CN100540008C - 延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种避孕药的剂型及其应用，尤指一种延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型及其应用。本发明的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型是在固体口服避孕药或终止妊娠药制剂的外层包上一层或多层包衣或直接使用延迟溶解的胶囊，使该剂型在酸性介质中不溶解，而在酸度接近中性的介质中溶解，从而使药物完全进入肠中后，开始溶解、吸收，其目的在于防止服用口服固体避孕药或终止妊娠药物后呕吐而导致服用药物剂量不准确的情况。

Description

延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型及其应用

技术领域

本发明涉及一种避孕药的剂型，尤指一种延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型；本发明还涉及该延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型的应用。

背景技术

目前广泛使用的妇女用避孕药(不包括外用避孕药)有两类主要药物。一类是雌激素的衍生物或其活性或部分活性模拟物，如炔雌醇、炔雌醚、雌二醇、奥美昔芬等；另一类是孕激素或其衍生物或其活性或部分活性模拟物，如炔诺酮、左炔诺孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、地索高诺酮(Desogestrel)、孕二烯酮(Gestodene)、米非司酮、3-酮地索高诺酮(3-Keto-desogestrel)、醋高诺酮肟(Norgestimate)、地诺孕酮(Dienogest)、醋酸诺美孕酮(Nomegestrol)、屈螺酮(Drospirenone)、曲美孕酮(Trimegestrone)等。在实际药物研究或临床使用中，一般以这两类药物之一以不同剂量组成单方或这两类药物以不同剂量组成复方，并通过不同的药物传递方法，形成了一系列妇女用避孕药。

目前通常使用的终止妊娠的药物一般是采用抗孕激素药物与子宫肌兴奋剂前列腺素类药物合用。其中，所使用的抗孕激素类药物包括米非司酮和处于不同研究开发状态的利洛司酮(Lilopristone)、奥那司酮(Onapristone)等；其中所使用的前列腺素类药物包括米索前列醇、卡前列甲酯等。目前所采用的药物终止妊娠的一类比较成熟的具体临床方案一般是，在一次高剂量或几次低剂量服用米非司酮后，再口服或阴道使用米索前列醇。

固体口服避孕药物或终止妊娠药物的主要不良反应一般包括恶心、呕吐、眩晕、水肿、白带增多、月经延迟或月经量减少或增加、点状出血或突破性出血、性欲改变等一过性或长期反应。尽管目前所使用主要固体口服避孕药物的孕激素和雌激素的含量已经大幅度下降，但这些不良反应中的全部或部分仍然以不同强度或不同发生频率存在。此外，含第三代孕激素(如地索高诺酮、孕二烯酮)的避孕药可能还增加导致深部静脉栓塞的发生率。

固体口服避孕药物和终止妊娠药物的吸收时间取决与药物在小肠道中的滞留时间、药物剂型特征(如释放时间)、和药物自身的生物利用度。固体口服避孕药物和终止妊娠药物在人体内达到血药峰浓度(Cmax)的时间(tmax)一般为1-3小时。以文献(He Chang-hai et al：Comparativecross-over pharmacokinetic study on two types of postcoital contraceptivetablets containing levonorgestrel.Contraception 1990，41：557-567)中的关于服用一片0.75mg左炔诺孕酮数据为基础，其中两种片剂的AUC_0-24分别为92.2ng/ml/h和64.4ng/ml/h；从服药到达到第4小时所对应的曲线-时间面积AUC_0-4对应于这两种片剂则分别估算为28.7ng/ml/h和16.3/ng/ml/h。这两种时间区间内的曲线-时间面积之比例(即AUC_0-4/AUC_0-24)对应于这两种片剂则分别为31％和25％。这就意味着至少还有三分之二的药物尚未进入血液中有效分布。因此，在服用固体口服避孕药和终止妊娠药1-3小时后，仍然有相当比例剂量的药物在消化道中尚未被吸收。

表：不同药物达到血药峰值的时间(Tmax)

药物	Tmax单位：小时	参考文献
			炔雌醚3.0mg	2～3	JW Goildzieher：Pharmacology ofcontraceptive steroids：A brief review.Am JObstet Gynecol 1989，160：1260-1264，综述
炔雌醇35μg-50μg-100μg	～1.5	同上

