CN103372015A - 包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及了一种避孕药具，其为一种包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂。该阴道环由控释膜、一段或多段骨架组成，至少一段骨架包含屈螺酮，其能够在21天内恒速缓慢释放避孕药物，符合零级释放特征。所述包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的控释药物制剂可避免口服避孕药带来的不便，提高服药的顺应性。

Description

包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂

技术领域

本发明专利属于阴道内新给药系统领域，即涉及包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂。

背景技术

随着我国和世界人口规模的不断扩大，积极采取安全、有效避孕节育措施以控制人口数量、提高人口质量及全民健康水平已迫在眉睫，“安全有效避孕节育”研究已成为生殖健康领域“十大挑战”之一。

采用合成的甾体类激素作为避孕药已有60年的历史。最初主要使用口服片剂，因需每日定时服用，常因为漏服及呕吐等而影响口服避孕药的避孕效果，导致意外妊娠。为了克服上述缺点，人们开始研制针剂、皮下埋植剂和阴道环等新剂型。针剂给药用药麻烦，局部有疼痛和皮下刺激性症状，皮下埋植剂需经手术进行埋植，使用者的心理及美容接受性均较差。阴道避孕环(CVR)是上世纪七十年代初发展起来的一种新型避孕药具，是将甾体避孕药放在无活性的载体中，药物经其微孔向体内弥散，通过恒定释放最小有效剂量的避孕药物，经阴道吸收，达到长期避孕的目的。其优点在于：全身血药浓度维持较低水平，药物副作用较轻，无肝脏首过效应，阴道环置于阴道内可长期释药，避免了口服避孕药需每日给药的不便，且可按需方便地置入或取出，避免了皮下埋植剂的不足。

2001年，荷兰欧加农公司推出了nuvaring(含依托孕烯和炔雌醇)阴道环，在欧美及非洲等国家得到很好的市场效果。国内自1972年开始研究甲地孕酮硅橡胶阴道避孕环，以后陆续进行左炔诺孕酮阴道环和雌孕激素阴道环等的研发。但至今，国内还未见有上市的阴道环产品。

屈螺酮(Drospirenone)最初由德国先令公司于1976年研发，是药理学特性最接近天然孕酮的新型孕激素。由于屈螺酮兼具独特的抗盐皮质激素和抗雄激素活性，使得屈螺酮口服避孕药不但避孕效果可靠，还有其他口服避孕药不具备的额外健康益处，包括控制体重、治疗经前期紧张综合症、改善女性痤疮和皮肤等，并且对血脂和血压具有积极影响，具有很好的临床应用价值和市场前景，其与炔雌醇组成的复方口服避孕药Yasmin已成为全球口服避孕药的新宠。屈螺酮口服吸收迅速，血药浓度达峰值时间约为60-90分钟，半衰期30-35小时。临床资料显示复方屈螺酮片口服后血药浓度不稳定，偶发子宫不规则出血、恶心等不良反应，且需每日不间断服药，否则明显影响其避孕效果。国内外研究学者试图将其制备成缓释给药系统用于治疗。200580009528.4报道了包含屈螺酮的皮肤用药物制剂的专利，200880117430.4是关于屈螺酮阴道递送系统针对性传播疾病的保护和治疗研究。迄今为止，未见用于常规避孕的包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环的专利报道。

发明内容

本发明公开了一种包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂。该阴道环可以在21天内保持药物的恒速释放，具有长效作用，从而很好的提高了使用人群的顺应性，确保避孕效果，进一步发挥屈螺酮制剂的优势。

发明概述：

1、实施方法：

一、按比例将原料药进行处理后，与药物载体材料混合，制成含药载体材料；

二、采用热压硫化法或者挤出方式制备一段或多段含药核心基质；

三、在含药核心基质外包覆一定厚度的无活性载体材料，二次硫化或者共挤出方式制备成包膜型含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂，如图1所示；

2、附图说明：

图1为包膜型阴道环结构图

其中1为控释膜，2为含药载体。

图2为基质型阴道环结构图

图3为基质型屈螺酮阴道环体外溶出曲线

图4为包膜型屈螺酮阴道环体外溶出曲线

图5为包膜型屈螺酮阴道环体外释放的零级释放模型拟合

图6为复方屈螺酮阴道环体外溶出曲线

3、具体实施例

对比实施例

称取1kg硅橡胶与60.48g屈螺酮混合均匀，得到含药的硅橡胶原料，平板硫化机热压硫化，即得含屈螺酮的基质型复方阴道环，如图2所示。

实施例1

称取1kg硅橡胶与60.48g屈螺酮混合均匀，得到含药的硅橡胶原料，平板硫化机热压硫化，在基质型屈螺酮阴道环外包覆一定厚度的无活性硅橡胶膜，二次硫化，即得含屈螺酮的包膜型复方阴道环。

