CN103610660B - 作为激素药物的肠溶片剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了作为激素药物的肠溶片剂。这种可以在肠道溶解但是在胃中不溶解的片剂包括：(i)片剂芯，其中包含活性成分式I化合物以及药学可接受的辅料；和(ii)肠溶衣，其涂渍在所述片芯表面，并且该肠溶包衣不能在胃液中溶解但是能够在肠液中溶解。本发明片剂能够有效地控制活性成分的溶出性能。

Description

作为激素药物的肠溶片剂

技术领域

本发明涉及一种含有式I化合物的紧急避孕药物组合物，用于性交后紧急避孕，并提供了该药物组合物的制备方法。本发明式I化合物包衣片剂可用于紧急避孕并且具有延迟释放的特点，特别是在胃液中不释放而在肠液中释放。

背景技术

目前广泛使用的妇女用避孕药(不包括外用避孕药)有两类主要药物。一类是雌激素的衍生物或其活性或部分活性模拟物，如炔雌醇、炔雌醚、雌二醇、奥美昔芬等；另一类是孕激素或其衍生物或其活性或部分活性模拟物，如炔诺酮、式I化合物、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、地索高诺酮(Desogestrel)、孕二烯酮(Gestodene)、米非司酮、3-酮地索高诺酮(3-Keto-desogestrel)、醋高诺酮肟(Norgestimate)、地诺孕酮(Dienogest)、醋酸诺美孕酮(Nomegestrol)、屈螺酮(Drospirenone)、曲美孕酮(。Trimegestrone)等。在实际药物研究或临床使用中，一般以这两类药物之一以不同剂量组成单方或这两类药物以不同剂量组成复方，并通过不同的药物传递方法，形成了一系列妇女用避孕药。

目前通常使用的终止妊娠的药物一般是采用抗孕激素药物与子宫肌兴奋剂前列腺素类药物合用。其中，所使用的抗孕激素类药物包括米非司酮和处于不同研究开发状态的利洛司酮(Lilopfistone)、奥那司酮(Onapristone)等；其中所使用的前列腺素类药物包括米索前列醇、卡前列甲酯等。目前所采用的药物终止妊娠的一类比较成熟的具体临床方案一般是，在一次高剂量或几次低剂量服用米非司酮后，再口服或阴道使用米索前列醇。

固体口服避孕药物或终止妊娠药物的主要不良反应一般包括恶心、呕吐、眩晕、水肿、白带增多、月经延迟或月经量减少或增加、点状出血或突破性出血、性欲改变等一过性或长期反应。尽管目前所使用主要固体口服避孕药物的孕激素和雌激素的含量已经大幅度下降，但这些不良反应中的全部或部分仍然以不同强度或不同发生频率存在。此外，含第三代孕激素(如地索高诺酮、孕二烯酮)的避孕药可能还增加导致深部静脉栓塞的发生率。

固体口服避孕药物和终止妊娠药物的吸收时间取决与药物在小肠道中的滞留时间、药物剂型特征(如释放时间)、和药物自身的生物利用度。固体口服避孕药物和终止妊娠药物在人体内达到血药峰浓度(Cmax)的时间(tmax)一般为1-3小时。以文献(He Chang-hai et al：Comparativecross-overpharmacokinetic study on two types of postcoital contraceptive tablets containinglevonorgestrel.Contraception1990，41：557-567)中的关于服用一片0.75mg式I化合物数据为基础，其中两种片剂的AUC_0-24分别为92.2ng/ml/h和64.4ng/ml/h；从服药到达到第4小时所对应的曲线-时间面积AUC_0-4对应于这两种片剂则分别估算为28.7ng/ml/h和16.3ng/ml/h。这两种时间区间内的曲线一时间面积之比例(即AUC_0-4/AUC_0-24)对应于这两种片剂则分别为31%和25%。这就意味着至少还有三分之二的药物尚未进入血液中有效分布。因此，在服用固体口服避孕药和终止妊娠药1.3小时后，仍然有相当比例剂量的药物在消化道中尚未被吸收。

