JP3722294B2 - 実質的にアルコールを含有しない医薬組成物の製造方法 - Google Patents

Description

発明の背景
経口摂取により活性成分を遊離するため経口投与される医薬組成物は、不活性担体物質に一種以上の活性薬品を組成してある錠剤又はカプセルよりなる。担体物質は錠剤やカプセルの重量及び容積の大部分を占め、貯蔵寿命の間、活性成分を保護するのみならず、経口摂取の間の放出割合を調整するのに役立っている。種々な賦形薬は遅延放出、長期持続放出をもたらすが、一方他のものは胃の中で薬品を放出するために処方されている。高い効力を有する薬品はしばしば非常に低用量で治療効果を実現し、それゆえに、非常に僅少な活性成分量でそれぞれの錠剤やカプセル組成を構成している。それにもかかわらず、担体マトリックス全体に本薬品を一様に分布させることが適当な放出に不可欠なのである。
活性な薬剤は溶媒に溶かし、次いで担体物質と混合される。溶媒は通常、加熱、減圧又は双方を併用して乾燥することにより除去され、それにより薬品は担体マトリックスの中に閉じ込められるか又はその上に付着する。水溶性薬品は簡単に水に溶解することができるが、水不溶性薬品はアルコールなどのような有機溶媒に溶かさねばならず、これは製造における付加的な問題をひき起こす。有機溶媒は高度に揮発性であり、それゆえにその医薬組成物を作る作業者に安全及び健康上の危害があるのみならず、またそれらの使用は、薬品の反応性及び医薬組成物に有害となりうるすべての残留物を残さない様に該組成物からすべての有機溶媒を除去する必要性の見地から、問題となるものである。
医薬組成物からほとんど安全に有機溶媒を除去することは殆どの医薬製剤の処方に必要な工程である。どの残留物も好ましくない汚染物になるのみならず、また貯蔵中に逆に活性物質の効力又は活性に悪影響を与えるかも知れない。
ポリビニールピロリドンの様な樹脂は重要な化合物の水溶液からアルコールを除去するのに用いられており（Faldmanへの米国特許4,359,593参照）、そして通気、大気圧減圧及び蒸留の様な技術は同じ結果を成就させるためこの技術分野においてすべてよく知られた自明のものである。
Barabusに与えられた米国特許4,684,519は活性複合物をエタノールに溶解し、これを水と混合してアルコール−水共沸混合物を作る医薬組成物の製法を開示している。この溶媒は加熱蒸留により除かれ、活性物質は乾燥される。
Gragory等に付与された米国特許4,305,502及び4,371,516は活性物質を溶媒、通常水に溶解することにより不活性担体に混合し、昇華を使用して溶媒を組成から除去する活性医薬組成物の製造を開示している。
Buxton等に与えられた米国特許4,74,597はこの方法をまず水溶性担体物質を水に溶かし、担体マトリックス内に介在するチャンネルの網構造を形成させるために昇華により除去することにより行う他の工程を採用している。いま一つの非水性溶媒に溶解している活性物質は担体物質に加えられ、室温で溶媒を徐々に蒸発することにより介在するチャンネルの網構造内に沈積される。
有機溶媒に溶解を必要とする多くの水不溶性薬品は逆に有機溶媒を除去する技術により、特に、用いられた有機溶媒が薬品／担体マトリックスの低レベルに達した場合、悪い影響を受けることを見出した。
本発明の一つの目的は薬品／賦形薬混合物からすべての有機溶媒を実質的に除去するか、又は含有活性物質の効力又は安定性に悪い影響を与える事なく、少なくとも無視し得る限界内にすべての有機溶媒を実質的に除去する事を許す方法を与える事である。
本発明のさらに別の目的は有機残留物を殆ど無いか、全く無い最終製品にする比較的多い賦形薬／担体全体に効力ある活性物質を一様に分散させる事であり、そして本発明のさらに別の目的は安定で、汚染物質を含有しない担体マトリックス中の高度に効力ある薬品の医薬組成物を支給することである。
発明の大要
水不溶性薬品は、有機溶媒に可溶化させ、次いでこれを担体賦形薬と混合しそして乾燥させることにより、不活性担体マトリックス内に一様に分散させる。問題の薬品に悪影響を与えることなく、溶媒のすべてが除去される。溶媒が薬品担体混合物の元の量の80％又はそれより下に減少した時は水の僅少量、約2.0％の添加は薬品を不安定にすることなく、溶媒の最終0.3％〜1.0％の放出を可能にする。
発明の詳述
不活性な担体物質中に一様に分散させるために有機溶媒に溶解させねばならない多くの水不溶性薬品が存在している。しかしながら、一旦明らかに分散がなされたらその有機溶媒は除去し、それによって、溶解された薬品はマトリックスシステム内に個々の微粒子として固体化させなければならない。前に論じたように、これには吸着、加熱、減圧の如き操作を用いて有機溶媒が除去されるある種の蒸発過程を必要とする。しかしながら、ある薬品の安定性は、残留アルコールレベルがある点以下には下がらない時に悪い影響を受ける。しかしながら、このレベル以下のアルコールの除去は最高条件でも難しく、そしていっそう面倒な事柄が少量の残留レベルが除去される様に企てる時に起きる。意外な事に、前記アルコールの総てを除去する前に薬品−担体混合物に少量の水の添加はこれらレベル以下の除去を可能にすることを発見した。これは製造工程を容易にし、そしてその結果改良された薬品安定性を有する実質的に溶媒を含まない医薬組成物が得られる。
ノルエチンドロン アセテート（(17α)−17−ヒドロキシ−ノルプレグナ−４−エン−20−イン−３−オン アセテート）及びエチニルエストラジオール（エチニル−(17β)−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール）の二つの薬品は有力な経口避妊薬で、投薬形体を低用量で投与するときは閉経期及びそれに関連した多くの症状の処置に対するホルモン置換療法に有用である。この二つの化合物は製薬工業において知られる不活性な化合物の担体マトリックス内に含有する錠剤又はカプセルとして投与される。一般に、本薬品はアルコール、好ましくはエタノールに溶かすか、又は市販で入手できるエタノール／メタノール混合物に溶かし、当分野で知られている慣用的な固体処理装置を用いて担体賦形薬と混合する。次いでその溶媒は加熱、減圧又は双方を使用して除去される。