实施例2

称取0.45g炔雌醇与0.45g PVP溶剂法制备成固体分散体，与硅橡胶混炼，得到混药的硅橡胶原料，平板硫化机热压硫化的一段含药核心基质，60.48g屈螺酮和硅橡胶混炼，热压硫化得另一段含药核心基质，在两段含药核心基质外包覆一定厚度的无活性硅橡胶膜，二次硫化，即得含屈螺酮和炔雌醇的包膜型复方阴道环。

实施例3

称取60.48g屈螺酮与181.44g PVP，0.45g炔雌醇与0.45g PVP，分别溶剂法制备成固体分散体，分别与硅橡胶混合均匀，得到含药的硅橡胶原料，将上述原料放入平板硫化机热压硫化，得到两段含药核心基质，在其外包覆一定厚度的无活性硅橡胶膜，二次硫化，即得含屈螺酮和炔雌醇的包膜型复方阴道环。

体外释药试验

仪器：1、紫外-可见分光光度计  Lambda35

2、智能溶出试验仪  ZRS-8G

过程：

1、取尼龙细丝一根将供试环固定在溶出仪的搅拌桨上，以0.3％SDS为溶出介质，体积为200ml，设定温度为37℃，转速为50转/分钟，每24小时取样，0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液进行紫外检测，屈螺酮检测波长269nm，炔雌醇检测波长205nm，检测药物的体外溶出，连续测定21天。

2、标准品屈螺酮和炔雌醇购自北京紫竹药业有限公司。

对比实施例产品体外溶出曲线如图3所示，药物突释明显，从第4天开始趋于平稳，但在考察的21天内每天的释药量逐渐减少，屈螺酮的释药量维持在1mg/天左右。

本发明实施例1的体外溶出曲线如图4所示，屈螺酮体外释药量从第3天达到平稳，在考察的21天内每天的释药量基本维持恒定，屈螺酮的释药量在0.5mg/天左右。经过包膜处理后药物的体外突释效应明显减弱，符合零级释放特征(如图5所示)，达到控释要求。

本发明实施例2的体外溶出曲线如图6所示，两种药物的体外释药量均于第3天达到平稳，在考察的21天内每日释药量基本维持恒定，符合零级释放特征，达到控释要求，屈螺酮的释药量在0.5mg/天左右，炔雌醇在15μg/天左右。

Claims (9)

1.本发明是关于一种包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂，由控释膜、一段或多段骨架组成，至少一段骨架包含屈螺酮，其特征在于骨架部分由下列组分及比重比组成：

骨架可由上述部分或全部组分组成，可含药物或者不含药物。

屈螺酮与雌激素的重量比为200∶1-20∶1。

2.权利要求1所述的包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂，其特征是以含药骨架为核心，包裹控制药物释放的高分子控释材料而实现缓释控释的。

3.权利要求1或2所述的包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂，其特征是控释膜材料为医用高分子控释材料硅橡胶或者乙烯-醋酸乙烯共聚物。

4.权利要求1或2所述的包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂，其特征是选用的含药骨架材料为医用高分子控释材料硅橡胶或者乙烯-醋酸乙烯共聚物。

5.权力要求1或2所述的包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂，其特征是控释膜材料与含药骨架材料可选用相同或不同材料。

6.权利要求1或2所述的包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂，其特征是选用的药物分散载体可为丙三醇、丙二醇、PEG400-20000、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸、十六醇、十八醇、β型环糊精、γ型环糊精、PVP、HPMC、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种的混合物。

7.权利要求1或2所述的包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂，其特征是选用的表面活性剂可为司盘20-80、苄泽类52-76、OP乳化剂、PEG400-20000、PVP、普朗尼克-124、普朗尼克-188、十二烷基硫酸钠、十四烷基磺酸钠、十二烷基磺酸钠和三乙醇胺中的一种或多种表面活性剂的混合物。

8.权力要求1或2所述的包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素的阴道环制剂，其特征是除屈螺酮外还可能存在雌激素，所述雌激素优选炔雌醇。

9.权利要求1或2所述的包含屈螺酮或屈螺酮和雌激素阴道环制剂在制备避孕药具中的应用。

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