CZ286102B6 - Cukerný potahovací prostředek a lisovaná tableta - Google Patents
Cukerný potahovací prostředek a lisovaná tableta Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286102B6 CZ286102B6 CZ1996128A CZ12896A CZ286102B6 CZ 286102 B6 CZ286102 B6 CZ 286102B6 CZ 1996128 A CZ1996128 A CZ 1996128A CZ 12896 A CZ12896 A CZ 12896A CZ 286102 B6 CZ286102 B6 CZ 286102B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sugar coating
- sugar
- steroid
- desogestrel
- tablet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Cukerný potahovací prostředek k nanášení na lisovanou léčebnou tabletu, obsahující cukr, dávku hormonálního steroidu a mikrokrystalickou celulózu v množství, které řídí rychlost uvolňování steroidu.ŕ
Description
Cukerný potahovací prostředek a lisovaná tableta
Oblast techniky
Vynález se týká cukerného prostředku pro nanášení na léčebné tablety.
Dosavadní stav techniky
V posledních třech desetiletích bylo zásadní úsilí věnováno stanovení metod k řízení rychlosti uvolňování aktivních látek z tablet. Pomocné látky byly do jádra tablet začleňovány ke kontrole rozpouštění, a tím i absorpce aktivních látek. Tablety a sférické formy byly potahovány polymery k zajištění pomalého, difúzí řízeného uvolňování nebo místně specifického uvolňování aktivních látek.
Tablety a zapouzdřené sférické dávkovači formy byly rovněž připravovány s obsahem rozmanitých léčiv (aktivních látek), a to buď ve směsi, nebo v oddělených vrstvách tablety či sférické formy. Léčiva jsou určena k zabezpečení násobných funkcí, nebo k poskytnutí synergismu (souhlasného působení). Takové tablety jsou zvláště vhodné za okolností, kdy obvyklá léčba určuje použití více než jednoho z léčiv, poskytujících odlišné, ale slučitelné účinky. Například diuretická činidla jsou často podávána s činidly, působícími proti zvýšenému tlaku, (antihypertensivy) a předgestační činidla s estrogeny.
Dokument WO 94/18951 (Gala) popisuje způsob výroby farmaceutických prostředků v podstatě prostých alkoholu. V tomto dokumentu se neuvádí žádné složení cukerného potahu jakéhokoliv druhu.
US 4,309,405 (Guley) popisuje jádro obsahující léčivo, těsnicí obal na jádře a cukerný obal potažený na těsnicím obalu. Cukerný potah obsahuje cukr a zaváděcí dávku alespoň jednoho léčiva obsaženého v jádru. V dokumentu se nikde nepopisuje řízené uvolňování steroidů z cukerného potahu obsahujícího mikrokrystalickou celulózu. Ve sloupci 3, řádek 68 až sloupci 4, řádky 1 a 2 uvádí tento spis rychlé uvolňování léčiva ze zaváděcí dávky. Předkládaný vynález naopak poskytuje řízenou rychlost uvolňování steroidů z cukerného potahu.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu je zde předkládána lisovaná, cukrem potažená, farmaceutická tableta, obsahující dvě nebo více farmakologicky účinných látek. Lisovaná tableta může obsahovat pomocné látky k zajištění rychlého nebo pomalého uvolňování těchto látek. Cukerné potažení obsahuje léčebné množství hormonálního steroidů a takové množství mikrokrystalické celulózy, které řídí uvolňování hormonálního steroidů. Léčebná činidla, přítomná v jádře tablety, mohou zahrnovat kterékoli činidlo, které se obvykle podává ve spojení s hormonálním steroidem. Cukrem potažená tableta může být rovněž konečně upravena barevnými povlaky a leštěna, jak je běžné u potahovaných tablet.