炔诺酮	2	K Fotherby：Potency and pharmacokineticsof gestagens.Contraception 1990，41：533-550
			左炔诺孕酮0.075-0.125mg	1.0～1.2	W Kuhnz：Pharmacokinetics of thecontraceptive steroids levonorgestrel andgestogene after single and multiple oraladministration to women.Am J ObstetGynecol 1990，163：2120-2127
左炔诺孕酮0.75mg	2.0～2.5	Tremblay D et al：The pharmacokinetics of750g levonorgestrel followingadministration of one single dose or twodoses at 12-or 24-h interval.Contraception2001，64：327-331
			左炔诺孕酮1.5mg	2.5	Johansson E et al：Pharmacokinetic studyof different dosing regimens oflevonorgestrel for emergency contraceptionin healthy women.Human Reprod 2002，17：1472-1476
地索高诺酮	1.5	Viinikka L.Radioimmunoassay of a newprogestagen，ORG2969，and its metabolite.J Steroid Biochem 1978，9：979-982
			3-酮地索高诺酮	1.5	Jung-Hoffmann C et al：Pharmacokineticsand pharmacodynamics of oralcontraceptive steroids：Factors influencingsteroid metabolism.Am J Obstet Gynecol1990，163：2183-2197
孕二烯酮	0.4～1.9	Wilde MI et al：Gestodene，A review of itspharmacology，efficacy and tolerability incombined contraceptive preparations.Drugs 1995，50：364-395，综述
			醋高诺酮肟	1.5	McGuire JL et al：Pharmacologic andpharmacokinetic characteristics ofnorgestimate and its metabolites.Am JObstet Gynecol 1990，163：2127-2131
地诺孕酮	2	H Kuhl：Comparative Pharmacology ofNewer Progestogens.Drugs 1996，51：188-215综述
			醋酸诺美孕酮	4	Ezan E et al：Enzyme immunoassay fornomegestrol acetate in human plasma.JSteroid Biochem Mol Biol 1993，46：507-514
米非司酮	1～2	Sarkar NN：Mifepristone：bioavailability，pharmacokinetics and use-effectiveness.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002，101：113-20

固体口服避孕药和终止妊娠药物的实际服用剂量对于避孕或终止妊娠的有效性和不良反应有直接关系；尤其是当所服用的药物的剂量低于规定剂量时，避孕或终止妊娠的有效率会下降。固体口服避孕药和终止妊娠药所直接导致的呕吐一般发生在服用药物后几分钟内至几小时内发生，而大多数呕吐发生在服用药物后30分钟至3小时内。在这段时间内，仍然有大量的药物存留在胃内，如果药物是在饭后服用且未使用大量的液体送服，则仍然可能会有固体形式的药物存在于胃内。因此，当服用固体口服避孕药或终止妊娠药物后发生呕吐，会有一定剂量的药物被呕吐出。

在部分避孕药或终止妊娠药物的说明书中，一般提示病人当发生呕吐后需要补服相同剂量的药物。但在实际药物使用过程中，根据我们的调查，有下列三种情况发生。

1)由于补服的是整个单次服用剂量，而呕吐所损失仅仅是部分剂量，从而补服药物后导致实际服用药物的剂量增加，增加或增强部分不良反应。比如对于含有雌激素的避孕药而言，服用的雌激素剂量越高，所产生的不良反应的种类更多或/和程度更强；

2)由于种种原因病人没有按照说明书的要求或遵医嘱而补服相同剂量的药物，从而导致实际服用药物的剂量低于要求的剂量，可能会对药物的最后治疗效果产生影响。没有补服的原因包括忘记、恐惧、因恶心而无法吞服、在呕吐物中没有发现成型的药物(如尚未崩解完全而剩余的片剂)而误以为没有药物的损失等；

3)病人在补服药物后再次呕吐，并因此而再次产生上述两种情况中的任何一种。

一方面，在固体口服避孕药和终止妊娠药物不良反应中，呕吐的发生率一般高于避孕或终止妊娠的失败率。另一方面，在发生呕吐的病人中确实有一定比例的病人因为上述原因没有补服或没有成功补服药物，使得实际吸收的药物没有达到要求的剂量。因此，在失败病例中，可能有部分失败病例部分或全部因为呕吐后所导致的。

