻止するものである。一般にメラトニンは、そのメラトニンを摂取する婦人の体 重７０）ｃｇ当たり１日当たり約２■乃至１０００■の範囲におよぶ分量が投与 される。好ましいのはメラトニン約３０■乃至約５００■が毎日投与されること である。

メラトニンは婦人の周期全体を通じて毎日投与することができる。しかし、婦人 の排卵標準日の直前を先行する周期内のほんの１乃至約７日間に亙るメラトニン の投与が避妊効果を達成するのに十分であることが判明した。排卵は典型的には １４日目間期日に、あるいは婦人の周期の約９日月乃至１７日目間発生するもの である。この投薬計画はメラトニンを投与するためには好ましい０選択された投 薬計画のタイプは毎日投与されるメラトニンの量に影響を及ぼす可能性がある。

選択された投与法により一日量において提供される分量もまた、変化する可能性 がある。

このメラトニンは婦人に対し、経口的、非経口的あるいは皮下植え込みの形態で 投与することがきる。メラトニンが経口投与形態、たとえばカプセル、錠剤、懸 濁液または溶液である場合に、投与は最も便利である。カプセルまたは錠剤が好 ましい、カプセルは、その化合物を薬物学的に受容可能な賦形剤と混合し、次い で従来の手順に従ってその混合物でゼラチンカプセルを充填することにより調製 することができる。或いはメラトニンを１種類以上の潤滑剤、たとえばステアリ ン酸またはステアリン酸マグネシウム、フレーバー改良剤、ジャガイモ澱粉およ びアルギン酸を含む崩壊エレメント、バインダー、たとえばゼラチンおよびコー ンスターチおよび／またはラクトース、コーンスターチおよびスクロースを含む 錠剤ベースと混合し、次いで錠剤にプレスすることができる。

経口投与の代わりに、メラトニンを非経口的にあるいは固形薬品皮下植え込みの 形態で投与することもできる。非経口投与に関して、メラトニンは製薬キャリヤ ーと共に生理的に受容可能な希釈剤中のホルモンの溶液または懸濁液の注射可能 薬品として提供される。

このキャリヤーは水または油を含んで構成することができ、そして場合により更 に表面活性剤または他の薬物的に受容可能なアジュバントを含んでいてもよい。

通切な柚には、動物、植物、石油または合成起源の油が含まれ、それらには落花 生、大豆、トウモロコシ、ごま、ヒマの油および鉱油がある。好ましい液体キャ リヤーには水、塩水、砂槽水溶液およびグリコール類、たとえばプロピレングリ コールまたはポリエチレングリコールが含まれる。

更にメラトニンは皮下植え込みの形態で投与することができ、これは時間をかけ てメラトニンの持続した放出を提供するように処方されるものである。植え込み 体を調製するために、従来の植え込みテクノロジーに従ってメラトニンを小さな 円筒に圧縮し、そして生理学的に受容可能なシェル材料、たとえばバイオ可崩壊 性または多孔性ポリマーの内側に配置すればよい。

