KR100338581B1 - 스테로이드의제어방출용당의조성물및이를함유하는압축정제 - Google Patents

스테로이드의제어방출용당의조성물및이를함유하는압축정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 당, 투여량의 스테로이드 호르몬 및 스테로이드 방출 속도 조절량의 미소결정질 셀룰로오즈를 함유하는 의약용 압축 정제에 적용하기 위한 당 피복 조성물에 관한 것이다.

Description

스테로이드의 제어방출용 당의 조성물 및 이를 함유하는 압축 정제{Controlled release of steroids from sugar coatings}
지난 30여년에 걸쳐, 약제학적 정제로부터 약물의 방출 속도를 조절하는 방법을 규명하는데 상당한 노력을 기우려 왔다. 약물의 용해 및 이에 따른 흡수를 조절하기 위해 정제 코어에 부형제를 혼입시켰다. 정제 및 구상체를 중합체로 피복하여 약물의 서방출, 확산-제어 방출 또는 부위-특이 방출을 제공하여 왔다.
또한, 다수의 약물을 혼합물로 또는 개별적 정제층 또는 구상체로서 함유하는 정제 및 캡슐화된 구상체 투여 제형이 제조되었다. 약물은 다양한 기능을 수행하거나 상승 효과를 제공하도록 제공된다. 이들 정제는 통상의 치료시에는 상이하지만 혼화가능한 활성을 갖는 하나 이상의 약물을 사용해야 하는 상황에 특히 유용하다. 예를 들면, 이뇨제는 종종 항고혈압제, 및 에스트로겐과 배합된 형태의 황체 호르몬제와 함께 투여된다.
본 발명에 따라, 둘 이상의 약리학적 활성제를 함유하는 압축된 약제학적 당의 정제가 제공된다. 압축 정제는 약제의 방출을 촉진시키거나 지연시키는 부형제를 함유할 수 있다. 당의는 치료량의 스테로이드 호르몬 및 스테로이드 호르몬 방출 속도 조절량의 미세결정성 셀룰로오즈를 함유한다. 정제 코어에 존재하는 약제는 통상적으로 스테로이드 호르몬과 배합된 상태로 투여되는 상기한 제제를 포함할 수 있다. 또한, 당의 정제는 착색 피막을 사용하여 가공할 수도 있고, 피복된 정제에서 통상적인 바와 같이 연마시킬 수도 있다.
정제 코어의 내용물은, 당의 및 이에 함유된 스테로이드 호르몬이 압축 정제가 붕해되기 전에 용해되어 약물 성분(들)이 용해된다는 측면에서 당의와 매우 다르다. 따라서, 정제 코어의 제형화에 사용되는 성분은 약제학적으로 허용되는 수용성 및/또는 수불용성 물질(예: 락토오즈, 인산칼슘, 전분, 탄산칼슘, 덱스트로즈, 소르비톨, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오즈, 슈크로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈, 알기네이트, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 크로스카멜로오즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 발연 실리카, 활석 등)을 포함할 수 있다.
또한, 스테로이드 호르몬을 함유하는 당의는 스테로이드 방출 속도 조절량의 미세결정성 셀룰로오즈 및, 특정한 상황에서는 폴리비닐피롤리돈을 함유하여 당의의 적용을 촉진한다.
정제 코어는 바람직하게는 과립화된 스테로이드 혼화성 약물과 기타 약제학적으로 허용되는 부형제의 혼합물을 압축하여 제조한다. 정제 코어는 코어 내에 함유된 약제(들)의 약물 방출 특성을 개질시키거나 습기 및/또는 산소로부터 약물을 보호하도록 고안된, 가소화되거나 가소화되지 않은 밀봉 피막을 포함할 수 있다.
본 발명은, 외부의 당의 내의 스테로이드와 약리학적으로 혼화가능한 하나 이상의 약물을 함유하는 통상적인 내부 정제 코어 이외에, 당의의 중량을 기준으로 하여, 약 0.1 내지 약 20중량%의 스테로이드 호르몬, 약 0.1% 내지 3중량%의 미세결정성 셀룰로오즈, 약 0 내지 5중량%의 폴리비닐피롤리돈, 및 당을 함유하는 당의가 존재하는 개선된 압축 정제를 제공한다. 단위 투여량을 기준으로, 정제는 부하된 당의층 내에 약 0.05 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30mg의 스테로이드 호르몬을 함유한다. 경우에 따라, 불활성 충전된 당의 하도층은 스테로이드 부하된 당의층보다 먼저 밀봉 피막 위에 적용될 수 있다. 불활성 층전제 함유 하층 당의는 약 7.5 내지 약 15%의 미세결정성 셀룰로오즈를 함유하는 슈크로오즈로 구성될 수 있다. 외부의 당의는 이산화티탄 또는 정제화 분야에서 통상적인 일원색, 이원색 또는 회색톤의 착색제를 함유할 수 있다. 경우에 따라, 착색제를 외부 당층 위에 개별적인 피막층으로서 적용시킬 수 있다. 최종적으로 연마하여 정제를 완성시킬 수 있다.
