PL183330B1 - Kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną oraz tabletka sprasowana - Google Patents

Kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną oraz tabletka sprasowana

Info

Publication number
PL183330B1
PL183330B1 PL96312336A PL31233696A PL183330B1 PL 183330 B1 PL183330 B1 PL 183330B1 PL 96312336 A PL96312336 A PL 96312336A PL 31233696 A PL31233696 A PL 31233696A PL 183330 B1 PL183330 B1 PL 183330B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sugar
microcrystalline cellulose
steroid
sugar coating
tablet
Prior art date
Application number
PL96312336A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312336A1 (en
Inventor
Reginald J. Barcomb
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23473354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL183330(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of PL312336A1 publication Critical patent/PL312336A1/xx
Publication of PL183330B1 publication Critical patent/PL183330B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Kompozycj a na powloczke cukrowa do nanoszenia na sprasowana tabletka farmaceu- tyczna zawierajaca cukier, substancje aktywna i mikrokrystaliczna celuloze, znamienna tym, ze zawiera od 0,1% do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopi- rolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wode. 4. Sprasowana tabletka zawierajaca rdzen i kompozycje powlekajaca zawierajaca cukier, substancje czynna i mikrokrystaliczna, celuloze, znamienna tym, ze rdzen tabletki zawiera od 0,1 do 5,0 mg skoniugowanych estrogenów a powloczka cukrowa zawiera od 0,05 do 50 mg wprowadzonego hormonalnego steroidu i regulujaca szybkosc uwalniania ilosc mikrokrystali- cznej celulozy, a kompozycja powlekajaca zawiera 0,1% do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopirolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wode. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną oraz tabletka sprasowana.
W minionych trzech dekadach usiłowano opracować sposoby regulowania szybkości uwalniania leku z tabletek farmaceutycznych. Do rdzenia tabletek wprowadzano substancje pomocnicze, aby regulować rozpuszczanie i w następstwie tego, absorpcję leku. Tabletki i kuleczki powlekano polimerami, aby uzyskać spowolnione uwalnianie leku regulowane przez dyfuzję albo uwalnianie w określonym miejscu.
Wytwarzano także tabletki i kuleczki zamknięte w jednej formie leku zawierające kilka leków, albo w mieszaninie albo jako oddzielne warstwy tabletki lub oddzielne kuleczki. Leki wówczas spełniają kilka funkcji lub współdziałają synergistycznie. Takie tabletki są szczególnie użyteczne wówczas, gdy konwencjonalna terapia zaleca stosowanie więcej niż jednego leku o różnych ale kompatybilnych aktywnościach. Na przykład środki moczopędne często podaje się ze środkami przeciw nadciśnieniu, a środki sprzyjające ciąży w połączeniu z estrogenami.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną zawierająca cukier, substancję aktywnąi mikrokrystaliczną celulozę, która charakteryzuje się tym, że zawiera, od 0,1% do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopirolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wodę, przy czym jako cukier zawiera sacharozę, a jako hormonalny steroid zawiera octan medroksyprogesteronu, lewonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, etynyloestradiol, mestranol, estron, dienestrol, heksestrol, dietylostilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroksyprogesteron, noretindron, octan noretindronu, norgestrel, octan megestrolu, metylotestosteron, etylostrenol, metandienon, oksandrolon lub trimegeston.
183 330
Przedmiotem wynalazku jest także sprasowana tabletka zawierająca rdzeń i kompozycję powlekającą zawierającą cukier, substancję czynną i mikrokrystaliczną, celulozę, w której rdzeń tabletki zawiera od 0,1 do 5,0 mg skoniugowanych estrogenów a powłoczka cukrowa zawiera od 0,05 do 50 mg wprowadzonego hormonalnego steroidu i regulującą szybkość uwalniania ilość mikrokrystalicznej celulozy, a kompozycja powlekająca zawiera do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopirolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wodę. Korzystnie rdzeń zawiera od 0,3 do 2,5 mg skoniugowanych estrogenów, a powłoczka cukrowa zawiera 1,5 do 30 mg octanu medroksyprogesteronu.