本発明の好ましい実施態様において、メラトニンはプロゲストーゲンと組み合わ されて投与されるものとする。このプロゲストーゲンが添加されて、周期的な月 経出血に８４以する周期的な出血を誘発し、また従来の経口避妊薬におけるプロ ゲストーゲンの投与に付随する現存の利益を提供するものである。あらゆる月経 前期的活性化合物は本発明におけるプロゲステロン成分として使用するのに適切 である。適切なプロゲストーゲンにはプロゲストロンおよびその誘導体が含まれ る。現在好ましいプロゲストーゲンにはノルエチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄ ｒｏｎｅ）　（すなわち、１９−ツルー１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ −４−アンドロステン−３−オン）およびノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅ ｌ）（１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシボン−４−ニン ー３−オン）がある、その他のプロゲストーゲンにはクロルマジノンーアセテー ト（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ−ａｃｅｔａｔｅ）　（６−クロロ−１７−ヒ ドロキシ−プレグナー４．６−レニン−３，２０−ジオンアセテート）、ノルエ チンドロン（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）（１７α−エチニル−１７−ヒトロ キシエステレー５（１０）−エン）、メトロキシプロゲステロンアセテート（ｍ ｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ　）　　（１７ｃｒ− アセトキシ−６α−メチル−ブレダン−４−エン−３，２０−ジオン）、メゲス トロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ　）　　（１７α−ア セトキシ−６−メチル−プレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）、ライ ンステレノール（ｌｙｎｅｓｔｒｅｎｏｌ　）　　（１７ａ−１チニルー１７β −ヒドロキシ−ニステレ−４−エン）、キンゲストロン（ｑｕｉｎｇｅｓｔｒｏ ｎｅ）　　（３−シクロペンチロキシ−プレグナ−３，５−ジエン−２０−オン ）、ノルエチンドロンアセテート（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ　ａｃｅｔａｔ ｅ　）（１７β−アセトキシ−１７α−エチニル−ニステレ−４−エン−３−オ ン）、エチノジオールアセテート（ｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ　ａｃｅｔａｔｅ）　 　（３β、１７β−ジアセトキシ−１７α−エチニル−ニステレ−４−エン）、 ジメチステロン（ｄｉｍｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）　　［１７β−ヒドロキシ− ６α−メチル−１７−（１−プロピニル）−アンドロスト−４−エン−３−オン 〕、およびレヴ戸ノールゲストレル（Ｉｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）がある。

数多くの投薬計画がメラトニンとプロゲストーゲンとの組み合わせを投与する場 合に適切である。たとえば、２８日用期を仮定すると、メラトニンおよびプロゲ ストーゲンの両者を約２１日間投与し、引き続いて約７日間に亙すブロゲストー ゲンを伴わずにメラトニンの投与を行うことができる。第二の投薬計画において 、メラトニンおよびプロゲストーゲンを約２１日間に亙って投与し、次いで両者 を約７日間差し控えるものとする。

第三の投薬計画において、メラトニンを約５−１４日間に亙り投与し、引き続い て組み合わせた合計約２１日間について約７−１４日間に亙りプロゲストーゲン を投与するものとする。周期の残りの７日間はメラトニンもプロゲストーゲンも 投与しない、第四の投薬計画は最初の５日間ブラセポを投与し、次いでメラトニ ンを約３−７日間投与し、引き続き２１日口の終わりまでプロゲストーゲンを投 与する工程を含んで構成される。再び、周期の残りの７日間ではメラトニンもプ ロゲストーゲンも投与しないものとする。

他の投薬計画において、プロゲストーゲンは約２１日間に亙り投与される。メラ トニンはプロゲストーゲンとの組み合わせにおいて周期の中間で、使用者の排卵 標準日の直前に約１−７日間（好ましくは約３−５日間）投与される。約２１日 間の最後に、プロゲストーゲンは約７日間撤去される。上に述べたように、従来 の２１−２８日間に及ぶプロゲストーゲンのみの避妊薬は非常に効果的であると いうものではない、メラトニンの添加がプロゲストーゲンのみの無効力を克服す るものである。

これら避妊薬のプロゲストーゲン成分は通常的７．５μｇ乃至約２５００ｕｇ　 ／日の範囲で、好ましくは約７．５μｇ乃至約６００μｇ／日の範囲で投与され る。最も好ましいのはプロゲストーゲンが約７．５μｇ乃至２５０ｕｇ７日の範 囲で投与されることである。毎日の供与により提供されプロゲストーゲンの実際 の量は選択された特定プロゲストーゲン、その相対的効力および選択された投与 方法に左右されることになる。たとえば、より効力のあるプロゲストーゲンのよ り少量はより低い効力のプロゲストーゲンのより大量と同様の結果を達成し得る ものである。上に述べたように、プロゲストーゲンの量はまた、投与の態様と共 に変化する可能性があり、より少ない供与量では経口投与についてよりも典型的 に皮下植え込みまたは静脈注射による投与を要するものである。

