JP3833292B2 - 糖衣からのステロイドの制御放出 - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖衣からのステロイドの制御放出に関し、さらに詳しくはステロイドホルモンを制御放出するための糖衣組成物およびそれを用いた圧縮糖衣医薬錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
過去３０年間、医薬錠剤から薬物が放出される速度を制御する方法を調べることに実質的な努力が払われてきた。薬物の溶解およびそれゆえ薬物の吸収を制御するために、賦形剤が錠剤コアに配合されてきた。錠剤および丸剤は、薬物の緩慢な拡散制御放出または部位特異的放出を与えるために、ポリマーでコーティングされてきた。
【０００３】
錠剤および被包性丸剤の剤形は多数の薬物を含有させることにより調製されてきたが、それはこれらの薬物を混合した形、または、別個の錠剤層もしくは丸剤としてのいずれかである。これらの薬物は、多数の機能を果たすように、または、相乗効果を示すように与えられる。このような錠剤は、特に、従来の療法が併用可能な異なる活性を有する２種以上の薬物の使用を必要とする状況下で有用である。例えば、利尿剤は降圧剤と共に投与され、月経前期剤はエストロゲンと共に投与されることが多い。
【０００４】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明によれば、２種またはそれ以上の薬理学的に活性な薬剤を含有する圧縮糖衣医薬錠剤が提供される。かかる圧縮錠剤は、これら薬剤の急速または緩慢な放出を与えるために、賦形剤を含有していてもよい。糖衣は、治療量のステロイドホルモンおよびステロイドホルモン放出制御量の微結晶性セルロースを含有する。錠剤コア中に存在する医薬剤としては、従来からステロイドホルモンと共に投与されているいかなる薬剤であってもよい。また、かかる糖衣錠は、通常のコーティング錠剤と同様に、着色コーティングによる仕上げおよび艶出しを行ってもよい。
【０００５】
錠剤コアの内容物は、糖衣およびそれに含有されているステロイドホルモンが圧縮錠剤の崩壊前に溶解し、構成薬物の溶解が起こるという意味で、糖衣とは全く無関係である。したがって、錠剤コアの処方に採用される成分としては、乳糖、リン酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、微結晶性セルロース、白糖、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、クロスカルメローズナトリウム（croscarmellose sodium）、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、シリカ粉末、タルクなどの医薬上許容される水溶性および／または不溶性物質が挙げられる。
【０００６】
ステロイドホルモンを含有する糖衣は、さらに、ステロイド放出速度制御量の微結晶性セルロースを含有しており、場合によっては、糖衣の施用を助けるためのポリビニルピロリドンを含有していてもよい。
【０００７】
錠剤コアは、ステロイドと併用可能な薬物および他の医薬上許容される賦形剤からなる好ましくは顆粒化された混合物を圧縮することによって製造される。錠剤コアは、該コア内に含有されている薬物の放出特性を変更したり、これらの薬物を湿気および／または酸素から保護するように設計された非可塑化または可塑化シールコートを有していてもよい。
【０００８】
本発明は、例えば、以下の成分を含有する外側の糖衣と、その中のステロイドと薬理学的に併用可能な１種またはそれ以上の薬物を含有する従来の内側錠剤コアとからなる改良された圧縮錠剤を提供する。すなわち、かかる糖衣は、糖と、その重量を基準にして、約０.１〜約２０重量％のステロイドホルモンと、約０.１〜約３重量％の微結晶性セルロースと、必要に応じて約５重量％以下のポリビニルピロリドンとを含有する。１回量を基準として、この錠剤は、配合糖衣層中に、約０.０５〜約５０ｍｇ、好ましくは約０.１〜３０ｍｇのステロイドホルモンを含有する。必要ならば、不活性な充填剤の糖からなる下層コートを、ステロイド配合糖衣層に先立ち、シールコート上に施してもよい。不活性な充填剤を含有する下層糖衣は、例えば、約７.５〜約１５％の微結晶性セルロースを含有する白糖から構成されている。外側糖衣は、錠剤製造の分野で通常実施されているように、二酸化チタン、または、原色、等和色もしくは灰色の色素などの着色剤を含有していてもよい。必要ならば、着色剤は、外側糖衣層上に別個のコーティング層として施してもよい。錠剤を完成させるに際し、最終的な艶出しを行ってもよい。
【０００９】
ここで言及する糖衣の製造に使用される糖は、錠剤をコーティングする目的に適すると考えられる、甜菜もしくは甘蔗の起源から、または、デンプン、少糖もしくは多糖を転化させた起源から誘導される白糖（ショ糖）などの糖製品である。一般に、好ましい糖は白糖である。
【００１０】