在防止或治疗因为服用左炔诺孕酮片而引起的呕吐中，国际上有些医生给病人服用防止或治疗呕吐的专用药物。常用的药物有美克洛秦等。最近完成的一组临床研究表明，这类防止或治疗呕吐药物的有效率往往只有70％以下，且服用美克洛秦后发生瞌睡的比例增加一倍以上(达到31％，空白对照组为13％，不服用美克洛秦组为16％)。(Raymond EG et al：Meclizine for prevention of nausea associated with use of emergencycontraceptive pills：a randomized trial.Obstet Gynecol 2000，95：271-277)。由于服用固体口服避孕药或口服终止妊娠的呕吐发生率实际上低于25％，以及相当一部分固体口服避孕药是需要经常甚至每天服用的，因此显然不宜让所有服用避孕药或终止妊娠药物的人全部服用防呕吐药物。所以，这种额外服用防止呕吐药物的方法没有得到广泛使用。

由此可见，因为服用固体口服避孕药或终止妊娠药物所导致的呕吐，会导致所服用的药物的剂量的不准确，并因此可能会影响药物的预防或治疗效果。额外服用防止呕吐的药物会导致其它更多的不良反应的发生。如果能够延迟固体口服避孕药或终止妊娠药在人体内的溶解时间，既使不一定降低呕吐发生率或/和减轻呕吐强度，但能够有效地防止因为呕吐而导致的所服用的药物的剂量高于或低于所要求的剂量，并能够进一步减轻病人不必要的痛苦或提高药物的预防或治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型，以防止在服用固体口服避孕药或终止妊娠药物时因为呕吐而导致实际服用剂量的不准确。

本发明的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型的特征在于，在固体口服避孕药或终止妊娠药制剂的外层包上一层或多层酸包衣，或者直接使用整个壳体结构具有延迟溶解作用的胶囊，使该剂型在酸性介质中不溶解，而在酸度接近中性的介质中溶解。

本发明的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型具体使用肠溶剂型，是在制成的避孕药和终止妊娠药的口服制剂或颗粒外包涂一层特殊延迟溶解的无毒医用材料，或者制成延迟释放的微球颗粒后再制成片剂或胶囊；其剂型、剂量、外观、形状、体积、重量、味道、总溶出度等各项药学指标与没有进行任何延迟释放的药物传递方式而处理的口服制剂没有显著变化，也可以按照新的要求对剂型、剂量、外观、形状、体积、重量、味道、总溶出度、溶出时间等方面进行相应的改变。

所说的包衣材料为包括：虫胶、醋酸纤维素类、乙基纤维素类、羧甲基纤维素盐类、邻苯二甲酸醋酸纤维素、苯三甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂1、2、3号、聚丙烯酸树脂类、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、交联海藻酸盐类，以及它们其中的二种或多种材料所组成的混合物等。

本发明所述的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型包括各种剂量、外观、形状、体积、重量、味道的胶囊、片剂或其它适于进行包衣的固体口服制剂；所使用的口服固体避孕药或终止妊娠药制剂为服用后能够引起呕吐的固体口服避孕药或终止妊娠药。所说的固体口服避孕药或终止妊娠药包括：雌激素的衍生物或其活性或部分活性模拟物，雌激素的衍生物或其活性或部分活性模拟物包括具有抗雌激素活性的非天然化合物，以及孕激素或其衍生物或其活性或部分活性模拟物，该孕激素或其衍生物或其活性或部分活性模拟物包括具有抗孕激素活性的非天然化合物。

本发明所述的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型所用的固体口服避孕药或终止妊娠药包括：炔雌醇、炔雌醚、炔雌醇醚、戊酸雌二醇、环戊醚丙酸雌二醇、17β雌二醇、醋炔醚、奥美昔芬、炔诺酮、左炔诺孕酮、庚炔诺酮、醋炔诺酮、炔诺酮肟、醋炔诺酮肟、异炔诺酮、去氧炔诺酮、双醋炔诺酮、炔诺孕酮、三烯炔诺酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸次甲氯地孕酮、甲羟孕酮、羟孕酮己酸酯、环丙孕酮、地索高诺酮、孕二烯酮、3-酮地索高诺酮、醋高诺酮肟、地诺孕酮、乙酸诺美孕酮、屈螺酮、米非司酮、利洛司酮、奥那司酮，以及它们的复方制剂等。