上述の提案された投薬計画の何机においても、それらの日に関してメラトニンお よびプロゲストーゲンの両者が投与されるものであって、二つの活性成分は便利 よく組合わされ、共に投与されるが、それらはまた別々に投与することもできる 。

本発明の別の実施態様において、少量のエストロゲンを上述した何れのメラトニ ンまたはメラトニンープロゲストーゲン投薬計画に対し添加することもできる。

所望により、エストロゲンを添加して、もしエストロゲンの不存在においてメラ トニンを投与する場合に起こる可能性のあるあらゆる排卵の逸出を阻止すること により、メラトニンを安定化させることができる。あらゆる従来のエストロゲン を本発明の避妊薬組成物の適切な成分として用いることができる。目下の好まし いエストロゲンはエチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏ ｌ　）　　（すなわち、１７α−エチニル−３，１７θ−ジヒドロキシ−エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン）およびメストラノール（ｍｅｓｔｒａｎｏ ｌ　）　　（１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−メトキシ−エストラ −１，３，５（１０）−）リエン）である。他の適切なエストロゲンにはエスト ラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）（３，１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１ ，３，５（１０）−）リエン）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）　（３。

１６α、１７β−トリヒドロキシ−エストラ−１，３゜５　（１０）−）リエン ）、エストロン（３−ヒドロキシ−エストラ−１、３，５（１０）−トリエン− １７−オン）、ジエチルスチルベストロール（ｄｉ−ｅｔｈｙ２ｓｔｉＪｂｅｓ ｔｒｏ３）、キンエストラジオール（ｑｕｉｎｅｓｔｒａｄｉｏ＋　）　　（３ −シクロペンチロキシ−１６α、１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５ （１０）−）リエン）、およびエストロンスルフェ−）　（ｅｓｔｒｏｎｅ　５ ｕｌｆａｔｅ　）がある、エストロゲンは上述した全ての投薬計画における２８ 日周期の２１日間の全体を通じて毎日投与することができるが、排卵Ｉａ準日に 先行してのみ投与するのが好ましい、エストロゲンは一般に約２μｇ乃至１００ μｇ７日の範囲で投与され、そして好ましいのは約１０μｇ乃至約５０μｇ７日 の範囲内で投与されることである。

プロゲストーゲンに関するように、１日に使用されるエストロゲンの実際の量は 選択された特定エストロゲンおよびその相対的効力に左右されることになる。エ チニルエストラジオールは、たとえばメストラノールよりも２倍の生物学的効力 を有している。エストロゲンの有害な副作用が与えられるので、メラトニンを安 定化させるのに要する最少量のエストロゲンのみを用いるのが望ましい。上に８ ２された投薬計画の何れにおいてもエストロゲンはメラトニンと、および／また はプロゲストーゲンと組み合わせることができる。別の始まりにおいて約５−１ ３日間投与され、引き続いて彼女の排卵標準日に先行する約１−７日間（好まし くは約３−５日間）に亙りメラトニンを投与し、次いでプロゲストーゲンを彼女 の投薬の大体２１１日量終わりまで投与するものとする。

本発明の他の実施態様において、メラトニンは「モーニングアフター・ビｌし」 としてそれ自体で、あるいはエストロゲンおよび／またはプロゲストーゲンとの 組み合わせにおいて投与することができる。この実施態様において、このメラト ニンは性交後期間１−５日に及び１日約１００ｍｇ乃至約１０，０００ｍｇ、好 ましくは少なくとも２０００ｍｇの供与量において投与されるものとする。

もし、メラトニンがプロゲストーゲンおよび／またはエストロゲンとの組み合わ せにおいて投与されるとすれば、そのプロゲストーゲンは約１０■乃至２０■の 範囲に及ぶ１日量をもって投与されるのが好ましく、またそのエストロゲンは約 ２．５乃至２５■の範囲に及ぶ１日量をもって投与されるものとする。