Obsah jádra tablety je celkem nezávislý na cukerném potažení v tom smyslu, že cukerný povlak a v něm obsažený hormonální steroid se rozpustí před rozpadem lisované tablety a rozpouštěním složky léčiva (léčiv). Složky použité v přípravku jádra tablety tak mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné, vodou rozpustné a/nebo nerozpustné látky, jako laktózu, fosfát vápenatý, škrob, uhličitan vápenatý, dextrózu, sorbitol, mannitol, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu, polyvinylpyrrolidon, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, algináty, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, ethylcelulózu, sodnou kroskarmelózu, sodný
-1 CZ 286102 B6 glykolát škrobu, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, polyethylenglykol, laurylsulfát sodný, kouřový oxid křemičitý, talek a podobně.
Cukerný povlak, obsahující hormonální steroid, obsahuje rovněž takové množství mikrokrystalické celulózy, které kontroluje rychlost uvolňování steroidu a za některých okolností i polyvinylpyrrolidon k usnadnění nanášení cukerného potahu.
Jádro tablety je vyráběno slisováním směsi, s výhodou granulované, léčiva slučitelného se steroidem a jiných farmaceuticky slučitelných pomocných látek. Jádro tablety může mít plastický nebo neplastický krycí potah, vytvořený k pozměnění charakteristik uvolňování léčiva (léčiv), obsažených v jádře, nebo k jejich ochraně vůči vlhkosti a/nebo působení kyslíku.
Tento vynález poskytuje zlepšené lisované tablety, ve kterých je kromě obvyklého vnitřního jádra tablety, obsahujícího jedno nebo více léčiv, farmakologicky slučitelných se steroidem ve vnějším potahu, přítomen cukerný potah, který obsahuje hormonální steroid v množství 0,1 až 20 hmotnostních % cukerného potahu, mikrokrystalickou celulózu v množství 0,1 až 3,0 hmotn. % cukerného potahu, polyvinylpyrrolidon v množství 0 až 5 hmotnostních % cukerného potahu, a cukr. Na jednotku dávkového základu obsahují tablety 0,05 až 50 mg a lépe 0,1 až 30 mg hormonálního steroidu v nanesené cukerné krycí vrstvě. Pokud je to žádoucí, může být před nanesením cukerné potahové vrstvy nesoucí steroid nanesena přes krycí potah i mezivrstva inertního plnivového cukru. Spodní vrstva cukerného potahu, obsahující inertní plnivo, může být vytvořena ze sacharózy, obsahující asi 7,5 až 15 % mikrokrystalické celulózy. Jak je obvyklé při výrobě tablet, vnější cukerný potah může obsahovat barvivo jako oxid titaničitý, nebo primární, sekundární nebo šedavý pigment. V případě potřeby může být barvivo naneseno jako oddělená vrstva potahu přes vnější cukernou vrstvu. Tableta může být dokončena leštěním.
Cukr, používaný k výrobě cukerných potahů, uváděných v tomto popisu, je cukerný výrobek (jako je sacharóza) získaný z cukrové řepy nebo třtiny, nebo ze škrobových, sacharidových či polysacharidových konvertovaných zdrojů, považovaných za vhodné k účelům potahování tablet. Obecně upřednostňovaným cukrem je sacharóza.
Bylo zjištěno, že uvolňování hormonálního steroidu z cukerného potahu lze řídit omezením množství mikrokrystalické celulózy na 0,1 až 0,3 % hmotnostní cukerného potahu. Toto použití malého množství mikrokrystalické celulózy v cukerném potahu se liší od použití této pomocné látky k usnadnění lisování nebo pro rozvolňování jádra tablety. V případě použití jako rozvolňovadla může být koncentrace mikrokrystalické celulózy až 15 až 30 % hmotnostních.
K příkladům hormonálních steroidů, vhodných k začlenění do přípravků cukerného potahu podle tohoto vynálezu, patří octan medroxyprogesteronu, levonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, ethinylestradiol, mestranol, estron, dienestrol, hexestrol, diethylstilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroxyprogesteron, norethindron, octan noretindronu, norgestrel, octan megestrolu, methyltestosteron, ethylestrenol, methandienon, oxandrolon, trimegeston a podobně.
K. dokreslení kontroly rozpouštění steroidu in vitro za přítomnosti mikrokrystalické celulózy a bez ní jsou uvedeny následující ilustrativní příklady, aniž by se na ně vynález omezoval.