微結晶性セルロースの量を糖衣の約０.１〜約３重量％に制限することによって糖衣からのステロイドホルモンの放出を制御できることが発見された。このように少量の微結晶性セルロースを糖衣中に使用することは、この賦形剤を圧縮助剤として使用したり、錠剤コアの崩壊を補助するために使用したりするのとは異なる。後者の場合、微結晶性セルロースの濃度は１５〜３０重量％程度にまで上昇させうる。
【００１１】
本発明の糖衣組成物に配合するのに適したステロイドホルモンの例としては、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ゲストデン、メドロゲストン、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストロン、ジエノエストロール、ヘキセストロール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、デソゲストレル、ノルゲスチマート、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、エチルエストレノール、メタンジエノン、オキサンドロロン、トリメゲストン（trimegestone）などが挙げられる。
【００１２】
【実施例】
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する。これらの実施例は、微結晶性セルロースの不存在下および存在下におけるステロイドのインビトロ溶解速度制御を例示する。
【００１３】
実施例１
以下の固形物からなる糖衣を、非穿孔型または穿孔型のコーティングパンのいずれかを用いて、錠剤コア上に施した。
【００１４】
白糖、ＮＦ ８７％
ポリビニルピロリドン ３％
酢酸メドロキシプロゲステロン、ＵＳＰ １０％
【００１５】
ステロイドの溶解速度は、ＵＳＰ ＸＸ，959頁（1980年）の＜７１１＞に従って、装置２を採用して５０ｒｐｍで操作し、６回の反復試行において、３７℃の０.５４％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液に溶解させることによって測定した（方法Ａ）。ＣＶは、これらの試行間における変異係数を百分率で表したものである。
【００１６】
Figure 0003833292
【００１７】
実施例２
上記と同一の糖衣で同様にコーティングされた錠剤を、６回の試行において、ＵＳＰ装置１を１００ｒｐｍで使用し、３７℃の０.１Ｎ ＨＣｌ中の０.１３％ラウリル硫酸ナトリウム液に溶解させた（方法Ｂ）。この実験の結果を以下に示す。
【００１８】
Figure 0003833292
【００１９】
実施例３
同一の糖衣組成物で同様にコーティングした別の錠剤を、ＳＯＴＡＸ溶解試験装置を流量５.７ｍｌ／分で使用し、３７℃の０.１Ｎ ＨＣｌ中の０.１２％ラウリル硫酸ナトリウム液中でのフロースルー溶解試験法に付した（方法Ｃ）。３回の独立した実験の結果を以下に示す。
【００２０】
Figure 0003833292
【００２１】
これらのインビトロ実験から、典型的なステロイドホルモンとしてここで使用した酢酸メドロキシプロゲステロンが糖衣から極めて急速に放出されることは明らかである。
【００２２】
実施例４
比較の目的で、また、本発明の糖衣組成物の予想できない性質を例示するために、以下の固形物からなる糖衣を錠剤コア上に施した。
【００２３】
白糖、ＮＦ ８６.５％
微結晶性セルロース ０.５％
ポリビニルピロリドン ３.０％
酢酸メドロキシプロゲステロン、ＵＳＰ １０.０％
【００２４】
微結晶性セルロースを含有する糖でコーティングした錠剤を採用し、方法Ａに従って、以下のインビトロでの溶解データを３回の実験から得た。
【００２５】
Figure 0003833292
【００２６】
上記と同様にして調製した別の微結晶性セルロース含有糖衣錠を使用し、６回の実験で方法Ｂに従って、以下のデータを得た。
【００２７】
Figure 0003833292
【００２８】
実施例６
また、方法Ｃに従って、糖衣中に微結晶性セルロースを含有する錠剤を使用し、３回の実験で、以下のデータを得た。
【００２９】
Figure 0003833292
【００３０】
これらのデータから、糖衣中における少量の微結晶性セルロースがステロイドホルモンの放出速度を著しく遅延させることは明らかである。
【００３１】
実施例７
糖衣が０.０％、０.５％または２％の微結晶性セルロースを３.０％ポリビニルピロリドン、１０.０％酢酸メドロキシプロゲステロンおよび白糖と組み合わせて含有する糖衣錠を調製した。これらの錠剤は、断餌条件下で４匹のビーグル犬に投与され、ステロイドの血漿レベルを０、０.５、１、１.５、２、３、５、８、１２、１６および２４時間目に測定した。得られたデータをプロットし、曲線の下の面積（ＡＵＣ）を２４時間にわたって計算し、最大血漿濃度となる時間を決定したところ、以下のようになった。
【００３２】
Figure 0003833292
【００３３】
これらのインビボでの犬のデータから、糖衣中における微結晶性セルロースの濃度が０.０から０.５〜２.０％の微結晶性セルロースを含有するものまで増大するにつれて、ステロイドホルモンの生体利用率の著しい変化が起こることは明白である。かくして、糖衣に配合されたステロイドホルモンの放出速度は、この糖衣中に非常に少量の微結晶性セルロースを配合することによって制御しうる。