本発明の好ましい実施態様において、本発明の避妊薬組成物は経口供与形態で投 与され、好ましくはビルまたはカプセルの形態で投与される。ビルまたはカプセ ルは適切なデリバリ−および使用に適するあらゆる方法でパッケージすることが できる。好ましいのはそれらを薬剤的キットまたはパッケージの形態で容器に入 れることであり、この場合１日の単位供与量が連続的、逐次的順序において提供 されるか、あるいはアレンジされるものとし、これはビルを摂取しているその婦 人をして彼女の生殖周期における適当な時に適切な処方を採用できるものにする 。適切なキットまたはパンケージには従来のバブルプラスチック・パッケージ（ ｂｕｂｂｌｅ　ｐｌａｓｔｉｃ　ｐａｃｋａｇｅ）があり、これは可撓性プラス チックのシート中に、選択された投薬計画によって２１個あるいは２８個の個別 のバブルを含有するものである。これらのバブルはプラスチックのシートにより シールされるが、これはバブルを押圧すると破くことができ、そしてビルを取り 出すことができる。彼女の最後の月経周期から休止後の通常最初の日である彼女 の投薬第１日月には、それが避妊薬を含むにせよ、ブラセボを含むにせよ、順序 において第一のビルがその個々のスロフトから取り出され、かつ摂取される。

１＋ｊＪＪ序において次のビルはその翌日取り比される等々、その後のディスペ ンサーが空になるまで継続される。

新しいディスペンサーは彼女の次の周期の７日目に開始される。適切な表示また は指示をディスペンシング。

キット上に配置して、使用者に経口避妊薬の通切な使用を案内または指示するこ とができる。

上記したように、上に開示された投薬計画の分量をもってメラトニンを投与する ことが乳癌を抑制するのに有効であることも発見されている。この発見はメラト ニンまたは避妊薬としてメラトニンを含有する本発明の組成物を摂取する出産適 齢の人間の女性にとって重要な利益を提供するものである。更に、メラトニンま たは本発明のメラトニン含有組成物を閉経期後の婦人に対して、乳癌抑制方法と して投与することも可能である。メラトニンは閉経期後の婦人に対し、上で論述 したように１日量約２■乃至約１０００■をもって投与するのが望ましい。プロ ゲストロンおよび／またはエストロゲンはメラトニンと組み合わせることができ 、そして上述の量と投薬計画をもって投与して乳癌の誘発を阻止することができ る。

以下の実施例により本発明を更に説明し、例示するものとするが、それらは情報 目的のために提供されるものであって、限定と解釈されるべきものではない。

−実」１性−」− メラトニンの避妊薬効果を、１９５０年９月２１日生まれのここではイニシャル Ｓ、Ｂ、で示される患者について検討した。第１Ａ、ＴＢ、ＩＣおよびＩＤ図の それぞれにおいて、５回の連続した周期におよぶ平均である彼女の周期の各日の 黄体化ホルモン（Ｌ）Ｉ）についての彼女の出血、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ） 、プロゲストロンおよびエストラジオールの濃度が示されている。これらの図中 に示されるように、この患者は標準ＬＨ排卵前サージおよびＦＳＨビークを有し 、これに排卵後のプロゲストロン上昇が続いていた。メ中、記号説明ＰＨＣはプ ラズマホルモン濃度を表わしている。

三つの周期のそれぞれについて愚者は、彼女の周期の６連続日の９日目から塩水 中のグルコースから成る生理的溶液中のメラトニン３００■を静脈的に与えた。

第１ＩＡ、　ＩＩＢ、■ＣおよびＩ［Ｄは第一の周期（１９８３年１月）中のメ ラトニン投与の効果を示している。これらの図は注射に続く無排卵周期を示して いる。第ｍＡ−ｎＩＤ図は第二周期（１９８３年５月）中のメラトニン投与の結 果を示し、また第１ＶＡ−ＩＶＤ図は第三周期（１９８４年１１月）中のメラト ニン投与の結果を示している。