본 명세서 전반에 언급되어 있는 당의를 제조하는데 사용되는 당은 정제 피막화용으로 적합한 것으로 사료되는 사탕무 또는 사탕수수 공급원 또는 전분, 당류또는 다당류 전환된 공급원으로부터 유도된 당 생성물(예: 슈크로오즈)이다. 본 발명에 바람직한 당은 슈크로오즈이다.
미세결정성 셀룰로오즈의 양을 당의에 대해 약 0.1 내지 약 3중량%로 제한 함으로써, 당의로부터의 스테로이드 호르몬의 방출을 조절할 수 있는 것으로 밝혀 졌다. 당의 중의 소량의 미세결정성 셀룰로오즈의 용도는 압축 보조제로서 또는 정제 코어의 붕해를 보조하기 위한 당해 부형제의 용도와는 다르다. 후자의 경우, 미세결정성 셀룰로오즈의 농도를 15 내지 30중량%로 상승시킬 수 있다.
본 발명의 당의 제형 내로 혼입하기에 적합한 스테로이드 호르몬의 예로는 메드록시프로게스테론 아세테이트, 레보노르게스트렐, 게스토덴, 메드로게스톤, 에스트라디올, 에스트리올, 에티닐에스트라디올, 메스트란올, 에스트론, 디엔에스트롤, 헥세스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 프로게스테론, 데소게스트렐, 노르게스티메이트, 하이드록시프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴돈 아세테이트, 노르게스트렐, 메제스트롤 아세테이트, 메틸테스토스테론, 에틸에스트렌올, 메탄디에논, 옥산드롤론, 트리메게스톤 등이 포함된다.
미세결정성 셀룰로오즈의 부재 및 존재하에서의 스테로이드의 생체내 분해속도 조절 정도를 설명하기 위해, 하기 실시예를 제시하며, 이로써 제한되는 것은 아니다:
[실시예 1]
하기 고체로 이루어진 당의를 천공하거나 천공하지 않은 피복용 팬을 사용하여 정제 코어 위에 적용한다:
슈크로오즈, NF 87%
폴리비닐피돌리돈 3%
메드록시프로게스테론 아세테이트, USP 10%
스테로이드의 분해 속도는 문헌(참조; USP XX, P, 959(1980)의 <711>)에 따라, 50rpm에서 작동하는 장치 2를 사용하여, 37℃에서 물 중의 0.54% 나트륨 라우릴 설페이트에 용해시켜 6회 반복 시험으로 측정한다(방법 A). CV는 백분율로서 표시된 이들 시험간의 편차 계수를 나타낸다.
시간(분) 스테로이드 방출율%(CV%)
5 93(5.2)
10 94(5.3)
30 95(5.3)
60 95(5.4)
120 95(5.4)
[실시예 2]
상기와 동일한 당의를 사용하여 동일한 방법으로 피복된 정제를 100rpm에서 작동하는 USP 장치 1을 사용하여, 37℃에서 0.1N HCl 중의 0.13% 나트륨 라우릴 설페이트에 용해시켜 6회 시험한다(방법 B). 이 시험의 결과는 다음과 같다:
시간(분) 스테로이드 방출율%(CV%)
5 83(6.0)
10 85(5.8)
30 85(6.2)
60 85(6.1)
120 85(6.2)
[실시예 3]
동일한 당의를 사용하여 동일한 방법으로 피복된 추가의 정제를 소택(SOTAX) 분해시험 장치를 사용하여 유속을 5.7mL/분으로 하여 37℃에서 0.1N HCl 중의 0.12% 나트륨 라우릴설페이트에서 유동-완전 분해 시험 공정을 수행한다(방법 C). 3회의 분리 실행의 결과는 다음과 같다:
시간(분) 스테로이드 방출율%(CV%)
30 90.9(2.9)
60 94.2(3,0)
90 95.3(2.9)
120 96.0(3.0)
210 97.4(3.0)
300 98.9(3,6)
이들의 시험관내 시험으로부터, 본원에서 전형적인 스테로이드 호르몬으로 사용된 메드록시프로게스테론 아세테이트가 당의로부터 매우 신속하게 방출된다는 것이 명백하다.