しかしながら、実際の処理条件において、残留アルコールレベルは結果として薬品の不安定化が起こること無くしては0.5〜0.6％w/w以下には下がらないことを発見した。指摘された薬品の変動は直ちにではなく、ある時間にわたって発生したが、薬品の効力はその処方があらゆる種類処置や治療に使用することができない程になった。そこで、真空や加熱を使用してアルコールを除去する方法が担体賦形薬混合物中に含有した水分の一部損失をひき起こす事を発見した。一般に、失われた水分は約1.0％w/wから約3.0％w/wまでであった。
すなわち、理論に拘束されるものではないが、アルコールレベルが記載された低位限界まで減少した時、その水も失われ、薬品−担体マトリックス内にアルコールを閉じ込めマトリックス内でこれが効力ある薬品と反応し、不安定にすると信じられる。
本発明の工程は混合工程において特定の間隔で僅少の水を加えるが、この水は閉じ込められたアルコールを抜き出し、それと置換するために役立つ。加えられる水は僅少であり、大まかに混合物の2.0％w/wである。
本薬品及び担体物質は標準固体処理装置（Patterson-Kelley, East Stroudsburg, Pennsylvania）中で混合され、ここで固体物質の混合、それに液体物質の添加、続いて物質を移し換えることなく乾燥を行うことができる。ラクトース（65〜70％w/w）、ミクロクリスタラインセルロース、及びコーンスターチ（８〜12％w/w）からなる慣用的な医薬担体物質の賦形薬ブレンドは初めに三つの総ての物質が一様に分散されるまで固体処理装置中で混合される。ホルモン薬品はアルコール、好ましくはエタノール、最も好ましくは約１：20の割合のメタノール／エタノール混合液のような有機溶媒に溶解される。薬品／アルコール溶液は固体処理装置内のインテンシファイヤーバーを介して担体物質上に噴霧され、この装置は次いで薬品及び賦形薬の一様な分布を確実ならしめるために該医薬組成成分を混合し続ける働きもする。
固体処理装置は加熱目的のための温水ジャケットで包む事のできる循環式真空気密容器である。この容器は真空を加えて減圧状態にもされ、それに加熱を併行して該成分からアルコール溶媒を引き出す。薬品／担体混合物はこの系から加えたアルコールの約80％w/wが除去されるまでモニターされる。この系に存在するアルコールがその元の量の約20％から約1.5％w/wの時、約0.1％から約５％まで、好ましくは約2.1％の水がこの系に加えられ、殆ど総ての溶媒が除去されるまで装置作動を継続する。続いて乾燥して、薬品担体混合物内に存在するアルコールの量は0.1％又はそれより下に減少させることができる。乾燥した組成物は経口用錠剤に打錠又はゼラチンカプセル内に包摂することができる。
ノルエチンドロンアセテート及びエチニルエストラジオールは、本発明の実施において有用な二種の特別な薬品であるが、固体処理装置内で混合するに先立ちアルコールの様な有機溶媒に溶解されねばならない如何なる水不溶性薬品も本発明のパラメータにしたがって処理するならば、改良された安定性をもつようになるであろう。これらの薬品はステロイドホルモンに限らず、ノルゲステレル（13エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノルプレグナ−４−エン−20イン−３−オン）、抱合エストロゲン、ノルエチンドロン、エストラジオール及びそれらの混合物を含む。それゆえに、ラクトース、ミクロクリスタラインセルロース及びコーンスターチの混合物は担体マトリックス用として好ましい賦形剤成分であるが、当分野で知られている如何なる適合性ある、不活性な医薬担体も本発明の実施に用いる事ができる。これらは、リン酸ジカルシウム、リン酸トリカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、砂糖、ソルビトール、糊化殿粉及びそれらの混合物を含む事ができるが、それに限定されるものではない。
好ましくは薬品担体混合物は該医薬組成物の約75％から約99％よりなり、そして最も好ましくはその総体の量の90％よりなる。その有機溶媒は約1.0％から約25％w/wの量で使用でき、最も好ましくは、約10％w/wの量で使用することができる。精製水は約0.1％から約5.1％w/w、好ましくは2.1％w/wの量で加えられる。固体処理装置内圧力は水の添加に先立って約400〜760mm水銀まで下げることができ、また水の添加後約700から約760mm水銀まで上げられる。容器の温度はどこでも約10℃から約65℃を維持すべきであり、そして好ましくは全工程操作中38℃〜40℃を維持すべきである。
以下の実施例は本発明を如何に本発明の操作及びパラメータを特定的に遂行するかをより良く教えそして開示している。これは例証の目的にのみ開示され、また本発明の指示にしたがって多くの実施の為に他に取り得る方法が沢山ある事が理解される。本実施例は特許請求の範囲に列挙された本発明の精神及び範囲に限定するものと解釈すべきものではない。
実施例 １
ラクトース189.16kg、コーンスターチ28kg、ミクロクリスタラインセルロース56kgをComil(Quandro Engineering Inc., Watorloo, Ontario, Canada)を用いて0.0019インチスクリーンを通して粉砕し、そして20立方フィートPatterson-Kelley固体処理装置に充填し、インテンシファイヤーバーを作動させないで15分間混合した。溶解した薬品を含む無水アルコールSD 3A（38℃に加熱した40ｌ）を、インテンシファイヤーバーを介して、該バー及び混合機を作動させながら、５〜７分間混合物上にスプレーした。次いで、無水アルコールSD 3Aの6.0ｌをインテンシファイヤーバーを介して混合物の上にスプレーしさらに５分間混合した。
混合物の乾燥及び水の添加が下記の通り行われた。