包裹在延迟释放包衣内的这些药物的实际剂量可以是在未使用本发明之前的用量，也可以是其它剂量。包裹在延迟释放薄膜内的剂型是以固体口服制剂为基础，包括颗粒剂、混悬剂、各种形状和大小的片剂或各种复合结构的片剂(比如多层片剂)、各种形状和大小胶囊剂或者事先制成各种形状和各种大小的颗粒然后形成胶囊剂、制成延迟释放的微球颗粒后再制成片剂或胶囊、等等。包裹在延迟释放薄膜内的这些药物可以是单方，也可以是两种或两种以上的这些药物成分所组成的复方，还可以由这些药物中的一种或多种成分与本发明所指的药物之外的其它一种或多种药物而组成的复方。其复方组成方式是以每一种活性成分混合后制粒再制成固体制剂，或将所使用的全部活性成分分别制粒后混合再制成固体制剂，或将不同活性成分制成固体制剂(如片剂)后在制成复合制剂(如多层复合制剂)。包裹在延迟释放包衣内的基本剂型可以是简单口服剂型，也可以是其它缓释或控释剂型。

本发明所述的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型可以应用于固体口服避孕药或终止妊娠药中，其具体应用目的是药物在酸性(如pH低于3)介质中不溶或微溶，但在酸度接近中性(如pH大于5)中的崩解和溶出则大幅度提高，且在一定范围内随着酸度的提高其崩解速度、溶出率和溶出速度也相应提高。该延迟溶解剂型的药物在胃中不溶，但在进入肠道后则开始崩解、溶出并被吸收，降低了由于药物固有的特征所引起的呕吐而可能导致所服用药物的剂量的不准确，并减少了因呕吐而需要补服药物的可能性。

本发明中固体口服避孕药或终止妊娠药的延迟溶解剂型的释放时间长短的确定原则是：在胃内(pH为1左右的酸性环境)不发生溶解，在进入小肠后(pH逐步上升接近中性)则开始溶解和吸收。延迟释放的时间一般是指从15分钟到5个小时，以1-3个小时的效果为更好，最佳效果应根据所使用的具体药物、药物使用的目的、需要延迟释放的时间、以及所使用的配方，按照从体外到体内的实际实验结果而具体筛选确定。

经过体外实验表明，对上述药物中每一类的代表型药物，在一定的配方条件下，制成延迟溶解剂型(胶囊或片剂)。所有延迟剂型在pH为1的酸性介质中于2小时内不发生崩解或溶解；在pH6.8的近中性介质中，于60分钟内溶出均达到75％以上。

经过动物的实验表明，这类药物的延迟溶解剂型，除所对应的活性药物成分固有的不良反应外，无致瘤作用、无致畸作用，无致突变作用、无其它不良反应。在制备延迟溶解剂型的过程中，所使用的所有材料均为高度稳定、惰性和对动物与人体高度安全。因此，这类药物的延迟溶解剂型是高度安全的。

下面进一步通过具体实施例阐明本发明专利的内容。但应该意识到，本发明专利的内容和要求保护的范围包括但不限制于以下实例的内容。

具体实施方式

实施例1：

将0.75g或1.50g左炔诺孕酮与80g乳糖、5g聚乙烯吡咯烷酮、10g羧甲基纤维素钠、20g淀粉、及50g微晶纤维素等粉状辅料充分混匀，以水制粒，烘干整粒后压成1000粒直径为8mm的圆形片剂，每片中左炔诺孕酮的含量为0.75mg或1.50mg。同时，用88％的乙醇作为溶剂，将含邻苯二甲酸醋酸纤维素的专用包衣材料配制成10～15％固体的悬浮液，混匀后，在制成的片剂外涂上多层。所制成的包衣片剂在750ml的0.1N的盐酸(pH为1)中搅拌2小时，没有任何崩解或溶出不大于10％。在0.2N的磷酸钠溶液中(用1N的HCl/NaOH调节pH值至6.8；加入5g的十二烷基硫酸钠)，所制成的包衣片剂与其中搅拌，10分钟左右发生崩解，1小时后取样测定溶出率大于或等于75％。