[실시예 4]
비교용으로, 및 본 발명의 당의의 예기치 못한 특성을 설명하기 위해, 하기고체로 이루어진 당의를 정제 코어에 적용한다:
슈크로오즈, NF 86.5%
미세결정성 셀룰로오즈 0.5%
PVP 3.0%
메드록시프로게스테론 아세테이트, USP 10.0%
미세결정성 셀룰로오즈 함유 당의 정제 및 하기 방법 A를 사용하여 3회 실행함으로써, 하기의 시험관내 분해 데이터를 수득한다:
시간(분) 스테로이드 방출율%(CV%)
5 19.5(49.5)
10 29.9(32.8)
30 50.0(23.0)
60 61.6(19.5)
120 74.2(19.2)
[실시예 5]
상기와 동일한 방법으로 제조한 또다른 미세결정성 셀룰로오즈 함유 당의 정제를 사용하여, 방법 B에 따라 6회 실행하여 하기 데이터를 수득한다:
시간(분) 스테로이드 방출율%(CV%)
5 2.3(34.4)
10 8.2(27.0)
30 17.9(16.1)
60 26.5(13,6)
120 32.7(26.6)
[실시예 6]
또한, 방법 C에 따라, 당의 내에 미세결정성 셀룰로오즈를 함유하는 정제를 사용하여 3회 실행함으로써 하기 데이터를 수득한다:
시간(분) 스테로이드 방출율%(CV%)
30 2.8(34.4)
60 4.1(24.8)
90 5.1(22.3)
120 6.4(22.3)
210 11.0(19.4)
300 14.3(11.0)
이들 데이터로부터, 당의 중의 소량의 미세결정성 셀룰로오즈(당의 고체에 대해 0.5중량%의 양)는 스테로이드 호르몬의 방출 속도를 현저하게 지연시킨다는 것을 알수 있다.
[실시예 7]
당의가 3.0% 폴리비닐피롤리돈, 10.0% 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 슈크로오즈와 함께 0.0%, 0.5% 또는 2% 미세결정성 셀룰로오즈를 함유하는 당의 정제를 제조한다. 이들 정제를 공복 조건하에 4마리의 비글 도그에게 공급하고, 스테로이드의 혈장 농도를 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8, 12, 16 및 24시간에 측정한다.수득된 데이터를 플롯팅하여 24시간 동안 산출된 곡선하의 면적(AUC ; area under the curve) 및 최대 혈장 농도에 도달한 시간을 측정하면 다음과 같다:
미세결정성 AUC(0-24시간) Cmax
셀룰로오즈(%) ngxhr/ml tmax(Hr) (ng/mL)
0.0 345 0.6 37.8
0.5 294 1.0 36.9
2.0 294 1.1 24.6
도그를 대상으로 한 이러한 생체내 데이터로부터, 당의에 0.5 내지 2.0% 미세결정성 셀룰로오즈를 함입시켜 미세결정성 셀룰로오즈의 농도를 0.0에서 1로 증가시킴에 따라 스테로이드 호르몬의 생체내 이용 효율이 현저하게 변한다는 사실이 명백하다. 따라서, 당의 내로 혼입된 스테로이드 호르몬의 방출 속도는 당의 내로 극소량의 미세결정성 셀룰로오즈를 혼입함으로써 조절할 수 있다.
[실시예 8]
당의가 0.5% 폴리비닐피롤리돈, 5.0% 메드록시프로게스톤 아세테이트 및 슈크로오즈와 함께 0.25%, 0.5% 또는 0.8% 미세결정성 셀룰로오즈를 함유하는 당의 정제를 제조한다. 이들 정제를 USP 붕해 장치[USP XX, <201>, p 958 (1980)]를 사용하여 37℃에서 0.54% 나트륨 라우릴 설페이트 용해 매질을 사용하여 시험관내 용해 시험을 수행한다. 하기의 시험 데이터가 수득된다:
용해된 메드록시프로게스테론 아세테이트 %(CV%)
0.25% 0.5% 0.8%
시간(분) 미세결정성 미세결정성 미세결정성
셀룰로오즈 셀룰로오즈 셀룰로오즈
15 97.8(5.2) 72.6(9.5) 32.4(15.2)
30 98.8(5.3) 89.9(6.3) 62.8(8.2)
45 99.3(5.2) 95.2(5.6) 76.6(6.9)
60 99.1(5.2) 98.3(5.7) 84.8(6.6)
90 99.9(5.3) 100.9(6.0) 94.4(6.9)
120 100.3(5.6) 102.4(5.3) 98.0(7.1)
또한, 이들 투여 제형을 사람 생체내 이용효율 시험으로 평가한다. 투여 제형은 12명의 건강한 여성을 대상으로 교차 방법으로 투여한다. 혈액 샘플을 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4.5, 6, 8 및 12시간째에서 채취하여, 혈장을 메드록시프로게스테론 아세테이트에 대해 분석한다. 하기 데이터가 수득된다:
미세결정성
셀룰로오즈 AUC(0-12h) tmax(hr) Cmax(ng/mL)
0.25% 26.0±14.3 2.9±1.3 4.24±3.0
0.5% 25.8±10.5 3.2±1.2 3.88±1.87
0.8% 13.2±4.0 3.9±1.6 1.99±0.73
* 평균 값 ± 1 표준 편차
시험관내 용해 및 사람 생체내 이용효율 데이터로부터, 스테로이드 호르몬의 약물 방출 특성 및 생체내 이용효율은 당의 중의 미세결정성 셀룰로오즈의 농도에의해 조절됨이 명백하다.