Sprasowana, powleczona cukrem tabletki farmaceutyczna może zawierać dwie lub więcej substancji farmakologicznie czynnych. Sprasowana tabletka może zawierać substancje pomocnicze w celu przyspieszenia lub spowolnienia uwalniania leku. Powłoczka cukrowa zawiera terapeutyczną ilość hormonalnego steroidu i regulującą uwalnianie tego steroidu ilość mikrokrystalicznej celulozy. Środki lecznicze, które znajdują się w rdzeniu tabletki, mogą obejmować dowolny taki środek, który zwykle podaje się w połączeniu z hormonalnym steroidem. Tabletka powleczona cukrem może być także wykończona powłoczkami barwnymi i nabłyszczana, jak zwykle tabletki powlekane.
Zawartość rdzenia tabletki jest zupełnie niezależna od powłoczki cukrowej w tym sensie, że powłoczka cukrowa i zawarty w niej hormonalny steroid rozpuszczają się przed rozpadnięciem się sprasowanej tabletki i zachodzi uwolnienie składowego leku (leków). Dlatego też składniki stosowane w recepturze tabletki rdzeniowej mogą obejmować farmaceutycznie dopuszczalne substancje rozpuszczalne i/lub nierozpuszczalne w wodzie, takie jak laktoza, fosforan wapnia, skrobia, węglan wapnia, dekstroza, sorbit, mannit, mikrokrystaliczna celuloza, sacharoza, poliwmylopirolidon, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, alginiany, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza, sól sodowa kroskarmelozy, sól sodowa glikolami skrobi, stearynian magnezu, kwas stearynowy, glikol polietylenowy, laurylosiarczan sodu, krzemionka palona, talk itp.
Powłoczka cukrowa zawierająca hormonalny steroid zawiera także mikrokrystaliczną celulozę w ilości regulującej szybkość uwalniania steroidu i, w pewnych warunkach, poliwinylopirolidon, który pomaga w nakładaniu powłoczki cukrowej.
Rdzeń tabletki wytwarza się przez prasowanie mieszaniny, korzystnie zgranulowanej, leku kompatybilnego ze steroidem i farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. Rdzeń tabletki może być pokryty nieplastyfikowaną lub plastyfikowaną powłoczka uszczelniającą, która modyfikuje charakterystykę uwalniania leku (leków) zawartego w rdzeniu lub chroni je przed wilgocią i/lub tlenem.
Ulepszona sprasowana tabletka według wynalazku oprócz konwencjonalnego wewnętrznego rdzenia zawierającego jeden lub więcej leków, farmakologicznie kompatybilnych ze steroidem w zewnętrznej powłoczce cukrowej, zawiera powłoczkę cukrową obejmującą hormonalny steroid w ilości około 0,1 do około 20% wag. powłoczki cukrowej, mikrokrystaliczną celulozę w ilości od około 0,1 do około 3% wag. powłoczki cukrowej, poliwinylopirolidon w ilości od około 0 do około 5% wag. powłoczki i cukier. W dawce jednostkowej tabletka zawiera około 0,05 do około 50 mg, korzystnie około 0,1 do 30 mg hormonalnego steroidu w wypełnionej warstwie powłoczki cukrowej. W razie potrzeby na powłoczkę uszczelniającą przed warstwą powłoczki cukrowej zawierającej steroid może być naniesiona podpowłoczka z cukru wypełnionego obojętną substancją. Ta podpowłoczka cukrowa zawierająca obojętny wypełniacz może składać się z sacharozy zawierającej około 7,5 do około 15% mikrokrystalicznej celulozy. Zewnętrzna powłoczka cukrowa może zawierać środek barwiący taki jak dwutlenek tytanu lub pierwszo- lub drugorzędowy środek przyciemniający zwykle stosowane do wytwarzania tabletek. W razie potrzeby środek barwiący można nanosić jako oddzielną warstwę powłokową na zewnętrzną warstwę cukru. Tabletkę można wykończyć przez końcowe nabłyszczanie.