これらの図はまた、メラトニン注射に続く無排卵周期を示している。

これらのデータは三つの周期を示しており、この場合メラトニンの投与は患者の ＬＨについての標準排卵前サージの抑制をもたらした。これらのデータはまた、 ＦＳ）（および排卵前エストラジオールの限界的な抑制ならびにプロゲストロン ・レベルの顕著な減少を示している。ＬＨの抑制は、メラトニンが投与された３ か月の何れにおいてもその患者が排卵しなかったことを十分に示している。

一実」１殊−」− １色者のプラズマ中のＬＨ，ＦＳＨ、プロゲストロンおよびエストラジオールの 濃度を三つの患者の月経周期の全体を通じて毎日測定した。その周期の各日につ いての各ホルモンの平均濃度を測定した。患者のＬＨピークの平均濃度は２９５ 　ｎｇ／　ａｉｌであり、また彼女のＦＳＨビークは４１０　ｎｇ／　ｒｒｒｌ であった。彼女の周期の黄体相のピークにおける平均プロゲストロン・レベルは １４．５ｎｇ／−であり、また彼女のエストラジオール・ピークの平均濃度は０ ．６　ｎｇ／　ｄであった。ＬＨにおける患者のピークは彼女の周期の１５５日 目生じた。

患者は彼女の周期の７乃至１２日の各日に関して塩水溶液中のグルコースにおけ るメラトニン５００ｍｇの静脈注射を受けた。彼女のプラズマ中の４種類のホル モンの濃度を前のようにこの周期全体を通じて測定した。

メラトニンの投与が以下のようにホルモン濃度に影響することが判明した。

ピーク　ＰＨＣＬＨ１１０ｎｇ／ｄ ＦＳＨ２９５ｎｇ／ｄ エストラジオール　　０．４ｎｇ／ａｄ！プロゲストロン　　　０．３ｎｇ／ｄ これらのデータは愚者がこの周期の間排卵しなかったことを示しており、一方研 究はＬＨｆＡ度のピークが排卵に関して少なくとも２５０ｎｇ／ｄ必要であるこ とを示している。

一実　　　ｍ− 標準月経周期２８日間と共に３−５日間の中程度の月経出血（失血±５０ｍ）を 存する婦人に対し、彼女の周期の８日目に開始される７連続日について塩水溶液 中のグルコースにおけるメラトニン３５０■の静脈注射を行った。彼女の周期１ ４−２８日間について、彼女はノルエチンドロン０．７５■／日の経口投与を受 けた。

彼女の血液中のＬＨ，ＦＳＨ，プロゲストロンおよびエストラジオールの濃度を 彼女の周期中ずっと毎日測定した。この周期の間（ピークＰＨＣＬＨは１１５　 ｎｇ／ｄ）、彼女は排卵しなかった。彼女には最少月経失血（±１５ｄ）があっ た。

−ｊ」１例−」■− 標準月経周期３０日（１２日目排卵）を有する婦人に対し、彼女の周期７−１Ｏ 日の各日について塩水溶液中のグルコースにおけるメラトニン２００■の静脈注 射を施した。この周期中彼女は排卵しなかったけれども、彼女の血液中のＬＨレ ベルは均一に抑制されず、この周期中レベルは５０ｎｇ／ｍ乃至１８０ｎｇ／ｄ で不規則であった。この周期中の彼女のＦＳＨＰＨＣは彼女にとっては正常であ り、彼女のプロゲストロンＰＨＣは幾分低下し、そして該周期全体を通して彼女 のエストラジオールＰＨＣは正常であった。

−太１目１−Ｎ− 継続中の研究において、４人の婦人がゼラチンカプセル中のメラトニンを摂取し ている。このメラトニンは１日量３０■乃至１０００■の範囲内で投与されてい る。

予備評価はマイナスの副作用（たとえば、下痢または悪心）を伴うことなく胃腸 管からのメラトニンの満足すべき吸収を示している。

６、補正の対象

Claims (57)