Příklady provedení vynálezu
Údaje obsahů jsou v hmotnostních %, vztaženo na hmotnost cukerného potahu.
-2CZ 286102 B6
Příklad 1
Cukerný potah, složený z následujících pevných látek, byl nanesen na jádro tablety za použití perforované nebo neperforované potahovací pánve (mísy):
sacharóza polyvinylpyrrolidon octan medroxyprogesteronu (USP) | 87% 3 % 10% |
Rychlost rozpouštění steroidu byla stanovena podle odst. <711> z USP (tj. US lékopisu) XX, str. 959 (1980), za použití přístroje Apparatus 2, pracujícího při 50 otáčkách za minutu, rozpuštěním v 0,54 % roztoku laurylsulfátu sodného ve vodě při 37 °C v šesti opakovaných pokusech (metoda A). CV představuje koeficient variace těchto pokusů, vyjádřený v procentních údajích.
doba (min.) 5 10 30 60 120 | % uvolňování steroidu (CV%) 93 (5,2) 94 (5,3) 95 (5,3) 95 (5,4) 95 (5,4) |
Příklad 2
Tablety, potažené stejným způsobem a stejným cukerným potahem jako je uvedeno výše, byly rozpuštěny v 0,13 % laurylsulfátu sodném v 0,1 N HC1 při 37 °C za použití USP Apparatus 1 při 100 otáčkách za minutu, v šesti stanoveních (metoda B). Výsledky této studie byly následující:
doba (min.) 5 10 30 60 120 | % uvolňování steroidu (CV %) 83 (6,0) 85 (5,8) 85 (6,2) 85 (6,1) 85 (6,2) |
Příklad 3
Tablety, potažené stejným způsobem a stejným cukerným prostředkem, byly podrobeny testovacímu postupu průtokového rozpouštění v 0,12% laurylsulfátu sodném v 0,1 N HC1 při 37 °C, za použití přístroje SOTAX Dissotest Apparatus při rychlosti toku 5,7 ml/min (metoda C). Výsledky tří oddělených běhů byly následující:
doba (min.) 30 60 90 120 210 300 | % uvolňování steroidu (CV %) 90,9(2,9) 94.2 (3,0) 95.3 (2,9) 96,0 (3,0) 97.4 (3,0) 98,9 (3,6) |
Z těchto studií v uspořádání in vitro je zřejmé, že octan medroxyprogesteronu, zde používaný jako typický hormonální steroid, je z cukerného potahu uvolňován extrémně rychle.
CZ 286102 B6 |
Příklad 4
Pro účely srovnání a k dokreslení překvapivých vlastností cukerných potahů podle tohoto vynálezu byl na jádro tablety nanesen cukerný potah, skládající se z následujících pevných látek:
sacharóza mikrokiystalická celulóza polyvinylpyrrolidon (PVP) octan medroxyprogesteronu (USP) | 86,5 % 0,5 % 3,0 % 10,0%. |
Následné údaje o rozpouštění in vitro byly získány ze tří stanovení za použití tablet s cukerným potahem, obsahujícím nádavkem mikrokrystalickou celulózu, a to podle metody A:
doba (min.) 5 10 30 60 120 | % uvolňování steroidu (CV %) 19,5 (49,5) 29,9 (32,8) 50,0 (23,0) 61,6(19,5) 74,2(19,2) |
Příklad 5
Následné údaje o rozpouštění in vitro byly získány z šesti stanovení za použití tablet s cukerným potahem, obsahujícím nádavkem mikrokrystalickou celulózu, připravených stejným způsobem jako bylo uvedeno výše, a to podle metody B:
doba (min.) 5 10 30 60 120 | % uvolňování steroidu (CV %) 2,3 (34,4) 8,2 (27,0) 17,9(16,1) 26,5(13,6) 32,7(16,6) |
Příklad 6
Následné údaje byly získány ze tří stanovení za použití tablet s cukerným potahem, obsahujícím nádavkem mikrokrystalickou celulózu, a to podle metody C:
doba (min.) 30 60 90 120 210 300 | % uvolňování steroidu (CV %) 2,8 (34,4) 4.1 (24,8) 5.1 (22,3) 6,4 (22,3) 11,0(19,4) 14,3(11,0) |
Z těchto údajů je zřejmé, že malé množství mikrokrystalické celulózy v cukerném potahu (v tomto případě 0,5 % hmotnosti pevných látek cukerného potahu) výrazně zpomalily rychlost uvolňování hormonálního steroidu.