表：不同药物达到血药峰值的时间(Tmax)

固体口服避孕药和终止妊娠药物的实际服用剂量对于避孕或终止妊娠的有效性和不良反应有直接关系；尤其是当所服用的药物的剂量低于规定剂量时，避孕或终止妊娠的有效率会下降。固体口服避孕药和终止妊娠药所直接导致的呕吐一般发生在服用药物后几分钟内至几小时内发生，而大多数呕吐发生在服用药物后30分钟至3小时内。在这段时间内，仍然有大量的药物存留在胃内，如果药物是在饭后服用且未使用大量的液体送服，则仍然可能会有固体形式的药物存在于胃内。因此，当服用固体口服避孕药或终止妊娠药物后发生呕吐，会有一定剂量的药物被呕吐出。

在部分避孕药或终止妊娠药物的说明书中，一般提示病人当发生呕吐后需要补服相同剂量的药物。但在实际药物使用过程中，根据我们的调查，有下列三种情况发生。

1)由于补服的是整个单次服用剂量，而呕吐所损失仅仅是部分剂量，从而补服药物后导致实际服用药物的剂量增加，增加或增强部分不良反应。比如对于含有雌激素的避孕药而言，服用的雌激素剂量越高，所产生的不良反应的种类更多或/和程度更强：

2)由于种种原因病人没有按照说明书的要求或遵医嘱而补服相同剂量的药物，从而导致实际服用药物的剂量低于要求的剂量，可能会对药物的最后治疗效果产生影响。没有补服的原因包括忘记、恐惧、因恶心而无法吞服、在呕吐物中没有发现成型的药物(如尚未崩解完全而剩余的片剂)而误以为没有药物的损失等；

3)病人在补服药物后再次呕吐，并因此而再次产生上述两种情况中的任何一种。

一方面，在固体口服避孕药和终止妊娠药物不良反应中，呕吐的发生率一般高于避孕或终止妊娠的失败率。另一方面，在发生呕吐的病人中确实有一定比例的病人因为上述原因没有补服或没有成功补服药物，使得实际吸收的药物没有达到要求的剂量。因此，在失败病例中，可能有部分失败病例部分或全部因为呕吐后所导致的。

在防止或治疗因为服用式I化合物片而引起的呕吐中，国际上有些医生给病人服用防止或治疗呕吐的专用药物。常用的药物有美克洛秦等。最近完成的一组临床研究表明，这类防止或治疗呕吐药物的有效率往往只有

70%以下，且服用美克洛秦后发生瞌睡的比例增加一倍以上(达到31%，空白对照组为13%，不服用美克洛秦组为16%)。(Raymond.EG et al：Meclizine for prevention of nausea associated with use of emergencycontraceptive pills：a randomized trial.Obstet Gynecol2000，95：271-277)。由于服用固体口服避孕药或口服终止妊娠的呕吐发生率实际上低于25%，以及相当一部分固体口服避孕药是需要经常甚至每天服用的，因此显然不宜让所有服用避孕药或终止妊娠药物的人全部服用防呕吐药物。所以，这种额外服用防止呕吐药物的方法没有得到广泛使用。

由此可见，因为服用固体口服避孕药或终止妊娠药物所导致的呕吐，会导致所服用的药物的剂量的不准确，并因此可能会影响药物的预防或治疗效果。额外服用防止呕吐的药物会导致其它更多的不良反应的发生。如果能够延迟固体口服避孕药或终止妊娠药在人体内的溶解时间，即使不一定降低呕吐发生率或/和减轻呕吐强度，但能够有效地防止因为呕吐而导致的所服用的药物的剂量高于或低于所要求的剂量，并能够进一步减轻病人不必要的痛苦或提高药物的预防或治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型，以防止在服用固体口服避孕药或终止妊娠药物时因为呕吐而导致实际服.用剂量的不准确。具体地，本发明提供了一种式I化合物即式I化合物的药剂，其在胃中不释放药物但是在肠中释放药物，即人们通常讲的肠溶片。

