CZ286102B6 - Cukerný potahovací prostředek a lisovaná tableta - Google Patents

Cukerný potahovací prostředek a lisovaná tableta Download PDF

Info

Publication number
CZ286102B6
CZ286102B6 CZ1996128A CZ12896A CZ286102B6 CZ 286102 B6 CZ286102 B6 CZ 286102B6 CZ 1996128 A CZ1996128 A CZ 1996128A CZ 12896 A CZ12896 A CZ 12896A CZ 286102 B6 CZ286102 B6 CZ 286102B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sugar coating
sugar
steroid
desogestrel
tablet
Prior art date
Application number
CZ1996128A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ12896A3 (en
Inventor
Reginald Joseph Barcomb
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23473354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ286102(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ12896A3 publication Critical patent/CZ12896A3/cs
Publication of CZ286102B6 publication Critical patent/CZ286102B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Cukerný potahovací prostředek k nanášení na lisovanou léčebnou tabletu, obsahující cukr, dávku hormonálního steroidu a mikrokrystalickou celulózu v množství, které řídí rychlost uvolňování steroidu.ŕ

Description

Cukerný potahovací prostředek a lisovaná tableta
Oblast techniky
Vynález se týká cukerného prostředku pro nanášení na léčebné tablety.
Dosavadní stav techniky
V posledních třech desetiletích bylo zásadní úsilí věnováno stanovení metod k řízení rychlosti uvolňování aktivních látek z tablet. Pomocné látky byly do jádra tablet začleňovány ke kontrole rozpouštění, a tím i absorpce aktivních látek. Tablety a sférické formy byly potahovány polymery k zajištění pomalého, difúzí řízeného uvolňování nebo místně specifického uvolňování aktivních látek.
Tablety a zapouzdřené sférické dávkovači formy byly rovněž připravovány s obsahem rozmanitých léčiv (aktivních látek), a to buď ve směsi, nebo v oddělených vrstvách tablety či sférické formy. Léčiva jsou určena k zabezpečení násobných funkcí, nebo k poskytnutí synergismu (souhlasného působení). Takové tablety jsou zvláště vhodné za okolností, kdy obvyklá léčba určuje použití více než jednoho z léčiv, poskytujících odlišné, ale slučitelné účinky. Například diuretická činidla jsou často podávána s činidly, působícími proti zvýšenému tlaku, (antihypertensivy) a předgestační činidla s estrogeny.
Dokument WO 94/18951 (Gala) popisuje způsob výroby farmaceutických prostředků v podstatě prostých alkoholu. V tomto dokumentu se neuvádí žádné složení cukerného potahu jakéhokoliv druhu.
US 4,309,405 (Guley) popisuje jádro obsahující léčivo, těsnicí obal na jádře a cukerný obal potažený na těsnicím obalu. Cukerný potah obsahuje cukr a zaváděcí dávku alespoň jednoho léčiva obsaženého v jádru. V dokumentu se nikde nepopisuje řízené uvolňování steroidů z cukerného potahu obsahujícího mikrokrystalickou celulózu. Ve sloupci 3, řádek 68 až sloupci 4, řádky 1 a 2 uvádí tento spis rychlé uvolňování léčiva ze zaváděcí dávky. Předkládaný vynález naopak poskytuje řízenou rychlost uvolňování steroidů z cukerného potahu.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu je zde předkládána lisovaná, cukrem potažená, farmaceutická tableta, obsahující dvě nebo více farmakologicky účinných látek. Lisovaná tableta může obsahovat pomocné látky k zajištění rychlého nebo pomalého uvolňování těchto látek. Cukerné potažení obsahuje léčebné množství hormonálního steroidů a takové množství mikrokrystalické celulózy, které řídí uvolňování hormonálního steroidů. Léčebná činidla, přítomná v jádře tablety, mohou zahrnovat kterékoli činidlo, které se obvykle podává ve spojení s hormonálním steroidem. Cukrem potažená tableta může být rovněž konečně upravena barevnými povlaky a leštěna, jak je běžné u potahovaných tablet.