Příklad 7
Byly připraveny cukrem potažené tablety, obsahující 0,0 %, 0,5 % či 2,0 % mikrokrystalické celulózy v kombinaci s3,0% polyvinylpyrrolidonu, 10,0% octanu medroxyprogesteronu a sacharózou. Tyto tablety byly podávány čtyřem psům plemene beagle za podmínek půstu a hladiny steroidu v krevní plazmě byly stanovovány v čase 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8, 12, 16 a 24 hodin. Výsledné údaje byly vyneseny do grafu, vypočítána byla plocha pod křivkou (AUC) pro období 24 hodin a doba, při níž se v plazmě vyskytovala nejvyšší koncentrace, byla stanovena
jako následovná: | |||
% mikrokrystalické celulózy | AUC (0 až 24 h) ng.hod/ml | t max (h) | Cmax (ng/ml) |
0,0 | 345 | 0,6 | 37,8 |
0,5 | 294 | 1,0 | 36,9 |
2,0 | 294 | 1,1 | 24,6 |
Z těchto údajů, získaných na psech in vivo, je zřejmé, že výrazná změna biologické dostupnosti hormonálního steroidu nastává tehdy, když koncentrace mikrokrystalické celulózy v cukerném potahu tablet vzroste z 0,0 na koncentraci 0,5 až 2,0 %. Rychlost uvolňování hormonálního steroidu, začleněného do cukerného potažení tablety, může tedy být řízena začleněním velmi malých množství mikrokrystalické celulózy do cukerného potažení.
Příklad 8
Připraveny byly tablety s cukerným potahem, jejichž cukerný potah obsahoval 0,25 %, 0,5 % či 0,8 % mikrokrystalické celulózy v kombinaci s 0,5 % polyvinylpyrrolidonu, 5,0 % octanu medroxyprogesteronu a sacharózou. Tyto tablety byly podrobeny testu rozpouštění in vitro za použití přístroje USP Disintegration Apparatus (USP XX, <201 >, str. 958, 1980) v rozpouštěcím médiu 0,54 % laurylsulfátu sodného při 37 °C. Získány byly následující údaje:
Procenta rozpuštěného octanu medroxyprogesteronu (CV %)
0,25 % 0,50 % 0,8 % mikrokrystalické mikrokrystalické mikrokrystalické doba (min)celulózy celulózy celulózy
15 | 97,8 (5,2) | 72,6 (9,5) | 32,4(15,2) |
30 | 98,8 (5,3) | 89,9(6,3) | 62,8 (8,2) |
45 | 99,3 (5,2) | 95,2 (5,6) | 76,6 (6,9) |
60 | 99,1 (5,2) | 98,3 (5,7) | 84,8 (6,6) |
90 | 99,9 (5,3) | 100,9 (6,0) | 94,4 (6,9) |
120 | 100,3 (5,6) | 102,4 (5,3) | 98,0 (7,1) |
Tyto dávkovači formy byly také stanovovány ve studii biologické dostupnosti u lidí. Dávkovači formy byly podávány v křížovém uspořádání 12 zdravým ženským subjektům. Vzorky krve byly odebírány v čase 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4,5, 6, 8 a 12 hodin a v plasmě byl stanovován octan medroxyprogesteronu. Získány byly následující údaje:
-5CZ 286102 B6
% mikrokrystalické celulózy | AUC (0 až 12 h) | t max (h) | Cmax (ng/ml) |
0,25 | 26,0 ± 14,3 * | 2,9 ± 1,3 | 4,24 ± 3,0 |
0,5 | 25,8 ± 10,5 | 3,2 ± 1,2 | 3,88 ± 1,87 |
0,8 | 13,2 ±4,0 | 3,9 ± 1,6 | 1,99 ±0,73 |
* střední hodnoty ± 1 standardní odchylka
Z údajů in vitro o rozpouštění a in vivo o biologické dostupnosti je zřejmé, že charakteristiky uvolňování a biologická dostupnost hormonálního steroidu jsou řízeny koncentrací mikrokrystalické celulózy v cukerném potahu.