【特許請求の範囲】
1. １．排卵を抑制するに足る用量レベルにおける１日量基準で、出産適齢の人間の 女性に対しメラトニンを投与することを含んで成る避妊の達成方法。
2. ２．メラトニンの１日量レベルが約２ｍｇ乃至約１００Ｃｍｇ／女性の体重７０ ｋｇの範囲に及んでいる請求の範囲第１項の方法。
3. ３．１日量レベルが約３０ｍｇ乃至約５００ｍｇ／体重７０ｋｇの範囲に及んで いる請求の範囲第２項の方法。
4. ４．メラトニンとプロゲストーゲンの組み合わせが投与される請求の範囲第１項 の方法。
5. ５．メラトニンとブロゲストーゲンとの組み合わせが約２１日間に亙り毎日投与 され、引き続きメラトニンが約７日間に亙り毎日投与されるが、プロゲストーゲ ンは全く投与されない請求の範囲第４項の方法。
6. ６．メラトニンとプロゲストーゲンとの組み合わせが約２１日間に亙り毎日投与 され、引き続き約７日間に亙りメラトニンまたはブロゲストーゲンの投与を行わ ない請求の範囲第４項の方法。
7. ７．約５−１４日間に亙り毎日メラトニンを投与し、引き続き約７−１４日間に 亙り毎日プロゲストーゲンを投与し、投与の合計期間約２１日間に引き続き、約 ７日間メラトニンまたはプロゲストーゲンの投与を行わない請求の範囲第４項の 方法。
8. ８．約５日間毎日プラセボを投与し、次の約３−７日間メラトニンを投与し、次 いで次の約９−１３日間ブロゲストーゲンを投与し、投与の合計期間約２１日間 に引き続き、メラトニンまたはプロゲストーゲンが全く投与されない約７日間が 続く請求の範囲第４項の方法。
9. ９．約２１−２８日間に亙りプロゲストーゲンを投与し、そして人間の女性の排 卵標準日に先行する約１ー７日間に亙り同時にメラトニンを投与する請求の範囲 第４項の方法。
10. １０．メラトニンが１日量レベル約２ｍｇ乃至１０００ｍｇ／女性の体重７０ｋ ｇをもって投与され、またブロゲストーゲンが１日量レベル約７．５μｇ乃至２ ５００μｇ／体重７０ｋｇをもって投与される請求の範囲第４項の方法。
11. １１．プロゲストーゲンが１日量レベル約７．５μｇ乃至６００μｇ／女性の体 重７０ｋｇをもって投与される請求の範囲第１０項の方法。
12. １２．プロゲストーゲンが、ノルエチンドロン、ノルゲストレル、クロルマジノ ン−アセテート、ノルエチノドレル、メドロキシプロゲステロンアセテート、メ ゲストロールアセテート、ラインステレノール、キンゲストロン、ノルエチンド ロンアセテート、エチノジオールアセテート、レヴオノールゲストレルおよびジ メチステロンから成る群から選択される請求の範囲第４項の方法。
13. １３．プロゲストーゲンがノルエチンドロンまたはノルゲストレルである請求の 範囲第１０項の方法。
14. １４．メラトニンがエストロゲンとの組み合わせにおいて投与される請求の範囲 第１項の方法。
15. １５．メラトニンの１日量が約２ｍｇ乃至約１０００ｍｇ／女性の体重７０ｋｇ であり、またエストロゲンの１日量が約２μｇ乃至約１００μｇ／女性の体重７ ０ｋｇである請求の範囲第１４項の方法。
16. １６．メラトニンの１日量が約３０ｍｇ乃至約５００ｍｇ／体重７０ｋｇであり 、またエストロゲンの１日量が約１０μｇ乃至約５０μｇ／体重７０ｋｇである 請求の範囲第１４項の方法。
17. １７．メラトニンおよびブロゲストーゲンがエストロゲンとの組み合わせにおい て投与される請求の範囲第４項の方法。
18. １８．約５−１３日間に亙りエストロゲンを投与し、引き統き女性の排卵標準日 に先立って約１−７日間に亙りメラトニンを投与し、引き続き投与合計期間約２ １日間に亙りプロゲストーゲンを毎日投与する請求の範囲第１７項の方法。
19. １９．プラトニンの１日量が約２ｍｇ乃至約１０００ｍｇ／体重７０ｋｇであり 、プロゲストーゲンの１日量が約７．５μｇ乃至約２５００μｇ／体重７０ｋｇ であり、かつエストロゲンの１日量が約２μｇ乃至約１００μｇ／体重７０ｋｇ である請求の範囲第１７項の方法。