已收载于2010年版中国药典二部第104页右栏等处的左旋炔诺孕酮，在本发明中亦可称为式I化合物，其英文名Levonorgestrel，化学名(-)-13-乙基-17-羟基-18,19-双去甲基-17α-孕甾-4烯-20-炔-3-酮，其具有以下式I所示结构式：

其分子式和分子量分别为C₂₁H₂₈O₂312.47

式I化合物是一种孕激素，能负反馈抑制促卵泡激素和促黄体生成素的生成，从而抑制排卵，增加子宫颈分泌物粘度，在临床上广泛应用于紧急避孕，具有良好的效果。

本发明的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型的特征在于，在固体口服避孕药或终止妊娠药制剂的外层包上一层或多层包衣，或者直接使用整个壳体结构具有延迟溶解作用的胶囊，使该剂型在酸性介质中不溶解，而在酸度接近中性的介质中溶解。

本发明的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型具体使用肠溶剂型，是在制成的避孕药和终止妊娠药的口服制剂或颗粒外包涂一层特殊延迟溶解的无毒医用材料，或者制成延迟释放的微球颗粒后再制成片剂或胶囊；其剂型、剂量、外观、形状、体积、重量、味道、总溶出度等各项药学指标与没有进行任何延迟释放的药物传递方式而处理的口服制剂没有显著变化，也可以按照新的要求对剂型、剂量、外观、形状、体积、重量、味道、总溶出度、溶出时间等方面进行相应的改变。

特别地，本发明提供的是一种可以在肠道溶解但是在胃中不溶解的片剂，该片剂包括：

(i)片芯，其中包含作为活性成分的以下式I化合物

以及药学可接受的辅料；和

(ii)肠溶包衣，其涂渍在所述片芯表面，并且该肠溶包衣不能在胃液中溶解但是能够在肠液中溶解。

根据本发明的式I化合物片剂，其每片中包含的式I化合物量为0.25～5mg，例如0.5～2.5mg，例如约0.5、约0.75、约1mg、约1.25mg、约1.5mg。

根据本发明的式I化合物片剂，其照国家药典委员会编的2010年版的中华人民共和国药典二部(中国医药科技出版社出版，ISBN编号978-7-5067-4438-6，简称为2010版中国药典二部)附录XC中的溶出度测定法第二法测定，转速100rpm，用0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，在2小时时式I化合物的溶出量小于10%；用900ml的0.2mol/L磷酸钠溶液(用1N的HCl/NaOH调节pH值至6.8；加入5g的十二烷基硫酸钠)为溶出介质，在1小时时式I化合物的溶出量大于70%。在这些溶出度测定方法中，测定溶液中活性成分式I化合物的量可照2010版中国药典二部第105页式I化合物的含量测定项下的方法进行。在本发明中，如未另外说明，测定本发明片剂的溶出度的方法是采用上述方法进行的。

根据本发明的式I化合物片剂，其中所述的片芯中的包含：

根据本发明的式I化合物片剂，其中所述的片芯中的包含：

根据本发明的式I化合物片剂，其中所述的片芯中的包含：

根据本发明的式I化合物片剂，其中所述的片芯中的包含：

根据本发明的式I化合物片剂，其中所述的片芯中的包含：

根据本发明的式I化合物片剂，其中所述的片芯中的包含：

根据本发明的式I化合物片剂，其中所述的片芯中的包含：

根据本发明的式I化合物片剂，其中所述的片芯中的包含：

根据本发明的式I化合物片剂，其中所述的片芯中的包含：

根据本发明任一实施方案的式I化合物片剂，其中还包含葡甲胺。在一个实施方案中，式I化合物与葡甲胺的重量比为1：(0.01～0.10)，例如1：(0.02～0.08)，例如1：(0.04～0.06)。在一个实施方案中，所述葡甲胺是与式I化合物一起添加到所述片剂中的。