【００３４】
実施例８
糖衣が０.２５％、０.５％または０.８％の微結晶性セルロースを０.５％ポリビニルピロリドン、５.０％酢酸メドロキシプロゲステロンおよび白糖と組み合わせて含有する糖衣錠を調製した。これらの錠剤を、３７℃の０.５４％ラウリル硫酸ナトリウム溶解媒体を使用し、ＵＳＰ崩壊装置（ＵＳＰ ＸＸ，＜２０１＞，958頁）（1980年）を採用したインビトロ溶解試験に付した。以下の試験データを得た。
【００３５】
Figure 0003833292
【００３６】
これらの剤形は、ヒト生体利用率の実験によっても評価した。これらの剤形を１２人の健康な女性被験体にクロスオーバーデザインで投与した。血液試料を０.５、１、１.５、２、２.５、３、４.５、６、８および１２時間目に採取し、血漿を酢酸メドロキシプロゲステロンについてアッセイした。以下のデータを得た。
【００３７】
Figure 0003833292
1)平均値±標準偏差
【００３８】
インビトロでの溶解データおよびインビボでのヒト生体利用率データから、ステロイドホルモンの薬物放出特性および生体利用率が糖衣中における微結晶セルロースの濃度によって制御されることは明らかである。
【００３９】
実施例９
０.４％微結晶性セルロースおよび０.５％ポリビニルピロリドンを含む白糖のマトリックス中に５ｍｇのメドロゲストンを含有する糖衣を、シールした糖衣錠剤コアに施した。ＵＳＰ ＸＸ，959頁（1980年）の＜７１１＞に記載されている溶解試験法を採用し、装置２を採用して５０ｒｐｍで操作し、３７℃の０.５４％ラウリル硫酸ナトリウム液９００ｍｌを使用して、この剤形のインビトロ溶解プロフィールを、５ｍｇのメドロゲストンを含有する急速崩壊性の圧縮錠剤の溶解プロフィールと比較した。以下のデータを得た。
【００４０】
Figure 0003833292
【００４１】
０.４％微結晶性セルロースを含有する糖衣中にホルモンを配合した場合にメドロゲストンの溶解が減少するという劇的な効果が明らかに示されている。
【００４２】
本発明のある好ましい具体例は、錠剤コアが１回量のエストロゲンもしくはエストロゲン様化合物またはその混合物を約０.１〜約５.０ｍｇ、より好ましくは約０.３〜約２.５ｍｇの量で標準的な賦形圧縮助剤および充填剤と組み合わせて含有する圧縮錠剤である。最も望ましくは、錠剤コアに見い出される複合エストロゲンは、プレマリン（PremarinR）として知られる天然に存在する複合エストロゲン製品からなる。かかる圧縮錠剤の糖衣上には、さらに、約１.０〜約５０ｍｇのステロイドホルモン、好ましくは約１.５〜約３０ｍｇの酢酸メドロキシプロゲステロンを含有する別の糖衣層、着色層、そして最後には、艶出し層が施される。
【００４３】
【発明の効果】
本発明によれば、微結晶性セルロースの配合量を調節することにより、ステロイドホルモンの薬物放出特性および生体利用率を制御することが可能な糖衣組成物が得られる。かかる組成物を用いた圧縮糖衣医薬錠は、特に、ステロイドホルモンと共に、併用可能な異なる活性を有する２種以上の薬剤を投与する必要がある場合に有用である。

Claims (7)

  1. 糖、負荷投与量のステロイドホルモンおよびステロイド放出速度制御量の微結晶性セルロースからなることを特徴とする、圧縮医薬錠剤に施すための糖衣組成物。
  2. 前記糖が白糖である請求項１記載の糖衣組成物。
  3. 前記ステロイドホルモンが、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ゲストデン、メドロゲストン、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストロン、ジエノエストロール、ヘキセストロール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、デソゲストレル、ノルゲスチマート、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、エチルエストレノール、メタンジエノン、オキサンドロロンまたはトリメゲストンである請求項１記載の糖衣組成物。
  4. 白糖、約０.１〜約３重量％の微結晶性セルロースおよび約０.１〜約２０重量％のステロイドホルモンからなる請求項１記載の糖衣組成物。
  5. 複合エストロゲンを含有する錠剤コアと、ステロイドホルモンおよびステロイド放出速度制御量の微結晶性セルロースが配合されている糖衣とからなることを特徴とする圧縮錠剤。
  6. 前記錠剤コアが約０.１〜約５.０ｍｇの複合エストロゲンを含有し、前記糖衣が約１.０〜約５０ｍｇの前記ステロイドホルモンを含有する請求項５記載の圧縮錠剤。
  7. 前記錠剤コアが約０.３〜約２.５ｍｇの複合エストロゲンを含有し、前記糖衣が約１.５〜約３０ｍｇの酢酸メドロキシプロゲステロンを含有する請求項５記載の圧縮錠剤。
JP00368196A 1995-01-17 1996-01-12 糖衣からのステロイドの制御放出 Expired - Lifetime JP3833292B2 (ja)

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