20. ２０．エストロゲンが、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラ ジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロール、キンエ ストラジオールおよびエストロンスルフェートから成る群から選択される請求の 範囲第１４項または第１７項の方法。
21. ２１．エストロゲンがメストラノールまたはエチニルエストラジオールである請 求の範囲第１０項の方法。
22. ２２．投与方法が経口である請求の範囲第１、４、１４、１７または５５項の方 法。
23. ２３．投与方法が生理学的に適切なキヤリヤーにおける静脈注射によにものであ る請求の範囲第１、４、１４、１７または５５項の方法。
24. ２４．投与方法が皮下植え込みによるものである請求の範囲第１、４、１４、１ ７または５５項の方法。
25. ２５．メラトニンの代わりに排卵阻止効果を有するメラトニン類似物が使用され る請求の範囲第１、４、１４、１７または５５項の方法。
26. ２６．メラトニンとプロゲストーゲンとの避妊薬的に有効な組み合わせを含んで 成る出産適齡の人間の女性における避妊を達成するための組成物。
27. ２７．メラトニンとエストロゲンとの避妊薬的に有効な組み合わせを含んで成る 出産適齡の人間の女性における避妊を達成するための組成物。
28. ２８．メラトニンと、プロゲストーゲンと、エストロゲンとの避妊薬的に有効な 組み合わせを含んで成る出産適齡の人間の女性における避妊を達成するための組 成物。
29. ２９．プロゲストーゲンが、ノルエチンドロン、ノルゲストレル、クロルマジノ ン−アセテート、ノルエチノドレル、メドロキシプロゲステロンアセテート、メ ゲストロールアセテート、ラインステレノール、キンゲストロン、ノルエチンド ロンアセテート、エチノジオールアセテート、レヴォノールゲストレルおよびジ メチステロンから成る群から選択される請求の範囲第２６項または第２８項の組 成物。
30. ３０．エストロゲンが、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラ ジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロール、キンエ ストラジオールおよびエストロンスルフェートから成る群から選択される請求の 範囲第２７項または第２８項の組成物。
31. ３１．メラトニンとプロゲストーゲンとの約２１日量の避妊薬的に有効な組み合 わせおよび約７日量の避妊薬的に有効な量のメラトニンを含んで構成される経口 避妊組成物。
32. ３２．メラトニンとプロゲストーゲンとの約２１日量の避妊薬的に有効な組み合 わせを含んで構成される経口避妊組成物。
33. ３３．約５−１４日量の避妊薬的に有効量のメラトニンおよび約７−１４日量の 避妊薬的に有効量のプロゲストーゲンを含んで構成されるが、その場合合計約２ １日量が提供される経口避妊組成物。
34. ３４．約５日量のプラセボと、約３−７日量の避妊薬的に有効量のメラトニンと 、約９−１２日量の避妊薬的に有効量のプロゲストーゲンとを含んで構成される が、その場合合計約２１日量が提供される経口避妊組成物。
35. ３５．約２１−２８日量のプロゲストーゲン約７．５μｇ乃至約２５００μｇお よび約１−７日量の避妊薬的に有効量のメラトニンを含んで構成されるが、その 場合メラトニンが女性の排卵標準日に直ぐ先行する日々の間にブロゲストーゲン と同時に投与される人間の女性のための経口避妊組成物。