尽管在本发明的上下文中会提及本发明式I化合物的多种剂型，然而在本发明中，一种特别优选的剂型是片剂，特别是肠溶片剂。片剂的形状是不受特别限制的，可以是圆型片、异形片等。

根据本发明的式I化合物片剂，其中所述的片芯中还可以含有润滑剂、助流剂、着色剂等药用辅料。由于这些药用辅料用量少并且对于本发明所要解决的问题而言不具有实质性的影响，因此在本发明的片剂的片芯中，可以加入这些药用辅料。这类辅料典型的可以选自下列的一种或者多种：二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸镁、滑石粉等。在一个实施方案中，本发明式I化合物片剂的片芯中含有硬脂酸镁。在一个实施方案中，本发明式I化合物片剂的片芯中含有硬脂酸镁，并且相对于每1重量份的式I化合物而言，硬脂酸镁的量为0.1～5重量份，例如0.25～2.5重量份，例如0.4～1.5重量份，例如0.5～1重量份。

尽管本发明片剂是一种多组分的混合物，其通过肉眼或者显微镜很难分辨其中所包含的具体组成。然而，在本发明的式I化合物片剂中，所述的活性成分式I化合物以及全部的药用辅料例如乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮以及硬脂酸镁，它们可以通过本领域技术人员已知的方法检测出来并且可以容易地确定它们在片剂特别是片芯中的相对含量。例如可以将本发明式I化合物片剂表面的衣层完全刮掉，然后将片剂研匀，采用适宜的分析方法测定这样得到的片芯中的活性成分和辅料的种类和量。例如式I化合物可以借鉴药典标准的方法通过鉴别的方式确定片剂中含有该成分，并且可以通过含量测定的方法确定片剂片芯中该活性成分的含量。又例如辅料乳糖可以借鉴中国药典2010年版二部第1206页所收载的“乳糖”项下的鉴别和含量测定的方法，确定片剂片芯中含有该成分以及该成分的含量。其它辅料亦可参照本领域技术人员已知的例如文献和工具书已经公开的方法确定它们的存在以及在片芯中所占的量。

本发明肠溶包衣将本发明片芯部分完全覆盖，使得在酸性条件下，例如药片在胃酸中，溶液不能溶解包衣层，而在进入偏中性介质例如胃液中后，可以使包衣层溶解。肠溶包衣所用的包衣材料是本领域技术人员公知的，例如，所说的包衣材料包括但不限于：虫胶、醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羧甲基纤维素盐类、邻苯二甲酸醋酸纤维素、苯三甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂1、2、3号、聚丙烯酸树脂类、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、交联海藻酸盐类，以及它们其中的二种或多种材料所组成的混合物等，以及它们的商品化配制的，例如卡乐康(Colorcon)公司出品的肠溶包衣材料，例如以商品名欧巴代(例如OY-P-7171)对外销售的产品。

本发明所述的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型包括各种剂量、外观、形状、体积、重量、味道的胶囊、片剂或其它适于进行包衣的固体口服制剂，特别是片剂；所使用的口服固体避孕药或终止妊娠药制剂为服用后能够引起呕吐的固体口服避孕药或终止妊娠药。所说的固体口服避孕药或终止妊娠药包括：雌激素的衍生物或其活性或部分活性模拟物，雌激素的衍生物或其活性或部分活性模拟物包括具有抗雌激素活性的非天然化合物，以及孕激素或其衍生物或其活性或部分活性模拟物，该孕激素或其衍生物或其活性或部分活性模拟物包括具有抗孕激素活性的非天然化合物。

本发明所述的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型所用的固体口服避孕药或终止妊娠药包括：炔雌醇、炔雌醚、炔雌醇醚、戊酸雌二醇、环戊醚丙酸雌二醇、17β雌二醇、醋炔醚、奥美昔芬、炔诺酮、式I化合物、庚炔诺酮、醋炔诺酮、炔诺酮肟、醋炔诺酮肟、异炔诺酮、去氧炔诺酮、双醋炔诺酮、炔诺孕酮、三烯炔诺酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸次甲氯地孕酮、甲羟孕酮、羟孕酮己酸酯、环丙孕酮、地索高诺酮、孕二烯酮、3-酮地索高诺酮、醋高诺酮肟、地诺孕酮、乙酸诺美孕酮、屈螺酮、米非司酮、利洛司酮、奥那司酮，以及它们的复方制剂等。然而本发明片剂中优选的活性成分是式I化合物。