Cukier stosowany do wytwarzania powłoczek cukrowych, o którym mówi się w niniejszym opisie, jest produktem cukrowym takim jak sacharoza, pochodzącym z buraków lub
183 330 trzciny cukrowej lub z konwersji skrobi, sacharydu lub polisacharydu, które są odpowiednie do powlekania tabletek. Korzystnym cukrem jest sacharoza.
Stwierdzono, że uwalnianie hormonalnego steroidu z powłoczki cukrowej można regulować przez ograniczenie ilości mikrokrystalicznej celulozy do od około 0,1 do około 3% wag. powłoczki cukrowej.
Zastosowanie tak małej ilości mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej jest niepodobne do stosowania tej zarobki jako środka pomocniczego przy prasowaniu lub wspomagającego rozpad rdzenia tabletki. W tym ostatnim przypadku stężenie mikrokrystalicznej celulozy może być tak wysokie jak 15 do 30% wag.
Przykłady hormonalnych steroidów odpowiednich do wprowadzenia do receptury powłoczki cukrowej według wynalazku, obejmują octan medroksyprogesteronu, lewonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, etynyloestradiol, mestranol, estron, dienestrol, heksestrol, dietylostilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroksyprogesteron, noretindron, octan noretindronu, norgestrel, octan megestrolu, metylotestosteron, etylostrenol, metandienon, oksandrolon, trimegeston, itp.
Następujące ilustrujące ale nie ograniczające przykłady są przedstawione w celu zilustrowania in vitro regulowania szybkości rozpuszczania steroidu w nieobecności i w obecności mikrokrystalicznej celulozy.
Przykład I
Na rdzeń tabletki naniesiono powłoczkę cukrową składającą się z następujących substancji stałych, stosując nieperforowaną lub perforowaną panew do powlekania:
Sacharoza, NF 87%
Poliwinylopirolidon 3%
Octan medroksyprogesteronu, USP 11)%
Szybkość rozpuszczania steroidu określono zgodnie z <711> USP XX, str. 959 (1970), stosując aparat 2, pracujący z prędkością 50 obr./min., przez rozpuszczanie w 0,54% roztworze laurylosiarczanu sodu w wodzie w 37° w próbach powtarzanych sześciokrotnie (Metoda A). CV oznacza współczynnik różnic między tymi próbami, wyrażony w procentach.
Czas (min.) 5
120
Procent uwolnienia steroidu (CV%) (5,2) (5,3) (5,4) (5,4)
Przykład II
Tabletki powleczone w taki sam sposób i taką samą powłoczką cukrowąjak powyżej, rozpuszczono w 0,13% roztworze laurylosiarczanu sodu w 0,1 NHCl w 37C stosując aparat 1 według USP pracujący przy 100 obr./min., w sześciu próbach (metoda B). Wyniki badania były następujące:
Czas (min.) 5
120
Procent uwolnienia steroidu (CV%) 87 (66)) ((58) ¢,2) ¢,0 87 ¢,2)
183 330
Przykład III
Dodatkowe tabletki powleczone w taki sam sposób i taką samą kompozycją cukrową poddano procedurze na rozpuszczanie przepływowe stosując 0,12% roztwór laurylosiarczanu sodu w 0,1N HCl w 37°C w aparacie SOTAX Dissotest przy szybkości przepływu 5,7 ml/min (Metoda C). Wyniki z trzech oddzielnych prób były następujące:
Czas (min.) Procent uwolnienia steroidu (CV%)
90,9 (2,9)
94,2 (3,0)
95,3 (2,9)
120 96,0 (3,0)
210 97,4 (3,0)
300 98,9 (3,6)
Z tych badań in vitro wyraźnie widać, że octan medroksyprogesteronu, stosowany tu jako typowy hormonalny steroid, jest uwalniany z powłoczki cukrowej niezwykle szybko.