Příklad 9
Cukerný potah, obsahující 5 mg medrogestonu v sacharózovém matrixu s 0,4 % mikrokrystalické celulózy a 0,5 % polyvinylpyrrolidonu, byl nanesen na uzavřené a cukrem potažené jádro tablety. Profil rozpouštění in vitro této dávkovači formy byl srovnán s profilem rychle se rozpadajících lisovaných tablet s obsahem 5 mg medrogestonu, přičemž byl použit test rozpouštění, popsaný v odstavci <711> publikace USP XX, str. 959 (1980), za použití přístroje Apparatus 2, pracujícího při 50 otáčkách za minutu, a 900 ml 0,54 % laurylsulfátu sodného při 37 °C. Získány byly následující údaje:
Průměrná procenta uvolněného medrogestonu (CV %)
oba (min.) | běžná, rychle se rozpouštějící tableta | cukrem potažená tableta s obsahem medrogestonu v cukerném potahu |
15 | 95 (2,0) | 6(11,2) |
30 | 95 (2,9) | 11(6,9) |
45 | 97(1,6) | 15 (6,4) |
60 | 97(1,9) | 18(6,6) |
120 | 98(1,9) | 25 (6,2) |
Jasně je prokázán dramatický účinek sníženého rozpouštění medrogestonu, pokud je hormon začleněn do cukerného potahu tablety s obsahem 0,4 % mikrokrystalické celulózy.
Upřednostňovaným provedením tohoto vynálezu je lisovaná tableta, jejíž jádro obsahuje jednotku dávky estrogenní sloučeniny či její směsi v množství od 0,1 do 5,0 miligramu, nebo ještě lépe od 0,3 do 2,5 mg, v kombinaci se standardní pomocnou látkou pro usnadnění lisování a s plnivy. Nejvíce žádoucí je, aby konjugované estrogeny v jádře tablety obsahovaly přirozeně se vyskytující konjugovaný estrogenový produkt, známý jako Premarin®. Přes cukerný povlak lisované tablety je nanesen další cukerný potah, obsahující asi 1 až asi 50 mg a lépe asi 1,5 až asi 30 mg octanu medroxyprogesteronu, barevné potažení a lesklý potah.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cukerný potahovací prostředek pro nanesení na lisovanou léčebnou tabletu, vyznačující se tím, že obsahuje cukr, dávku hormonálního steroidu amikrokrystalickou celulózu v množství, které řídí rychlost uvolňování steroidu.10
- 2. Cukerný potahovací prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že cukrem je sacharóza.
- 3. Cukerný potahovací prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený hormonální steroid je acetát medroxyprogesteronu, levonorgestrel, gestoden, medrogeston, 15 estradiol, estriol, ethinylestradiol, mestranol, estron, dienestrol, hexestrol, diethylstilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroxyprogesteron, norethindron, octan norethindronu, norgestrel, octan megestrolu, methyltestosteron, ethylestrenol, methandienon, oxandrolon či trimegeston.20
- 4. Cukerný potahovací prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje sacharózu, 0,1 až 3 hmotnostní % mikrokrystalické celulózy, polyvinylpyrrolidon v množství 0 až
- 5 hmotnostních %, hormonální steroid v množství 0,1 až 20 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost potahovacího prostředku, a vodu obsaženou v roztoku.25 5. Lisovaná tableta, vyznačující se tím, že zahrnuje jádro tablety s obsahem konjugovaných estrogenů a cukerný potah, kde uvedený cukerný potah zahrnuje hormonální steroid a mikrokrystalickou celulózu v množství, řídícím rychlost uvolňování.