实施例2：

用配置好的丙烯酸树脂溶液，在3号胶囊外喷吐上一层该树脂；或直接购买获得国家批准的肠溶型3号胶囊。将10g米非司酮与70g乳糖、10g聚乙烯吡咯烷酮、8g羧甲基纤维素钠、及2g硬脂酸镁等粉状辅料充分混匀，以水制粒，烘干整粒后灌制成1000粒的上述包衣的3号胶囊中，每粒胶囊中米非司酮的含量为10mg。所制成的包衣胶囊在750ml的0.1N的盐酸(pH为1)中搅拌2小时，期间没有任何破裂或变形。在pH为6.8的0.2N的磷酸钠溶液中，所制成的包衣胶囊经搅拌，在15分钟左右发生破裂，30分钟左右彻底释放出药物胶囊内含物，1小时后取样测定溶出率大于或等于78％。

实施例3：

将70克羧甲基纤维素溶于沸水，冷却至室温，加入25g米非司酮制成混悬水溶液，然后缓慢加入硫酸铝水溶液并匀速搅拌，直至形成饱和状态的凝聚囊物，过滤后水洗去掉可溶物，然后干燥形成微球颗粒，颗粒平均直径为0.4mm。对微球进行邻苯二甲酸醋酸纤维素包衣后，灌制成1000粒的3号普通胶囊中，每粒胶囊中米非司酮的含量为25mg，每克微球颗粒中米非司酮的含量为250mg。所制成的胶囊在750ml的0.1N的盐酸(pH为1)中搅拌15分钟时胶囊发生溶解并释放出微球颗粒，继续搅拌至2小时，所有颗粒完全从胶囊中释放，但微球颗粒不发生任何破裂或溶解，且溶出度不大于10％。在pH为6.8的0.2N的磷酸钠溶液中，所制成的包衣胶囊经搅拌，在15分钟左右发生破裂，1小时后取样测定溶出率大于或等于70％。

实施例4：

将0.15g左炔诺孕酮和0.03g炔雌醚与80g乳糖、5g聚乙烯吡咯烷酮、10g羧甲基纤维素钠、20g淀粉、及50g微晶纤维素等粉状辅料充分混匀，以水制粒，烘干整粒后压成1000粒直径为8mm的圆形片剂，每片中含有0.15mg的左炔诺孕酮和0.03mg的炔雌醚。同时，用85％的乙醇作为溶剂，将含邻苯二甲酸醋酸纤维素专用包衣材料配制成10～15％的悬浮液，混匀后，在制成的片剂外包上一层。所制成的包衣片剂在750ml的0.1N的盐酸(pH为1)中搅拌2小时，没有任何崩解或溶出不大于10％。在0.2N的磷酸钠溶液中(用1N的HCl/NaOH调节pH值至6.8；加入5g的十二烷基硫酸钠)，所制成的包衣片剂与其中搅拌，10分钟左右崩解完全，1小时后取样测定左炔诺孕酮和炔雌醚的溶出率分别大于或等于75％和80％。

Claims (4)

1.一种延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型，其特征在于，所述口服固体避孕药或终止妊娠药制剂由以下材料制成1000片片剂：1.5g左炔诺孕酮、80g乳糖、5g聚乙烯吡咯烷酮、10g羧甲基纤维素钠、20g淀粉及50g微晶纤维素，在制成的片剂外涂上多层含邻苯二甲酸醋酸纤维素的包衣材料，该包衣材料是用88％的乙醇配制的10～15％固体悬浮液。

2.一种制备权利要求1所述的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型的方法，其特征在于：将1.5g左炔诺孕酮、80g乳糖、5g聚乙烯吡咯烷酮、10g羧甲基纤维素钠、20g淀粉及50g微晶纤维素加水制粒，烘干整粒，压成直径为8mm的圆形片剂共1000片，同时将含邻苯二甲酸醋酸纤维素的包衣材料用88％的乙醇溶解制成10～15％的固体悬浮液，用此悬浮液对压好的片进行包衣。

3.根据权利要求1所述的延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型在制备固体口服避孕药或终止妊娠药中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，该延迟固体口服避孕药或终止妊娠药溶解的剂型在胃中不溶，但在进入肠道后开始崩解、溶解并被吸收。