36. ３６．約５−１３日量のエストロゲンと、約１−７日量のメラトニンと、約６− １５日量のプロゲストーゲンとを含んで構成されるが、その場合合計約２１日量 が提供され、エストロゲンの日量は投与期間の第１日目に摂取が開始されるべき であり、引き続きメラトニンの日量が投与され、次いでブロゲストーゲンの日量 が投与され、そしてエストロゲン、メラトニンおよびブロゲストーゲンが避妊薬 的に有効な組み合わせをもって提供される人間の女性のための経口避妊組成物。
37. ３７．１乃至約５日量のメラトニン約１０００ｍｇ乃至約２０，０００ｍｇを含 んで成る経口投与組成物。
38. ３８．１乃至約５日量のメラトニン約５０００ｍｇ乃至約１０．０００ｍｇを含 んで成る請求の範囲第３７項の組成物。
39. ３９．更に、ブロゲストーゲンを含んで成る請求の範囲第３７項または第３８項 の組成物。
40. ４０．更に、エストロゲンを含んで成る請求の範囲第３７項または第３８項の組 成物。
41. ４１．メラトニンの代わりに排卵阻止効果を有するメラトニン類似物か使用され る請求の範囲第２６、２７または２８項の組成物。
42. ４２．乳癌抑制量をもってメラトニンを毎日投与することを含んで成る人間の女 性における乳癌の抑制方法。
43. ４３．メラトニンと１日量約２量ｍｇ乃至約１０００ｍｇ／女性の体重７０ｋｇ をもって投与される請求の範囲第４２項の方法。
44. ４４．メラトニンとブロゲストーゲンとの組み合わせが投与される請求の範囲第 ４２項の方法。
45. ４５．メラトニンが１日量レベル約２ｍｇ乃至１０００ｍｇ／体重７０ｋｇをも って投与され、またブロゲストーゲンが１日量レベル約７．５μｇ乃至２５００ μｇをもって投与される請求の範囲第４４項の方法。
46. ４６．プロゲストーゲンが、ノルエチンドロン、ノルゲストレル、クロルマジノ ン−アセテート、ノルエチノドレル、メドロキシプロゲステロンアセテート、メ ゲストロールアセテート、ラインステレノール、キンゲストロン、ノルエチンド ロンアセテート、エチノジオールアセテート、レヴォノールゲストレルおよびジ メチステロンから成る群から選択される請求の範囲第４４項の方法。
47. ４７．メラトニンとエストロゲンとの組み合わせが投与される請求の範囲第４２ 項の方法。
48. ４８．メラトニンの１日量が約２ｍｇ乃至約１０００ｍｇ／女性の体重７０ｋｇ であり、またエストロゲンの１日量が約２μｇ乃至約１００μｇである請求の範 囲第４７項の方法。
49. ４９．メラトニンが、プロゲストーゲンとエストロゲンとの組み合わせにおいて 投与される請求の範囲第４２項の方法。
50. ５０．メラトニンの１日量が約２ｍｇ乃至約１０００ｍｇ／体重７０ｋｇであり 、プロゲストーゲンの１日量が約７．５μｇ乃至約２５００μｇであり、かつエ ストロゲンの１日量が約２μｇ乃至約１００μｇである請求の範囲第４９項の方 法。
51. ５１．エストロゲンが、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラ ジオール、エストロン、エストリオール、ジエチルスチルベストロール、キンエ ストラジオールおよびエストロンスルフェートから成る群から選択される請求の 範囲第４７項または第４９項の方法。
52. ５２．メラトニンが経口的に投与される請求の範囲第４２項の方法。
53. ５３．メラトニンが静脈注射により投与される請求の範囲第４２項の方法。
54. ５４．メラトニンが皮下植え込みにおいて投与される請求の範囲第４２項の方法 。
55. ５５．約４−７日間に亙りメラトニンが毎日投与され、そしてメラトニン投与を 伴わない約２１−２６日間が引き焼く請求の範囲第１項の方法。
56. ５６．メラトニンの１日量レベルが約２ｍｇ乃至約１０００ｍｇ／女性の体重７ ０ｋｇである請求の範囲第５５項の方法。
57. ５７．メラトニンの１日量レベルが約３０ｍｇ乃至約５００ｍｇ／体重７０ｋｇ である請求の範囲第５６項の方法。