Obsah jádra tablety je celkem nezávislý na cukerném potažení v tom smyslu, že cukerný povlak a v něm obsažený hormonální steroid se rozpustí před rozpadem lisované tablety a rozpouštěním složky léčiva (léčiv). Složky použité v přípravku jádra tablety tak mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné, vodou rozpustné a/nebo nerozpustné látky, jako laktózu, fosfát vápenatý, škrob, uhličitan vápenatý, dextrózu, sorbitol, mannitol, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu, polyvinylpyrrolidon, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, algináty, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, ethylcelulózu, sodnou kroskarmelózu, sodný
-1 CZ 286102 B6 glykolát škrobu, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, polyethylenglykol, laurylsulfát sodný, kouřový oxid křemičitý, talek a podobně.
Cukerný povlak, obsahující hormonální steroid, obsahuje rovněž takové množství mikrokrystalické celulózy, které kontroluje rychlost uvolňování steroidu a za některých okolností i polyvinylpyrrolidon k usnadnění nanášení cukerného potahu.
Jádro tablety je vyráběno slisováním směsi, s výhodou granulované, léčiva slučitelného se steroidem a jiných farmaceuticky slučitelných pomocných látek. Jádro tablety může mít plastický nebo neplastický krycí potah, vytvořený k pozměnění charakteristik uvolňování léčiva (léčiv), obsažených v jádře, nebo k jejich ochraně vůči vlhkosti a/nebo působení kyslíku.
Tento vynález poskytuje zlepšené lisované tablety, ve kterých je kromě obvyklého vnitřního jádra tablety, obsahujícího jedno nebo více léčiv, farmakologicky slučitelných se steroidem ve vnějším potahu, přítomen cukerný potah, který obsahuje hormonální steroid v množství 0,1 až 20 hmotnostních % cukerného potahu, mikrokrystalickou celulózu v množství 0,1 až 3,0 hmotn. % cukerného potahu, polyvinylpyrrolidon v množství 0 až 5 hmotnostních % cukerného potahu, a cukr. Na jednotku dávkového základu obsahují tablety 0,05 až 50 mg a lépe 0,1 až 30 mg hormonálního steroidu v nanesené cukerné krycí vrstvě. Pokud je to žádoucí, může být před nanesením cukerné potahové vrstvy nesoucí steroid nanesena přes krycí potah i mezivrstva inertního plnivového cukru. Spodní vrstva cukerného potahu, obsahující inertní plnivo, může být vytvořena ze sacharózy, obsahující asi 7,5 až 15 % mikrokrystalické celulózy. Jak je obvyklé při výrobě tablet, vnější cukerný potah může obsahovat barvivo jako oxid titaničitý, nebo primární, sekundární nebo šedavý pigment. V případě potřeby může být barvivo naneseno jako oddělená vrstva potahu přes vnější cukernou vrstvu. Tableta může být dokončena leštěním.
Cukr, používaný k výrobě cukerných potahů, uváděných v tomto popisu, je cukerný výrobek (jako je sacharóza) získaný z cukrové řepy nebo třtiny, nebo ze škrobových, sacharidových či polysacharidových konvertovaných zdrojů, považovaných za vhodné k účelům potahování tablet. Obecně upřednostňovaným cukrem je sacharóza.
Bylo zjištěno, že uvolňování hormonálního steroidu z cukerného potahu lze řídit omezením množství mikrokrystalické celulózy na 0,1 až 0,3 % hmotnostní cukerného potahu. Toto použití malého množství mikrokrystalické celulózy v cukerném potahu se liší od použití této pomocné látky k usnadnění lisování nebo pro rozvolňování jádra tablety. V případě použití jako rozvolňovadla může být koncentrace mikrokrystalické celulózy až 15 až 30 % hmotnostních.