包裹在延迟释放包衣内的这些药物的实际剂量可以是在未使用本发明之前的用量，也可以是其它剂量。包裹在延迟释放薄膜内的剂型是以固体口服制剂为基础，包括颗粒剂、混悬剂、各种形状和大小的片剂或各种复合结构的片剂(比如多层片剂)、各种形状和大小胶囊剂或者事先制成各种形状和各种大小的颗粒然后形成胶囊剂、制成延迟释放的微球颗粒后再制成片剂或胶囊、等等。包裹在延迟释放薄膜内的这些药物可以是单方，也可以是两种或两种以上的这些药物成分所组成的复方，还可以由这些药物中的一种或多种成分与本发明所指的药物之外的其它一种或多种药物而组成的复方。其复方组成方式是以每一种活性成分混合后制粒再制成固体制剂，或将所使用的全部活性成分分别制粒后混合再制成固体制剂，或将不同活性成分制成固体制剂(如片剂)后在制成复合制剂(如多层复合制剂)。包裹在延迟释放包衣内的基本剂型可以是简单口服剂型，也可以是其它缓释或控释剂型。

本发明所述的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型可以应用于固体口服避孕药或终止妊娠药中，其具体应用目的是药物在酸性(如pH低于3)介质中不溶或微溶，但在酸度接近中性(如pH大于5)中的崩解和溶出则大幅度提高，且在一定范围内随着酸度的提高其崩解速度、溶出率和溶出速度也相应提高。该延迟溶解剂型的药物在胃中不溶，但在进入肠道后则开始崩解、溶出并被吸收，降低了由于药物固有的特征所引起的呕吐而可能导致所服用药物的剂量的不准确，并减少了因呕吐而需要本h服药物的可能性。

本发明中固体口服避孕药或终止妊娠药的延迟溶解剂型的释放时间长短的确定原则是：在胃内(pH为1左右的酸性环境)不发生溶解，在进入小肠后(pH逐步上升接近中性)则开始溶解和吸收。延迟释放的时间一般是指从15分钟到5个小时，以1-3个小时的效果为更好，最佳效果应根据所使用的具体药物、药物使用的目的、需要延迟释放的时间、以及所使用的配方，按照从体外到体内的实际实验结果而具体筛选确定。

经过体外实验表明，对上述药物中每一类的代表型药物，在一定的配方条件下，制成延迟溶解剂型(胶囊或片剂)。所有延迟剂型在pH为1的酸性介质中于2小时内不发生崩解或溶解；在pH6.8的近中性介质中，于60分钟内溶出均达到70%以上。

经过动物的实验表明，这类药物的延迟溶解剂型，除所对应的活性药物成分固有的不良反应外，无致瘤作用、无致畸作用，无致突变作用、无其它不良反应。在制备延迟溶解剂型的过程中，所使用的所有材料均为高度稳定、惰性和对动物与人体高度安全。因此，这类药物的延迟溶解剂型是高度安全的。

下面进一步通过具体实施例阐明本发明专利的内容。但应该意识到，本发明专利的内容和要求保护的范围包括但不限制于以下实例的内容。

具体实施方式

在以下实例中，制备式I化合物的包衣片剂时，如未另外说明，每片中包含的活性成分式I化合物的量为1.5mg，每批量按制备片剂为10万片量投料。

实施例1：制备式I化合物的包衣片剂

片芯组成：

包衣液配制：取欧巴代(型号OY-P-7171，卡乐康公司销售的肠溶包衣预配粉)，用适量乙醇溶液(85%)配制成约10%的分散体溶液作为包衣液。

制备过程：

步骤1：将式I化合物粉碎并可以通过至少180目的筛子，其它辅料分别粉碎并且均能通过80目的筛子。

步骤2：将式I化合物与处方所列第一种辅料混合均匀，由于式I化合物量少，可以使用本领域技术人员公知的等量稀释方式进行混合。

步骤3：将步骤2的混合物与片芯内部除硬脂酸镁以外的其它辅料混合均匀，用水制软材，过20目的筛子，制成湿颗粒；然后湿颗粒在60～70℃条件下烘干，使水分含量控制在2%左右，得干颗粒。