P r z y k ł a d IV
W celu porównania i aby zilustrować nieoczekiwane własności powłoczek cukrowych według wynalazku, na rdzeń tabletki naniesiono powłoczkę cukrową składającą się z następujących substancji:
Sacharoza 86,5%
Mikrokrystaliczna celuloza 0,5%
PVP 3,0%
Octan medroksyprogesteronu, USP 10,0%
Stosując tabletki powleczone cukrem zawierającym mikrokrystaliczną celulozę i wykorzystując Metodę A, z trzech prób otrzymano następujące dane rozpuszczania in vitro\
Czas (min.) 5
120
Procent uwolnienia steroidu (CV%)
19.5 (49,5)
29,9 (32,8)
50,0 (23,0)
61.6 (19,5)
74,2 (19,2)
Przykład V
Dla dodatkowych tabletek powleczonych cukrem zawierającym mikrokrystaliczną celulozę wytwarzanych takim samym sposobem jak powyżej, stosując metodę B w sześciu próbach, otrzymano następujące dane:
Czas (min.) 5
120
Procent uwolnienia steroidu (CV%) 2,3 (34,4)
8,2 (27,0)
17,9(16,1)
26,5 (13,6)
32,7(16,6)
Przykład VI
Stosując Metodę C dla tabletek zawierających mikrokrystaliczną celulozę w powłoczce cukrowej otrzymano następujące dane dla trzech prób:
183 330
Czas (min.) Procent uwolnienia steroidu (CV%)
2,18 (34,4)
4,1 (24,8)
5,1 (22,3)
120 6,-4 (22,3)
210 11,0(19,4)
300 14,3(11,0)
Z danych tych wynika w sposób oczywisty, że mała ilość mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej (w tym przypadku 0,5% wag. składników powłoczki) wyraźnie hamuje uwalnianie hormonalnego steroidu.
Przykład VII
Wytworzono tabletki powlekane cukrem, w których powłoczka cukrowa zawierała 0,0%, 0,5% lub 2% mikrokrystalicznej celulozy w kombinacji z 3,0% poliwinylopirolidonu, 10,0% octanu medroksyprogesteronu i sacharozą. Tabletki podano czterem psom Beagle po okresie głodzenia i oznaczono poziomy steroidu w osoczu w 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8, 12 i 24 godzinie. Na podstawie otrzymanych danych wykreślono krzywą, obliczono powierzchnię pod krzywą (AUC) dla 24-godzinnego okresu i oznaczono czas, w którym stężenie w osoczu było maksymalne.
Mikrokrystaliczna AUC(0-24 godz.) tmax(godz.) Cmax
celuloza % ng x godz./ml (ng/ml)
0,0 345 0,6 37,8
0,5 294 10 36,9
2,0 294 U 2-4,6
Z tych danych uzyskanych in vivo w doświadczeniach z psami widać wyraźną zmianę w biodostępności hormonalnego steroidu, gdy stężenie mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej wzrasta od 0,0 do 0,5 i 2,0%. Zatem, szybkość uwalniania hormonalnego steroidu wprowadzonego do powłoczki cukrowej można regulować przez wprowadzenie do tej powłoczki małej ilości mikrokrystalicznej celulozy.