K příkladům hormonálních steroidů, vhodných k začlenění do přípravků cukerného potahu podle tohoto vynálezu, patří octan medroxyprogesteronu, levonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, ethinylestradiol, mestranol, estron, dienestrol, hexestrol, diethylstilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroxyprogesteron, norethindron, octan noretindronu, norgestrel, octan megestrolu, methyltestosteron, ethylestrenol, methandienon, oxandrolon, trimegeston a podobně.
K. dokreslení kontroly rozpouštění steroidu in vitro za přítomnosti mikrokrystalické celulózy a bez ní jsou uvedeny následující ilustrativní příklady, aniž by se na ně vynález omezoval.
Příklady provedení vynálezu
Údaje obsahů jsou v hmotnostních %, vztaženo na hmotnost cukerného potahu.
-2CZ 286102 B6
Příklad 1
Cukerný potah, složený z následujících pevných látek, byl nanesen na jádro tablety za použití perforované nebo neperforované potahovací pánve (mísy):
sacharóza polyvinylpyrrolidon octan medroxyprogesteronu (USP) 87% 3 % 10%
Rychlost rozpouštění steroidu byla stanovena podle odst. <711> z USP (tj. US lékopisu) XX, str. 959 (1980), za použití přístroje Apparatus 2, pracujícího při 50 otáčkách za minutu, rozpuštěním v 0,54 % roztoku laurylsulfátu sodného ve vodě při 37 °C v šesti opakovaných pokusech (metoda A). CV představuje koeficient variace těchto pokusů, vyjádřený v procentních údajích.
doba (min.) 5 10 30 60 120 % uvolňování steroidu (CV%) 93 (5,2) 94 (5,3) 95 (5,3) 95 (5,4) 95 (5,4)
Příklad 2
Tablety, potažené stejným způsobem a stejným cukerným potahem jako je uvedeno výše, byly rozpuštěny v 0,13 % laurylsulfátu sodném v 0,1 N HC1 při 37 °C za použití USP Apparatus 1 při 100 otáčkách za minutu, v šesti stanoveních (metoda B). Výsledky této studie byly následující:
doba (min.) 5 10 30 60 120 % uvolňování steroidu (CV %) 83 (6,0) 85 (5,8) 85 (6,2) 85 (6,1) 85 (6,2)
Příklad 3
Tablety, potažené stejným způsobem a stejným cukerným prostředkem, byly podrobeny testovacímu postupu průtokového rozpouštění v 0,12% laurylsulfátu sodném v 0,1 N HC1 při 37 °C, za použití přístroje SOTAX Dissotest Apparatus při rychlosti toku 5,7 ml/min (metoda C). Výsledky tří oddělených běhů byly následující:
doba (min.) 30 60 90 120 210 300 % uvolňování steroidu (CV %) 90,9(2,9) 94.2 (3,0) 95.3 (2,9) 96,0 (3,0) 97.4 (3,0) 98,9 (3,6)
Z těchto studií v uspořádání in vitro je zřejmé, že octan medroxyprogesteronu, zde používaný jako typický hormonální steroid, je z cukerného potahu uvolňován extrémně rychle.
CZ 286102 B6
Příklad 4
Pro účely srovnání a k dokreslení překvapivých vlastností cukerných potahů podle tohoto vynálezu byl na jádro tablety nanesen cukerný potah, skládající se z následujících pevných látek:
sacharóza mikrokiystalická celulóza polyvinylpyrrolidon (PVP) octan medroxyprogesteronu (USP) 86,5 % 0,5 % 3,0 % 10,0%.