步骤4：将步骤3制备的干燥颗粒与处方量的润滑剂硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒中活性成分的量，计算1.5mg活性成分对应的素片(亦称为片芯)的片重，在压片机上压制成片。

步骤5：取部分素片，在置包衣机内用配制好的包衣液对药片进行包衣，衣层量和层数以片剂增重3%为准，即得到式I化合物的包衣片剂。

实施例2：制备式I化合物的包衣片剂

片芯组成：

包衣液配制和制备过程：参照上文实施例1所述进行。

实施例3：制备式I化合物的包衣片剂

片芯组成：

包衣液配制和制备过程：参照上文实施例1所述进行。

实施例4：制备式I化合物的包衣片剂

片芯组成：

包衣液配制和制备过程：参照上文实施例1所述进行。

实施例5：制备式I化合物的包衣片剂

片芯组成：

包衣液配制和制备过程：参照上文实施例1所述进行。

实施例6：制备式I化合物的包衣片剂

片芯组成：

素片制备过程参照上文实施例1所述进行，但是羧甲基淀粉钠一半在制湿颗粒前加入(内加)，另一半随硬脂酸镁加入(外加)。包衣材料和包衣过程参照CN1500478A中的实施例1所述进行。

实施例7：配方和制备过程参照实施例5，不同的仅是未加硬脂酸镁。

实施例11：将1.50g式I化合物与80g乳糖、5g聚乙烯吡咯烷酮、10g羧甲基纤维素钠、20g淀粉、及50g微晶纤维素等粉状辅料充分混匀，以水制粒，烘干整粒后压成1000粒直径为8mm的圆形片剂，每片中式I化合物的含量为1.50mg。同时，用88%的乙醇作为溶剂，将含邻苯二甲酸醋酸纤维素的专用包衣材料配制成10～15%固体的悬浮液，混匀后，在制成的片剂外涂上多层(衣层量和层数以片剂增重3%为准)。

实施例12：配方和制备过程参照实施例1，不同的仅是将其中的羧甲基淀粉钠换成羧甲基纤维素钠。

实施例13：配方和制备过程参照实施例2，不同的仅是将其中的羧甲基淀粉钠换成羧甲基纤维素钠。

实施例14：配方和制备过程参照实施例5，不同的仅是将其中的羧甲基淀粉钠换成羧甲基纤维素钠。

实施例15：配方和制备过程参照实施例5，不同的仅是配方中的乳糖替换为淀粉。

实施例16：配方和制备过程参照实施例5，不同的仅是配方中的淀粉替换为微晶纤维素。

实施例17：配方和制备过程参照实施例5，不同的仅是配方中的微晶纤维素替换为淀粉。

实施例18：配方和制备过程参照实施例5，不同的仅是配方中的羧甲基淀粉钠替换为另一种常用的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮。

溶出度测定试验：

1、酸性介质中的溶出度测定：

取以上各实施例制备的式I化合物片剂，照2010版中国药典二部附录XC中的溶出度测定法第二法测定，用0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，测定在2小时时式I化合物的溶出量(以表示量的百分数表示，%)。

结果各实施例制备的式I化合物片剂在0.1mol/L盐酸介质中2小时时式I化合物的溶出量均在0～5%之间。

2、中性介质中的溶出度测定：

取以上各实施例制备的式I化合物片剂，照2010版中国药典二部附录XC中的溶出度测定法第二法测定，用900ml的0.2mol/L磷酸钠溶液(用1N的HCl/NaOH调节pH值至6.8；加入5g的十二烷基硫酸钠)为溶出介质，测定在1小时时式I化合物的溶出量(以表示量的百分数表示，%)。