Przykład VIII
Wytworzono tabletki powlekane cukrem, w których powłoczka cukrowa zawierała 0,25%, 0,5% lub 0,8% mikrokrystalicznej celulozy w kombinacji z 0,5% poliwinylopirolidonu, 5% octanu medroksyprogesteronu i sacharozą. Tabletki te poddano próbie na rozpuszczanie in vitro stosując aparat do dezintegracji USP (USP XX, <201>, str. 958) (1980) oraz 0,54% roztwór laurylosiarczanu sodu jako ośrodek rozpuszczania w 37°C. Otrzymano następujące dane:
Procent rozpuszczonego octanu medroksyprogesteronu (CV%)
Czas (min.) 0,25% mikrokryst. celulozy 0,25% mikrokryst. celulozy 0,8% mikrokryst. celulozy
15 97,8(5,2) 72,6 (9,5) 2,4(15,2)
30 98,8 (5,3) 89,9 (6,3) 62,8 (8,2)
45 99,3 (5,2) 95,2 (5,6) 76,6 (6,9)
60 99,1 (5,2) 98,3 (5,7) 84,8 (6,6)
90 99,9 (5,3) 100,9 (6,0) 94,4 ( 6,9;
120 100,3 (5,6) 102,4 (5,3) 98,0 (7,1)
Te formy leku oceniano także w badaniach na biodostępność u człowieka. Podawano je krzyżowo dwudziestu zdrowym kobietom. Pobierano próbki krwi w 0,5,1,1,5,2,2,5,3,4,5,6,8
183 330 i 12 godzinie i badano na zawartość octanu medroksyprogesteronu w osoczu. Otrzymano następujące dane:
Mikro- AUC (0-12 godz.) tmax(godz) Cmax(ng/ml) krystaliczna celuloza
0,25% 26,0 ± 14,3* 2,9 ± 1,3
0,5% 25,8 ± 10,5 3,2 ± 1,2
0,8% 13,2 ±4,0 3,9 ± 1,6 * Wartości średnie ±1 odchylenie standardowe
4,24 ± 3,0 3,88 ± 1,87 1,99 ±0,73
Z danych otrzymanych w teście na rozpuszczanie in vitro i na biodostępność u człowieka in vivo widać wyraźnie, że charakterystyka uwalniania leku i biodostępność hormonalnego steroidu są regulowane przez stężenie mikrokrystalicznej celulozy w powłoczce cukrowej.
Przykład IX
Na rdzeń tabletki powleczony cukrem i z powłoczkąuszczelniającąnaniesiono powłoczkę cukrowązawierającą 5 mg medrogestonu w matrycy cukrowej z 0,4% mikrokrystalicznej celulozy i 0,5% poliwinylopirolidonu. Profil rozpuszczania in vitro dla tej formy leku, porównano z profilem prasowanej i szybko rozpadającej się tabletki zawierającej 5 mg medrogestonu, stosując test na rozpuszczanie opisany w <711>USPXX, str. 959 (1980), w aparacie 2 pracującym zprędkością50 obr./min. i stosując 900 ml 0,54% roztworu laurylosiarczanu sodu w 37°C. Otrzymano następujące dane:
Średni procent uwolnienia medrogestonu (CV%)
Czas (min.) Konwencjonalna Tabletka powleczona cukrem tabletka zawierająca medrogeston szybko rozpadająca się w powłoczce cukrowej
15 95 (2,0) 6(11,2)
30 95 (2,9) U (6,9)
45 97 (1,6) Hi (6,4)
60 97 (1,9) 118 (6,6)
120 98 (1,9) 25 (6,2)
Z powyższego wyraźnie widać nadzwyczajny efekt zmniejszonego rozpuszczania się medrogestonu, gdy hormon ten jest wprowadzony do powłoczki cukrowej zawierającej 0,4% mikrokrystalicznej celulozy.
Jednym z korzystnych wykonań wynalazku jest prasowana tabletka, w której rdzeń zawiera jednostkową dawkę związku estrogenowego lub mieszaninę związków w ilości od około 0,1 do około 5 mg lub bardziej korzystnie od około 0,3 do około 2,5 mg, w kombinacji ze standardowymi substancjami ułatwiającymi prasowanie i wypełniaczami.
Jako skoniugowane estrogeny w rdzeniu tabletki szczególnie wskazany naturalny produkt estrogenowy skoniugowany znany pod nazwą Premarin®. Na powłoczkę cukrową na sprasowanej tabletce naniesiona jest dodatkowa powłoczka cukrowa zawierająca około 1 do około 50 mg, a korzystnie około 1,5 do około 30 mg octanu medroksyprogesteronu, powłoczka barwiąca i w końcu powłoczka nabłyszczająca.