- 6. Lisovaná tableta podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedené jádro tablety 30 obsahuje 0,1 až 5,0 mg konjugovaných estrogenů a uvedený cukerný potah obsahuje 1,0 až50 mg zmíněného hormonálního steroidu.
- 7. Lisovaná tableta podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedené jádro tablety obsahuje 0,3 až 2,5 mg konjugovaných estrogenů a uvedený cukerný potah obsahuje 1,5 až35 30 mg octanu medroxyprogesteronu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/373,667 US5547948A (en) | 1995-01-17 | 1995-01-17 | Controlled release of steroids from sugar coatings |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ12896A3 CZ12896A3 (en) | 1996-08-14 |
CZ286102B6 true CZ286102B6 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=23473354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1996128A CZ286102B6 (cs) | 1995-01-17 | 1996-01-16 | Cukerný potahovací prostředek a lisovaná tableta |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5547948A (cs) |
EP (1) | EP0722720B1 (cs) |
JP (1) | JP3833292B2 (cs) |
KR (1) | KR100338581B1 (cs) |
CN (1) | CN1106839C (cs) |
AR (1) | AR002019A1 (cs) |
AT (1) | ATE185482T1 (cs) |
AU (1) | AU705879B2 (cs) |
BR (1) | BR9600100B1 (cs) |
CA (1) | CA2167254A1 (cs) |
CO (1) | CO4370096A1 (cs) |
CZ (1) | CZ286102B6 (cs) |
DE (1) | DE69604600T2 (cs) |
DK (1) | DK0722720T3 (cs) |
EE (1) | EE03802B1 (cs) |
EG (1) | EG23687A (cs) |
ES (1) | ES2137627T3 (cs) |
FI (1) | FI117592B (cs) |
GR (1) | GR3031920T3 (cs) |
HK (1) | HK1009935A1 (cs) |
HU (1) | HU223781B1 (cs) |
ID (1) | ID23996A (cs) |
IL (1) | IL116772A (cs) |
IS (1) | IS1878B (cs) |
MY (1) | MY115786A (cs) |
NO (1) | NO315307B1 (cs) |
NZ (1) | NZ280826A (cs) |
PL (1) | PL183330B1 (cs) |
RU (1) | RU2152207C1 (cs) |
SI (1) | SI0722720T1 (cs) |
SK (1) | SK280484B6 (cs) |
TR (1) | TR199600038A2 (cs) |
TW (1) | TW460301B (cs) |
UA (1) | UA37236C2 (cs) |
ZA (1) | ZA96301B (cs) |
Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
WO1997004752A1 (en) * | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
US6479475B1 (en) * | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
US6451778B1 (en) * | 1996-07-26 | 2002-09-17 | Wyeth | Oral contraceptive |
CA2230748C (en) * | 1997-03-14 | 2010-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
DE19715594A1 (de) | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Bayer Ag | Analgetika-Kombination |
US5985325A (en) * | 1997-06-13 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
CA2293793C (en) * | 1997-06-13 | 2006-07-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US5997905A (en) * | 1998-09-04 | 1999-12-07 | Mcneil-Ppc | Preparation of pharmaceutically active particles |
US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
FR2801218B1 (fr) * | 1999-11-23 | 2001-12-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone, leurs procedes de preparation ainsi que le conditionnement primaire les renfermant |
AT500063A1 (de) | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Beschichtete tablettenkerne |
US7459445B2 (en) * | 2000-03-10 | 2008-12-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same |
US7989436B2 (en) | 2003-07-23 | 2011-08-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same |
US6660726B2 (en) * | 2000-03-10 | 2003-12-09 | Endeavor Pharmaceuticals | Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same |
US6855703B1 (en) | 2000-03-10 | 2005-02-15 | Endeavor Pharmaceuticals | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds |
US20010034340A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
AU2002225763A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Fmc Corporation | Edible pga(propylene glycol alginate) coating composition |
US6630166B1 (en) * | 2001-02-12 | 2003-10-07 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for conjugated estrogens and associated methods |
US7303763B2 (en) * | 2001-02-12 | 2007-12-04 | Watson Laboratories, Inc. | Compositions for conjugated estrogens and associated methods |
CA2441152A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Wyeth | Hormone replacement therapy |
CA2441252A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-10-10 | Wyeth | Estrogen replacement therapy |
UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
TW200306196A (en) * | 2002-04-03 | 2003-11-16 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
TW200306846A (en) * | 2002-04-03 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
TW200306851A (en) * | 2002-04-29 | 2003-12-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
TW200400040A (en) * | 2002-05-17 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | Hormone replacement therapy |
US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
WO2004091535A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Barr Laboratories, Inc. | Methods of administering estrogens and progestins |
ES2933479T3 (es) * | 2003-09-29 | 2023-02-09 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Estabilidad mejorada de formulaciones de progestágenos |
MXPA06014229A (es) * | 2004-06-07 | 2007-05-04 | Wyeth Corp | Revestimientos de azucar y metodos para estos. |
CN101027043A (zh) * | 2004-09-23 | 2007-08-29 | Fmc有限公司 | 涂料组合物 |
EP1853272A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-11-14 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
BRPI0612586A2 (pt) * | 2005-06-29 | 2010-11-23 | Wyeth Corp | formulações de estrogênios conjugados e bazedoxifeno |
JP2010509350A (ja) * | 2006-11-07 | 2010-03-25 | ワイス エルエルシー | 糖コーティングおよびその方法 |
JP2010511062A (ja) * | 2006-11-29 | 2010-04-08 | ワイス エルエルシー | エストロゲン/sermおよびエストロゲン/プロゲスチン二層錠剤 |
WO2012120365A1 (en) | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Aurobindo Pharma Limited | Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol |
BR112013029199B1 (pt) * | 2011-05-13 | 2022-02-08 | Eb Ip Hybritabs B.V. | Dispositivo de distribuição de dois fármacos |
EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10808210B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-10-20 | Monosol, Llc | Water-soluble film for delayed release |
CN105143425B (zh) * | 2013-03-15 | 2019-04-09 | 蒙诺苏尔有限公司 | 用于延迟释放的水溶性膜 |
CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
BR112018070199A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | composição farmacêutica de hormônio esteroide |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB844772A (en) * | 1956-04-19 | 1960-08-17 | Pfizer & Co C | Granular pharmaceutical compositions and process for preparing same |
GB888631A (en) * | 1959-02-24 | 1962-01-31 | Upjohn Co | Improvements in or relating to oral therapeutic compositions comprising steroids |
FR1396710A (fr) * | 1964-06-15 | 1965-04-23 | Diwag Chemische Fabriken G M B | Procédé pour la fabrication de charges ou supports perfectionnés et produits obtenus |
US3980766A (en) * | 1973-08-13 | 1976-09-14 | West Laboratories, Inc. | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
US4154820A (en) * | 1976-02-23 | 1979-05-15 | Akzona Incorporated | Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers |
US4248856A (en) * | 1979-07-10 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309404A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4327076A (en) * | 1980-11-17 | 1982-04-27 | Life Savers, Inc. | Compressed chewable antacid tablet and method for forming same |
US4425339A (en) * | 1981-04-09 | 1984-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of menopausal symptoms |
US4415546A (en) * | 1981-05-12 | 1983-11-15 | Janakiraman Ramachandran | Biologically active analogs of ACTH and radioimmuno assay therefor |
US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
US4415547A (en) * | 1982-06-14 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof |
JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
GB8403360D0 (en) * | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
DE3586600T2 (de) * | 1984-02-10 | 1993-02-18 | Benzon Pharma As | Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend. |
GB8414221D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Unit dosage form |
SE8404467D0 (sv) * | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
US4755386A (en) * | 1986-01-22 | 1988-07-05 | Schering Corporation | Buccal formulation |
US5208225A (en) * | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
GB8705083D0 (en) * | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