结果各实施例制备的式I化合物片剂在0.2mol/L磷酸钠溶液介质中1小时时式I化合物的溶出量均在70～90%之间，例如实施例1～7的各试样溶出量均在80～90%之间，实施例11～18的各试样溶出量均在75～87%之间，例如实施例2、5、13各试样溶出量分别为83%、89%、81%。

3、溶出度变化考察

取以上各实施例制备的式I化合物片剂，素片和包衣片均用于试验。

将各素片和包衣片密封于真空镀铝聚乙烯薄膜袋中，置于50℃烘箱中放置80天进行高温处置。各药片在高温处置后，用上面“中性介质中的溶出度测定”方法，测定各素片和包衣片在1小时的溶出度；另外测定未经高温处置的各素片和包衣片在1小时的溶出度。计算各药片在高温处置后相对于其相应试样未经高温处置情况下1小时的溶出度变化的百分数，即某一药片经高温处置后的溶出度除以该药片未经高温处置后的溶出度，再剩以100%，所得的百分数，在本文中可称为溶出变化百分数。

结果显示，实施例1～7的各试样的溶出变化百分数均在95～105%之间，例如实施例1、2、5、7的各试样的溶出变化百分数分别为97%、96%、98%、101%。实施例11～18的各试样的溶出变化百分数均在70～84%之间，例如实施例11、14、15、17的各试样的溶出变化百分数分别为81%、77%、79%、80%。

另外，对于同一实施例的样品，溶出变化百分数不因是否包衣而有明显变化，结果显示，同一实施例的样品未包衣的素片与包衣素片的溶出变化百分数相差不超过3个百分点。表明这种溶出变化百分数不是因为与包衣与否无关。

4、补充试验：(i)将以上实施例1-7所制备的全部包衣片剂密封包装，置于40℃下放置6月，测定每批样品在6月时活性成分的含量，计算该含量相对于同批试样在0月时的含量，表示为6月残余含量，该值越接近于100%则表明片剂的化学稳定性越好，0月和6月时活性成分变化越不明显；但是当该6月残余含量降低至90%以下时，本领域技术人员通常认为该片剂不能满足一般药品的质量要求；经测定，以上实施例1-7所制备的全部包衣片剂，它们的6月残余含量均在90.7%～93.1%范围内，尽管仍然在可接受的范围内，但是存在降到不合格范围的风险。(ii)另外，分别参照以上实施例1-7的配方和方法，不同的仅仅是：在实施例1-3中，随活性成分式I化合物一起添加了葡甲胺(式I化合物：葡甲胺=1：0.05，w/w)；在实施例4-5中，随活性成分式I化合物一起添加了葡甲胺(式I化合物：葡甲胺=1：0.04，w/w)；在实施例6-7中，随活性成分式I化合物一起添加了葡甲胺(式I化合物：葡甲胺=1：0.06，w/w)；得到7批肠溶片剂；将所制备的7批包衣片剂密封包装，置于40℃下放置6月，测定每批样品在6月时活性成分的含量，计算该含量相对于同批试样在0月时的含量，即6月残余含量；结果显示，全部7批片剂在6月时的残余含量均在98.1%～100.3%范围内，显示向片剂中添加适量葡甲胺后可以显著改善片剂的化学稳定性。

产业适用性

本发明涉及一种含有式I化合物的紧急避孕药物组合物，用于性交后紧急避孕，并提供了该药物组合物的制备方法。本发明式I化合物包衣片剂可用于紧急避孕并且具有延迟释放的特点，特别是在胃液中不释放而在肠液中释放。

Claims (8)