183 330
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną zawierająca cukier, substancję aktywnąi. mikrokrystaliczną celulozę, znamienna tym, że zawiera od 0,1% do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopirolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wodę.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako cukier zawiera sacharozę.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako hormonalny steroid zawiera octan medroksyprogesteronu, lewonorgestrel, gestoden, medrogeston, estradiol, estriol, etynyloestradiol, mestranol, estron, dienestrol, heksestrol, dietylostilbestrol, progesteron, desogestrel, norgestimat, hydroksyprogesteron, noretindron, octan noretindronu, norgestrel, octan megestrolu, metylotestosteron, etylostrenol, metandienon, oksandrolon lub trimegeston.
  4. 4. Sprasowana tabletka zawierająca rdzeń i kompozycję powlekającą zawierającą cukier, substancję czynną i mikrokrystaliczną celulozę, znamienna tym, że rdzeń tabletki zawiera od 0,1 do 5,0 mg skoniugowanych estrogenów a powłoczka cukrowa zawiera od 0,05 do 50 mg wprowadzonego hormonalnego steroidu i regulującą szybkość uwalniania ilość mikrokrystalicznej celulozy, a kompozycja powlekająca zawiera 0,1% do 3% wag. mikrokrystalicznej celulozy, od 0 do 5% wag. poliwinylopirolidonu, od 0,1 do 20% wag. hormonalnego steroidu oraz wodę.
  5. 5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że rdzeń zawiera od 0,3 do 2,5 mg skoniugowanych estrogenów, a powłoczka cukrowa zawiera 1,5 do 30 mg octanu medroksyprogesteronu.
    * * *
PL96312336A 1995-01-17 1996-01-16 Kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną oraz tabletka sprasowana PL183330B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/373,667 US5547948A (en) 1995-01-17 1995-01-17 Controlled release of steroids from sugar coatings

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312336A1 PL312336A1 (en) 1996-07-22
PL183330B1 true PL183330B1 (pl) 2002-06-28

Family

ID=23473354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96312336A PL183330B1 (pl) 1995-01-17 1996-01-16 Kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną oraz tabletka sprasowana

Country Status (35)

Country Link
US (2) US5547948A (pl)
EP (1) EP0722720B1 (pl)
JP (1) JP3833292B2 (pl)
KR (1) KR100338581B1 (pl)
CN (1) CN1106839C (pl)
AR (1) AR002019A1 (pl)
AT (1) ATE185482T1 (pl)
AU (1) AU705879B2 (pl)
BR (1) BR9600100B1 (pl)
CA (1) CA2167254A1 (pl)
CO (1) CO4370096A1 (pl)
CZ (1) CZ286102B6 (pl)
DE (1) DE69604600T2 (pl)
DK (1) DK0722720T3 (pl)
EE (1) EE03802B1 (pl)
EG (1) EG23687A (pl)
ES (1) ES2137627T3 (pl)
FI (1) FI117592B (pl)
GR (1) GR3031920T3 (pl)
HK (1) HK1009935A1 (pl)
HU (1) HU223781B1 (pl)
ID (1) ID23996A (pl)
IL (1) IL116772A (pl)
IS (1) IS1878B (pl)
MY (1) MY115786A (pl)
NO (1) NO315307B1 (pl)
NZ (1) NZ280826A (pl)
PL (1) PL183330B1 (pl)
RU (1) RU2152207C1 (pl)
SI (1) SI0722720T1 (pl)
SK (1) SK280484B6 (pl)
TR (1) TR199600038A2 (pl)
TW (1) TW460301B (pl)
UA (1) UA37236C2 (pl)
ZA (1) ZA96301B (pl)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) * 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US6479475B1 (en) * 1996-07-26 2002-11-12 Wyeth Oral contraceptive
US6451778B1 (en) * 1996-07-26 2002-09-17 Wyeth Oral contraceptive
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
DE19715594A1 (de) 1997-04-15 1998-10-22 Bayer Ag Analgetika-Kombination
HUP0003341A3 (en) * 1997-06-13 2001-03-28 Wyeth Corp Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) * 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6500462B1 (en) 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
AT500063A1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
FR2801218B1 (fr) * 1999-11-23 2001-12-28 Hoechst Marion Roussel Inc Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone, leurs procedes de preparation ainsi que le conditionnement primaire les renfermant
US6855703B1 (en) 2000-03-10 2005-02-15 Endeavor Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds
US7459445B2 (en) * 2000-03-10 2008-12-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same
US6660726B2 (en) * 2000-03-10 2003-12-09 Endeavor Pharmaceuticals Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same
US7989436B2 (en) 2003-07-23 2011-08-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same
US20010034340A1 (en) * 2000-03-20 2001-10-25 American Home Products Corporation Hormone replacement therapy
IL155959A0 (en) 2000-11-28 2003-12-23 Fmc Corp Edible pga (propylene glycol alginate) coating composition