Následné údaje o rozpouštění in vitro byly získány ze tří stanovení za použití tablet s cukerným potahem, obsahujícím nádavkem mikrokrystalickou celulózu, a to podle metody A:
doba (min.) 5 10 30 60 120 % uvolňování steroidu (CV %) 19,5 (49,5) 29,9 (32,8) 50,0 (23,0) 61,6(19,5) 74,2(19,2)
Příklad 5
Následné údaje o rozpouštění in vitro byly získány z šesti stanovení za použití tablet s cukerným potahem, obsahujícím nádavkem mikrokrystalickou celulózu, připravených stejným způsobem jako bylo uvedeno výše, a to podle metody B:
doba (min.) 5 10 30 60 120 % uvolňování steroidu (CV %) 2,3 (34,4) 8,2 (27,0) 17,9(16,1) 26,5(13,6) 32,7(16,6)
Příklad 6
Následné údaje byly získány ze tří stanovení za použití tablet s cukerným potahem, obsahujícím nádavkem mikrokrystalickou celulózu, a to podle metody C:
doba (min.) 30 60 90 120 210 300 % uvolňování steroidu (CV %) 2,8 (34,4) 4.1 (24,8) 5.1 (22,3) 6,4 (22,3) 11,0(19,4) 14,3(11,0)
Z těchto údajů je zřejmé, že malé množství mikrokrystalické celulózy v cukerném potahu (v tomto případě 0,5 % hmotnosti pevných látek cukerného potahu) výrazně zpomalily rychlost uvolňování hormonálního steroidu.
Příklad 7
Byly připraveny cukrem potažené tablety, obsahující 0,0 %, 0,5 % či 2,0 % mikrokrystalické celulózy v kombinaci s3,0% polyvinylpyrrolidonu, 10,0% octanu medroxyprogesteronu a sacharózou. Tyto tablety byly podávány čtyřem psům plemene beagle za podmínek půstu a hladiny steroidu v krevní plazmě byly stanovovány v čase 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8, 12, 16 a 24 hodin. Výsledné údaje byly vyneseny do grafu, vypočítána byla plocha pod křivkou (AUC) pro období 24 hodin a doba, při níž se v plazmě vyskytovala nejvyšší koncentrace, byla stanovena
jako následovná:
% mikrokrystalické celulózy AUC (0 až 24 h) ng.hod/ml t max (h) Cmax (ng/ml)
0,0 345 0,6 37,8
0,5 294 1,0 36,9
2,0 294 1,1 24,6
Z těchto údajů, získaných na psech in vivo, je zřejmé, že výrazná změna biologické dostupnosti hormonálního steroidu nastává tehdy, když koncentrace mikrokrystalické celulózy v cukerném potahu tablet vzroste z 0,0 na koncentraci 0,5 až 2,0 %. Rychlost uvolňování hormonálního steroidu, začleněného do cukerného potažení tablety, může tedy být řízena začleněním velmi malých množství mikrokrystalické celulózy do cukerného potažení.
Příklad 8
Připraveny byly tablety s cukerným potahem, jejichž cukerný potah obsahoval 0,25 %, 0,5 % či 0,8 % mikrokrystalické celulózy v kombinaci s 0,5 % polyvinylpyrrolidonu, 5,0 % octanu medroxyprogesteronu a sacharózou. Tyto tablety byly podrobeny testu rozpouštění in vitro za použití přístroje USP Disintegration Apparatus (USP XX, <201 >, str. 958, 1980) v rozpouštěcím médiu 0,54 % laurylsulfátu sodného při 37 °C. Získány byly následující údaje:
Procenta rozpuštěného octanu medroxyprogesteronu (CV %)
0,25 % 0,50 % 0,8 % mikrokrystalické mikrokrystalické mikrokrystalické doba (min)celulózy celulózy celulózy
15 97,8 (5,2) 72,6 (9,5) 32,4(15,2)
30 98,8 (5,3) 89,9(6,3) 62,8 (8,2)
45 99,3 (5,2) 95,2 (5,6) 76,6 (6,9)
60 99,1 (5,2) 98,3 (5,7) 84,8 (6,6)
90 99,9 (5,3) 100,9 (6,0) 94,4 (6,9)
120 100,3 (5,6) 102,4 (5,3) 98,0 (7,1)
Tyto dávkovači formy byly také stanovovány ve studii biologické dostupnosti u lidí. Dávkovači formy byly podávány v křížovém uspořádání 12 zdravým ženským subjektům. Vzorky krve byly odebírány v čase 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4,5, 6, 8 a 12 hodin a v plasmě byl stanovován octan medroxyprogesteronu. Získány byly následující údaje:
-5CZ 286102 B6
% mikrokrystalické celulózy AUC (0 až 12 h) t max (h) Cmax (ng/ml)
0,25 26,0 ± 14,3 * 2,9 ± 1,3 4,24 ± 3,0
0,5 25,8 ± 10,5 3,2 ± 1,2 3,88 ± 1,87
0,8 13,2 ±4,0 3,9 ± 1,6 1,99 ±0,73
* střední hodnoty ± 1 standardní odchylka
Z údajů in vitro o rozpouštění a in vivo o biologické dostupnosti je zřejmé, že charakteristiky uvolňování a biologická dostupnost hormonálního steroidu jsou řízeny koncentrací mikrokrystalické celulózy v cukerném potahu.