[실시예 9]
0.4% 미세결정성 셀룰로오즈 및 0.5% 폴리비닐피롤리돈과 슈크로오즈의 매트릭스 내에 메드로게스톤 5mg을 함유하는 당의를 밀봉된 당의 정제 코어에 적용한다. 이러한 투여 제형의 시험관내 용해 현상을 문헌[참조; USP XX, p. 959(1980)의 <711>]에 기술된 용해 시험 방법으로 37℃에서 0.54% 나트륨 라우릴 설페이트 900mL를 사용하여 50r.p.m.에서 작동하는 장치 2를 사용하여, 메드로게스톤 5mg을 함유하는 급속-붕해성 압축 정제의 용해 현상과 비교한다. 하기 데이터가 수득된다:
메드로게스톤의 평균 방출율 %(CV %)
시간(분) 통상의 급속-붕해성 당의 내에 메드로게스톤을
정제 함유하는 당의 정제
15 95(2.0) 6(11.2)
30 95(2.9) 11(6.9)
45 97(1.6) 15(6.4)
60 97(1.9) 18(6.6)
120 98(1.9) 25(6.2)
0.4% 미세결정성 셀룰로오즈를 함유하는 당의 내로 호르몬을 혼입할 경우 메드로게스톤 용해도의 현저한 감소 효과가 명백히 입증된다.
본 발명의 바람직한 양태 중의 하나는 정제 코어가 표준 부형제로서의 압축보조제 및 충전제와 함께 단위 용량의 에스트로겐 화합물 또는 이의 혼합물을 약 0.1 내지 약 5.0 mg, 보다 바람직하게는, 정제 코어 내에서 발견되는 공액 에스트로겐은 프레마린(PremarinR)으로서 공지된 천연 공액 에스트로겐 산물을 포함한다. 압축 정제 상의 당의 위에, 약 1 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 30mg의 매드록시프로게스테론 아세테이트를 함유하는 추가의 당의, 착색 피막, 및 마지막으로 연마 피막을 도포한다.

Claims (6)

  1. 당, 당의의 중량을 기준으로 하여, 부하 투여량인 0.1 내지 20중량%의 스테로이드 호르몬 및 스테로이드 방출 속도 조절량인 0.1 내지 3중량%의 미세결정성 셀룰로오즈를 포함하는 의약용 압축 정제에 적용하기 위한 당의 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 당이 슈크로오즈인 당의 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 스테로이드 호르몬이 메드록시프로게스테론 아세테이트, 레보노르게스트렐, 게스토덴, 메드로게스톤, 에스트라디올, 에스트리올, 에티닐에스트라디올, 메스트란올, 에스트론, 디엔에스트롤, 헥세스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 프로게스테론, 데소게스트렐, 노르게스티메이트, 하이드록시프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴돈 아세테이트, 노르게스트렐, 메게스트롤 아세테이트, 메틸테스 토스테론, 에틸에스트렌올, 메탄디에논, 옥산드롤론 또는 트리메게스톤인 당의 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 슈크로오즈, 0.1 내지 3중량%의 미세결정성 셀룰로오즈, 0 내지 5중량%의 폴리비닐피롤리돈, 0.1 내지 20중량%의 스테로이드 호르몬 및 용해수를 포함하는 당의 조성물.
  5. 공액 에스트로겐_0.1 내지_5.0mg을 함유하는 정제 코어, 및 스테로이드 호르몬 1.0 내지 50mg 및 당의의 중량을 기준으로 하여 스테로이드 방출 속도 조절량인 0.1 내지 3중량%의 미세결정성 셀룰로오즈를 함유하는 당의를 포함하는 압축 정제.
  6. 제 5항에 있어서, 정제 코어가 공액 에스트로겐 0.3 내지 2.5mg을 함유하고 당의가 메드록시프로게스테론 아세테이트 1.5 내지 30mg을 함유하는 압축 정제.
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