US7303763B2 (en) * 2001-02-12 2007-12-04 Watson Laboratories, Inc. Compositions for conjugated estrogens and associated methods
US6630166B1 (en) * 2001-02-12 2003-10-07 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions for conjugated estrogens and associated methods
IL157943A0 (en) * 2001-03-16 2004-03-28 Wyeth Corp Estrogen replacement therapy
CN1555266A (zh) * 2001-03-16 2004-12-15 激素替代疗法
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
TW200306196A (en) * 2002-04-03 2003-11-16 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200306846A (en) * 2002-04-03 2003-12-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200306851A (en) * 2002-04-29 2003-12-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
TW200400040A (en) * 2002-05-17 2004-01-01 Wyeth Corp Hormone replacement therapy
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
CA2521471A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Barr Laboratories, Inc. Methods of administering estrogens and progestins
ES2933479T3 (es) * 2003-09-29 2023-02-09 Novo Nordisk Healthcare Ag Estabilidad mejorada de formulaciones de progestágenos
TW200602089A (en) * 2004-06-07 2006-01-16 Wyeth Corp Sugar coatings and methods therefor
MX2007003519A (es) * 2004-09-23 2007-08-07 Fmc Corp Composicion de recubrimiento.
EP1853272A1 (en) * 2005-02-03 2007-11-14 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
CN101252921A (zh) * 2005-06-29 2008-08-27 惠氏公司 轭合雌激素类物质和苯卓昔芬的制剂
JP2010509350A (ja) * 2006-11-07 2010-03-25 ワイス エルエルシー 糖コーティングおよびその方法
CL2007003429A1 (es) * 2006-11-29 2008-04-11 Wyeth Corp Tableta bi-capa que comprende una primera capa con al menos un estrogeno y una segunda capa con uno o mas agentes terapeuticos seleccionados entre un modulador selectivo del receptor de estrogeno y un agente progestacional; proceso de produccion, uti
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol
MX353623B (es) * 2011-05-13 2018-01-22 Eb Ip Hybritabs B V Sistema de suministro de farmaco.
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10808210B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 Monosol, Llc Water-soluble film for delayed release
WO2014151718A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Monosol Llc Water-soluble film for delayed release
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB844772A (en) * 1956-04-19 1960-08-17 Pfizer & Co C Granular pharmaceutical compositions and process for preparing same
GB888631A (en) * 1959-02-24 1962-01-31 Upjohn Co Improvements in or relating to oral therapeutic compositions comprising steroids
FR1396710A (fr) * 1964-06-15 1965-04-23 Diwag Chemische Fabriken G M B Procédé pour la fabrication de charges ou supports perfectionnés et produits obtenus
US3980766A (en) * 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
US4248856A (en) * 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4327076A (en) * 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4425339A (en) * 1981-04-09 1984-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of menopausal symptoms
US4415546A (en) * 1981-05-12 1983-11-15 Janakiraman Ramachandran Biologically active analogs of ACTH and radioimmuno assay therefor
US4390531A (en) * 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
US4415547A (en) * 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
JPS604120A (ja) * 1983-06-22 1985-01-10 Shionogi & Co Ltd 作用持続型ピナシジル製剤
US4826831A (en) * 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
GB8403360D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
EP0153105B1 (en) * 1984-02-10 1992-09-09 Benzon Pharma A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
GB8414221D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
SE8404467D0 (sv) * 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
US4755386A (en) * 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
GB8705083D0 (en) * 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4927816A (en) * 1987-08-20 1990-05-22 Ester George C Formulae and methods for sublingual ingestion of natural progesterone
US5108995A (en) * 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5073374A (en) * 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
JP2542122B2 (ja) * 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
US5316772A (en) * 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
US5223268A (en) * 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
JP3722294B2 (ja) * 1993-02-23 2005-11-30 ワーナー−ランバート・コンパニー 実質的にアルコールを含有しない医薬組成物の製造方法
ZA949929B (en) * 1993-12-23 1995-08-23 Akzo Nobel Nv Sugar-coated pharmaceutical dosage unit.