Příklad 9
Cukerný potah, obsahující 5 mg medrogestonu v sacharózovém matrixu s 0,4 % mikrokrystalické celulózy a 0,5 % polyvinylpyrrolidonu, byl nanesen na uzavřené a cukrem potažené jádro tablety. Profil rozpouštění in vitro této dávkovači formy byl srovnán s profilem rychle se rozpadajících lisovaných tablet s obsahem 5 mg medrogestonu, přičemž byl použit test rozpouštění, popsaný v odstavci <711> publikace USP XX, str. 959 (1980), za použití přístroje Apparatus 2, pracujícího při 50 otáčkách za minutu, a 900 ml 0,54 % laurylsulfátu sodného při 37 °C. Získány byly následující údaje:
Průměrná procenta uvolněného medrogestonu (CV %)
oba (min.) běžná, rychle se rozpouštějící tableta cukrem potažená tableta s obsahem medrogestonu v cukerném potahu
15 95 (2,0) 6(11,2)
30 95 (2,9) 11(6,9)
45 97(1,6) 15 (6,4)
60 97(1,9) 18(6,6)
120 98(1,9) 25 (6,2)
Jasně je prokázán dramatický účinek sníženého rozpouštění medrogestonu, pokud je hormon začleněn do cukerného potahu tablety s obsahem 0,4 % mikrokrystalické celulózy.
Upřednostňovaným provedením tohoto vynálezu je lisovaná tableta, jejíž jádro obsahuje jednotku dávky estrogenní sloučeniny či její směsi v množství od 0,1 do 5,0 miligramu, nebo ještě lépe od 0,3 do 2,5 mg, v kombinaci se standardní pomocnou látkou pro usnadnění lisování a s plnivy. Nejvíce žádoucí je, aby konjugované estrogeny v jádře tablety obsahovaly přirozeně se vyskytující konjugovaný estrogenový produkt, známý jako Premarin®. Přes cukerný povlak lisované tablety je nanesen další cukerný potah, obsahující asi 1 až asi 50 mg a lépe asi 1,5 až asi 30 mg octanu medroxyprogesteronu, barevné potažení a lesklý potah.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Cukerný potahovací prostředek pro nanesení na lisovanou léčebnou tabletu, vyznačující se tím, že obsahuje cukr, dávku hormonálního steroidu amikrokrystalickou celulózu v množství, které řídí rychlost uvolňování steroidu.
    10
  2. 2. Cukerný potahovací prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že cukrem je sacharóza.
  3. 3. Cukerný potahovací prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený hormonální steroid je acetát medroxyprogesteronu, levonorgestrel, gestoden, medrogeston, 15 estradiol, estriol, ethinylestradiol, mestranol, estron, dienestrol, hexestrol, diethylstilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroxyprogesteron, norethindron, octan norethindronu, norgestrel, octan megestrolu, methyltestosteron, ethylestrenol, methandienon, oxandrolon či trimegeston.