1.一种片剂，其包括：

(i)片芯，其中包含作为活性成分的以下式I化合物

I，

以及药学可接受的辅料；和

(ii)肠溶包衣，其涂渍在所述片芯表面，并且该肠溶包衣不能在胃液中溶解但是能够在肠液中溶解；

所述的片芯中包含：

式I化合物 1重量份， 乳糖 10~25重量份， 微晶纤维素 7.5~20重量份， 淀粉 3~10重量份， 羧甲基淀粉钠 3~10重量份， 聚乙烯吡咯烷酮 1.5~5重量份， 葡甲胺 0.04~0.06重量份。

2.根据权利要求1的片剂，其每片中包含的式I化合物量为0.25~5mg。

3.根据权利要求1的片剂，其用0.1mol/L盐酸900ml为溶出介质，在2小时时式I化合物的溶出量小于10%；用900ml的0.2mol/L磷酸钠溶液为溶出介质，在1小时时式I化合物的溶出量大于70%；

所述磷酸钠溶液的配制方法如下：用1N的HCl/NaOH调节pH值至6.8，加入5g的十二烷基硫酸钠。

4.根据权利要求1的片剂，其中所述葡甲胺是与式I化合物一起添加到所述片剂中的。

5.根据权利要求1的片剂，其中所述的片芯中包含：

式I化合物 1重量份， 乳糖 12~20重量份， 微晶纤维素 10~16重量份， 淀粉 5~9重量份， 羧甲基淀粉钠 5~9重量份， 聚乙烯吡咯烷酮 2~4重量份， 葡甲胺 0.04~0.06重量份。

6.根据权利要求1的片剂，其中所述的片芯中包含：

式I化合物 1重量份， 乳糖 15~18重量份， 微晶纤维素 12~15重量份， 淀粉 6~8重量份， 羧甲基淀粉钠 6~8重量份， 聚乙烯吡咯烷酮 3~4重量份， 葡甲胺 0.04~0.06重量份。

7.根据权利要求1的片剂，其中片芯中含有硬脂酸镁。

8.根据权利要求7的片剂，其中所述的片芯中包含：

式I化合物 1重量份， 乳糖 20重量份， 微晶纤维素 10重量份， 淀粉 9重量份， 羧甲基淀粉钠 5重量份， 聚乙烯吡咯烷酮 4重量份， 葡甲胺 0.05重量份， 硬脂酸镁 0.25重量份；

或者，其中所述的片芯中包含：

式I化合物 1重量份， 乳糖 12重量份， 微晶纤维素 16重量份， 淀粉 5重量份， 羧甲基淀粉钠 9重量份， 聚乙烯吡咯烷酮 2重量份， 葡甲胺 0.05重量份， 硬脂酸镁 2.5重量份；

或者，其中所述的片芯中包含：

式I化合物 1重量份， 乳糖 15重量份， 微晶纤维素 13重量份， 淀粉 7重量份， 羧甲基淀粉钠 7重量份， 聚乙烯吡咯烷酮 3重量份， 葡甲胺 0.05重量份， 硬脂酸镁 0.5重量份；

或者，其中所述的片芯中包含：

式I化合物 1重量份， 乳糖 17重量份， 微晶纤维素 14重量份， 淀粉 6重量份， 羧甲基淀粉钠 8重量份， 聚乙烯吡咯烷酮 3.6重量份， 葡甲胺 0.04重量份， 硬脂酸镁 0.7重量份；

或者，其中所述的片芯中包含：

式I化合物 1重量份， 乳糖 16.667重量份， 微晶纤维素 13.333重量份， 淀粉 6.667重量份， 羧甲基淀粉钠 6.667重量份， 聚乙烯吡咯烷酮 3.333重量份， 葡甲胺 0.04重量份， 硬脂酸镁 0.667重量份；

或者，其中所述的片芯中包含：

式I化合物 1重量份， 乳糖 16.667重量份， 微晶纤维素 13.333重量份， 淀粉 6.667重量份， 羧甲基淀粉钠 6.667重量份， 聚乙烯吡咯烷酮 3.333重量份， 葡甲胺 0.06重量份， 硬脂酸镁 0.667重量份。