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings

Also Published As

Publication number Publication date
MY115786A (en) 2003-09-30
US5759576A (en) 1998-06-02
HK1009935A1 (en) 1999-06-11
ES2137627T3 (es) 1999-12-16
SK280484B6 (sk) 2000-02-14
HUP9600090A2 (en) 1996-12-30
NZ280826A (en) 1996-12-20
JP3833292B2 (ja) 2006-10-11
KR960028919A (ko) 1996-08-17
IL116772A (en) 1999-08-17
TR199600038A2 (tr) 1996-08-21
JPH08231436A (ja) 1996-09-10
SI0722720T1 (en) 1999-12-31
EP0722720B1 (en) 1999-10-13
AR002019A1 (es) 1998-01-07
CN1141168A (zh) 1997-01-29
IS4318A (is) 1996-07-18
AU4098296A (en) 1996-07-25
NO315307B1 (no) 2003-08-18
ZA96301B (en) 1997-07-15
CA2167254A1 (en) 1996-07-18
EP0722720A1 (en) 1996-07-24
DK0722720T3 (da) 2000-01-03
TW460301B (en) 2001-10-21
ATE185482T1 (de) 1999-10-15
RU2152207C1 (ru) 2000-07-10
FI960210A (fi) 1996-07-18
PL312336A1 (en) 1996-07-22
DE69604600T2 (de) 2000-02-24
KR100338581B1 (ko) 2002-11-23
EG23687A (en) 2007-05-13
ID23996A (id) 1996-07-25
HUP9600090A3 (en) 1997-05-28
US5547948A (en) 1996-08-20
DE69604600D1 (de) 1999-11-18
EE03802B1 (et) 2002-08-15
UA37236C2 (uk) 2001-05-15
IL116772A0 (en) 1996-05-14
BR9600100A (pt) 1998-01-27
GR3031920T3 (en) 2000-03-31
BR9600100B1 (pt) 2009-01-13
FI117592B (fi) 2006-12-15
IS1878B (is) 2003-06-20
FI960210A0 (fi) 1996-01-16
NO960191L (no) 1996-07-18
NO960191D0 (no) 1996-01-16
EE9600002A (et) 1996-08-15
CO4370096A1 (es) 1996-10-07
AU705879B2 (en) 1999-06-03
CZ286102B6 (cs) 2000-01-12
CZ12896A3 (en) 1996-08-14
CN1106839C (zh) 2003-04-30
SK4996A3 (en) 1997-04-09
HU223781B1 (hu) 2005-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183330B1 (pl) Kompozycja na powłoczkę cukrową do nanoszenia na sprasowaną tabletkę farmaceutyczną oraz tabletka sprasowana
EP0803250B1 (en) Controlled release of steroids from sugar coatings
KR102164693B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트
EP1689372B1 (en) Compositions for conjugated estrogens and associated methods
ZA200104361B (en) Micronized eplerenone compositions.
US6630166B1 (en) Compositions for conjugated estrogens and associated methods
CA2594939A1 (en) Solid peroral contraceptive drug
KR102210982B1 (ko) 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트
MXPA97000515A (en) Controlled release of steroids from azu coatings