    20
  4. 4. Cukerný potahovací prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje sacharózu, 0,1 až 3 hmotnostní % mikrokrystalické celulózy, polyvinylpyrrolidon v množství 0 až
  5. 5 hmotnostních %, hormonální steroid v množství 0,1 až 20 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost potahovacího prostředku, a vodu obsaženou v roztoku.
    25 5. Lisovaná tableta, vyznačující se tím, že zahrnuje jádro tablety s obsahem konjugovaných estrogenů a cukerný potah, kde uvedený cukerný potah zahrnuje hormonální steroid a mikrokrystalickou celulózu v množství, řídícím rychlost uvolňování.
  6. 6. Lisovaná tableta podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedené jádro tablety 30 obsahuje 0,1 až 5,0 mg konjugovaných estrogenů a uvedený cukerný potah obsahuje 1,0 až
    50 mg zmíněného hormonálního steroidu.
  7. 7. Lisovaná tableta podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedené jádro tablety obsahuje 0,3 až 2,5 mg konjugovaných estrogenů a uvedený cukerný potah obsahuje 1,5 až
    35 30 mg octanu medroxyprogesteronu.
CZ1996128A 1995-01-17 1996-01-16 Cukerný potahovací prostředek a lisovaná tableta CZ286102B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/373,667 US5547948A (en) 1995-01-17 1995-01-17 Controlled release of steroids from sugar coatings

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ12896A3 CZ12896A3 (en) 1996-08-14
CZ286102B6 true CZ286102B6 (cs) 2000-01-12

Family

ID=23473354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996128A CZ286102B6 (cs) 1995-01-17 1996-01-16 Cukerný potahovací prostředek a lisovaná tableta

Country Status (35)

Country Link
US (2) US5547948A (cs)
EP (1) EP0722720B1 (cs)
JP (1) JP3833292B2 (cs)
KR (1) KR100338581B1 (cs)
CN (1) CN1106839C (cs)
AR (1) AR002019A1 (cs)
AT (1) ATE185482T1 (cs)
AU (1) AU705879B2 (cs)
BR (1) BR9600100B1 (cs)
CA (1) CA2167254A1 (cs)
CO (1) CO4370096A1 (cs)
CZ (1) CZ286102B6 (cs)
DE (1) DE69604600T2 (cs)
DK (1) DK0722720T3 (cs)
EE (1) EE03802B1 (cs)
EG (1) EG23687A (cs)
ES (1) ES2137627T3 (cs)
FI (1) FI117592B (cs)
GR (1) GR3031920T3 (cs)
HK (1) HK1009935A1 (cs)
HU (1) HU223781B1 (cs)
ID (1) ID23996A (cs)
IL (1) IL116772A (cs)
IS (1) IS1878B (cs)
MY (1) MY115786A (cs)
NO (1) NO315307B1 (cs)
NZ (1) NZ280826A (cs)
PL (1) PL183330B1 (cs)
RU (1) RU2152207C1 (cs)
SI (1) SI0722720T1 (cs)
SK (1) SK280484B6 (cs)
TR (1) TR199600038A2 (cs)
TW (1) TW460301B (cs)
UA (1) UA37236C2 (cs)
ZA (1) ZA96301B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) * 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US6479475B1 (en) * 1996-07-26 2002-11-12 Wyeth Oral contraceptive
US6451778B1 (en) * 1996-07-26 2002-09-17 Wyeth Oral contraceptive
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
DE19715594A1 (de) 1997-04-15 1998-10-22 Bayer Ag Analgetika-Kombination
US5985325A (en) * 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
CA2293793C (en) * 1997-06-13 2006-07-11 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6500462B1 (en) 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
FR2801218B1 (fr) * 1999-11-23 2001-12-28 Hoechst Marion Roussel Inc Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone, leurs procedes de preparation ainsi que le conditionnement primaire les renfermant
AT500063A1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
US7459445B2 (en) * 2000-03-10 2008-12-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same
US7989436B2 (en) 2003-07-23 2011-08-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same
US6660726B2 (en) * 2000-03-10 2003-12-09 Endeavor Pharmaceuticals Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same
US6855703B1 (en) 2000-03-10 2005-02-15 Endeavor Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds
US20010034340A1 (en) * 2000-03-20 2001-10-25 American Home Products Corporation Hormone replacement therapy
AU2002225763A1 (en) 2000-11-28 2002-06-11 Fmc Corporation Edible pga(propylene glycol alginate) coating composition
US6630166B1 (en) * 2001-02-12 2003-10-07 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions for conjugated estrogens and associated methods
US7303763B2 (en) * 2001-02-12 2007-12-04 Watson Laboratories, Inc. Compositions for conjugated estrogens and associated methods
CA2441152A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Wyeth Hormone replacement therapy