US4927816A (en) * | 1987-08-20 | 1990-05-22 | Ester George C | Formulae and methods for sublingual ingestion of natural progesterone |
US5108995A (en) * | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
JP2542122B2 (ja) * | 1990-04-18 | 1996-10-09 | 旭化成工業株式会社 | 球状核、球形顆粒およびその製造方法 |
US5316772A (en) * | 1990-12-19 | 1994-05-31 | Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) | Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release |
US5223268A (en) * | 1991-05-16 | 1993-06-29 | Sterling Drug, Inc. | Low solubility drug-coated bead compositions |
WO1994018951A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions |
ZA949929B (en) * | 1993-12-23 | 1995-08-23 | Akzo Nobel Nv | Sugar-coated pharmaceutical dosage unit. |
US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
-
1995
- 1995-01-17 US US08/373,667 patent/US5547948A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-10 AR ARP960100946A patent/AR002019A1/es unknown
- 1996-01-11 SK SK49-96A patent/SK280484B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-11 EE EE9600002A patent/EE03802B1/xx unknown
- 1996-01-12 JP JP00368196A patent/JP3833292B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-15 NZ NZ280826A patent/NZ280826A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-15 EP EP96300284A patent/EP0722720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-15 CO CO96001228A patent/CO4370096A1/es unknown
- 1996-01-15 ZA ZA96301A patent/ZA96301B/xx unknown
- 1996-01-15 DK DK96300284T patent/DK0722720T3/da active
- 1996-01-15 IS IS4318A patent/IS1878B/is unknown
- 1996-01-15 MY MYPI96000145A patent/MY115786A/en unknown
- 1996-01-15 AT AT96300284T patent/ATE185482T1/de active
- 1996-01-15 RU RU96100843/14A patent/RU2152207C1/ru active
- 1996-01-15 AU AU40982/96A patent/AU705879B2/en not_active Expired
- 1996-01-15 DE DE69604600T patent/DE69604600T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-15 ID IDP990833D patent/ID23996A/id unknown
- 1996-01-15 CA CA002167254A patent/CA2167254A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-15 SI SI9630070T patent/SI0722720T1/xx unknown
- 1996-01-15 ES ES96300284T patent/ES2137627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-16 BR BRPI9600100-3A patent/BR9600100B1/pt active IP Right Grant
- 1996-01-16 NO NO19960191A patent/NO315307B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-16 PL PL96312336A patent/PL183330B1/pl unknown
- 1996-01-16 CZ CZ1996128A patent/CZ286102B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-16 KR KR1019960000693A patent/KR100338581B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-16 FI FI960210A patent/FI117592B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-01-16 UA UA96010195A patent/UA37236C2/uk unknown
- 1996-01-16 CN CN96104096A patent/CN1106839C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-16 IL IL11677296A patent/IL116772A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-16 HU HU9600090A patent/HU223781B1/hu active IP Right Grant
- 1996-01-16 TW TW085100468A patent/TW460301B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-01-16 TR TR96/00038A patent/TR199600038A2/xx unknown
- 1996-01-17 EG EG4796A patent/EG23687A/xx active
- 1996-04-10 US US08/631,876 patent/US5759576A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-21 HK HK98110778A patent/HK1009935A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-23 GR GR990403011T patent/GR3031920T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ286102B6 (cs) | Cukerný potahovací prostředek a lisovaná tableta | |
AU722188B2 (en) | Controlled release of steroids from sugar coatings | |
US7157101B2 (en) | Micronized eplerenone compositions | |
EP1689372B1 (en) | Compositions for conjugated estrogens and associated methods | |
US20080038350A1 (en) | Low-dosage peroral medication for contraception containing crystalline dienogest and ethinyl estradiol | |
US6630166B1 (en) | Compositions for conjugated estrogens and associated methods | |
KR20020073333A (ko) | 프로게스테론 및 에스트로겐을 기재로 하는 피임제 및이것의 제조 방법 | |
MXPA97000515A (en) | Controlled release of steroids from azu coatings |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160116 |