CA2441252A1 (en) * 2001-03-16 2002-10-10 Wyeth Estrogen replacement therapy
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
TW200306196A (en) * 2002-04-03 2003-11-16 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200306846A (en) * 2002-04-03 2003-12-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200306851A (en) * 2002-04-29 2003-12-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200400040A (en) * 2002-05-17 2004-01-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
WO2004091535A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Barr Laboratories, Inc. Methods of administering estrogens and progestins
ES2933479T3 (es) * 2003-09-29 2023-02-09 Novo Nordisk Healthcare Ag Estabilidad mejorada de formulaciones de progestágenos
MXPA06014229A (es) * 2004-06-07 2007-05-04 Wyeth Corp Revestimientos de azucar y metodos para estos.
CN101027043A (zh) * 2004-09-23 2007-08-29 Fmc有限公司 涂料组合物
EP1853272A1 (en) * 2005-02-03 2007-11-14 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
BRPI0612586A2 (pt) * 2005-06-29 2010-11-23 Wyeth Corp formulações de estrogênios conjugados e bazedoxifeno
JP2010509350A (ja) * 2006-11-07 2010-03-25 ワイス エルエルシー 糖コーティングおよびその方法
JP2010511062A (ja) * 2006-11-29 2010-04-08 ワイス エルエルシー エストロゲン／ｓｅｒｍおよびエストロゲン／プロゲスチン二層錠剤
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol
BR112013029199B1 (pt) * 2011-05-13 2022-02-08 Eb Ip Hybritabs B.V. Dispositivo de distribuição de dois fármacos
EP3936133A1 (en) 2011-11-23 2022-01-12 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10808210B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 Monosol, Llc Water-soluble film for delayed release
CN105143425B (zh) * 2013-03-15 2019-04-09 蒙诺苏尔有限公司 用于延迟释放的水溶性膜
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
BR112018070199A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Therapeuticsmd Inc composição farmacêutica de hormônio esteroide
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB844772A (en) * 1956-04-19 1960-08-17 Pfizer & Co C Granular pharmaceutical compositions and process for preparing same
GB888631A (en) * 1959-02-24 1962-01-31 Upjohn Co Improvements in or relating to oral therapeutic compositions comprising steroids
FR1396710A (fr) * 1964-06-15 1965-04-23 Diwag Chemische Fabriken G M B Procédé pour la fabrication de charges ou supports perfectionnés et produits obtenus
US3980766A (en) * 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
US4248856A (en) * 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4327076A (en) * 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4425339A (en) * 1981-04-09 1984-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of menopausal symptoms
US4415546A (en) * 1981-05-12 1983-11-15 Janakiraman Ramachandran Biologically active analogs of ACTH and radioimmuno assay therefor
US4390531A (en) * 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
US4415547A (en) * 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
JPS604120A (ja) * 1983-06-22 1985-01-10 Shionogi & Co Ltd 作用持続型ピナシジル製剤
US4826831A (en) * 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
GB8403360D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
DE3586600T2 (de) * 1984-02-10 1993-02-18 Benzon Pharma As Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
GB8414221D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
SE8404467D0 (sv) * 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4755386A (en) * 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
GB8705083D0 (en) * 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4927816A (en) * 1987-08-20 1990-05-22 Ester George C Formulae and methods for sublingual ingestion of natural progesterone
US5108995A (en) * 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5073374A (en) * 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
JP2542122B2 (ja) * 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
US5316772A (en) * 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
US5223268A (en) * 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
WO1994018951A1 (en) * 1993-02-23 1994-09-01 Warner-Lambert Company A process for the preparation of substantially alcohol free pharmaceutical compositions
ZA949929B (en) * 1993-12-23 1995-08-23 Akzo Nobel Nv Sugar-coated pharmaceutical dosage unit.
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings

Also Published As

Publication number Publication date
TW460301B (en) 2001-10-21
NZ280826A (en) 1996-12-20
HUP9600090A2 (en) 1996-12-30
TR199600038A2 (tr) 1996-08-21
IS1878B (is) 2003-06-20
CN1141168A (zh) 1997-01-29
IS4318A (is) 1996-07-18
NO315307B1 (no) 2003-08-18
ZA96301B (en) 1997-07-15
BR9600100B1 (pt) 2009-01-13
JP3833292B2 (ja) 2006-10-11
US5547948A (en) 1996-08-20
CO4370096A1 (es) 1996-10-07
EE9600002A (et) 1996-08-15
IL116772A0 (en) 1996-05-14
HUP9600090A3 (en) 1997-05-28
NO960191D0 (no) 1996-01-16
UA37236C2 (uk) 2001-05-15
DE69604600D1 (de) 1999-11-18
ES2137627T3 (es) 1999-12-16
CA2167254A1 (en) 1996-07-18
GR3031920T3 (en) 2000-03-31
BR9600100A (pt) 1998-01-27
ATE185482T1 (de) 1999-10-15
ID23996A (id) 1996-07-25
IL116772A (en) 1999-08-17
AU705879B2 (en) 1999-06-03
AR002019A1 (es) 1998-01-07
FI117592B (fi) 2006-12-15
SK4996A3 (en) 1997-04-09
EP0722720A1 (en) 1996-07-24
EP0722720B1 (en) 1999-10-13
DK0722720T3 (da) 2000-01-03
JPH08231436A (ja) 1996-09-10
CZ12896A3 (en) 1996-08-14
HK1009935A1 (en) 1999-06-11
KR100338581B1 (ko) 2002-11-23
KR960028919A (ko) 1996-08-17
RU2152207C1 (ru) 2000-07-10
NO960191L (no) 1996-07-18
EG23687A (en) 2007-05-13
EE03802B1 (et) 2002-08-15
AU4098296A (en) 1996-07-25
DE69604600T2 (de) 2000-02-24
HU223781B1 (hu) 2005-01-28
FI960210A0 (fi) 1996-01-16
MY115786A (en) 2003-09-30
FI960210A (fi) 1996-07-18
PL183330B1 (pl) 2002-06-28
SI0722720T1 (en) 1999-12-31
US5759576A (en) 1998-06-02
CN1106839C (zh) 2003-04-30
SK280484B6 (sk) 2000-02-14
PL312336A1 (en) 1996-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286102B6 (cs) Cukerný potahovací prostředek a lisovaná tableta
AU722188B2 (en) Controlled release of steroids from sugar coatings
US7157101B2 (en) Micronized eplerenone compositions
EP1689372B1 (en) Compositions for conjugated estrogens and associated methods
US20080038350A1 (en) Low-dosage peroral medication for contraception containing crystalline dienogest and ethinyl estradiol
US6630166B1 (en) Compositions for conjugated estrogens and associated methods
KR20020073333A (ko) 프로게스테론 및 에스트로겐을 기재로 하는 피임제 및이것의 제조 방법
MXPA97000515A (en) Controlled release of steroids from azu coatings

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160116