この点で真空にされ、そして固体処理装置のシェル速度を14rpmに増加した時点で、6.0ｌの精製水がインテンシファイヤーバーを介して、インテンシファイヤーバー及び混合機を作動させながら、１分間かけて加えられた。
その混合物はインテンシファイヤーバーを作動させてさらに４分間混合した。

その相を乾燥後、混合物はインテンシファイヤーバーを作動させて５分間14rpmで混合した。処理装置は止められ、その乾燥微粒子組成物は集められ、標準滑剤と混合し従来の打錠法で錠剤にした。

Claims (16)

1. a）有機溶媒に活性薬品を可溶化し、
   b）前記薬品溶液を少なくとも一種の不活性担体物質と混合し、
   c）前記薬品担体混合物から前記溶媒を除去し、そして、前記有機溶媒が元の量の半分より少ない量に減少した時、前記混合物に、組成物の総量に基づいて、0.1％から5.0％までの範囲である、水の僅少量を加え、そして
   d）残留溶媒を除去して次に打錠するかまたはカプセルにいれることができる乾燥粉末活性薬品を収得する
   ことよりなる残留有機溶媒はなにも実質的に含有しない固体医薬組成物を製造する方法。
2. 前記混合物に加えるべき水の量が、組成物の総量に基づいて、1.5％から2.5％までの範囲である請求項１記載の方法。
3. 前記水が、前記有機溶媒の元の量の50％から90％を減少させた時、前記薬品−担体混合物に加えられる請求項２記載の方法。
4. 前記水が、前記有機溶媒の元の量の70％から90％を減少させた時、前記薬品−担体混合物に加えられる請求項３記載の方法。
5. 前記水が、前記有機溶媒の元の量の80％を減少させた時、前記薬品−担体混合物に加えられる請求項４記載の方法。
6. 前記有機溶媒がアルコールよりなる群から選択される請求項５記載の方法。
7. 前記アルコールがエタノール、メタノール及びそれらの混合物よりなる群から選択される請求項６記載の方法。
8. 前記薬品がホルモン薬品類及びそれらの混合物よりなる群から選択される請求項７記載の方法。
9. 前記ホルモン薬品がステロイド、経口避妊薬、エストロゲン及びプロゲステロンホルモン並びにそれらの混合物よりなる群から選択される請求項８記載の方法。
10. 前記経口避妊薬がノルエチンドロンアセテート、及びエチニルエストラジオール及びそれらの混合物よりなる群から選択される請求項９記載の方法。
11. 前記薬品が低強度投薬形体で処方される請求項８記載の方法。
12. 前記アルコールが蒸発の過程を経て除去される請求項11記載の方法。
13. 前記蒸発が加熱、減圧又は両者の適用を通じて遂行される請求項12記載の方法。
14. 前記担体物質がラクトース、ミクロクリスタラインセルロース、コーンスターチ、ジカルシウムホスフェート、トリカルシウムホスフェート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースマグネシウムカーボネート、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、砂糖、ソルビトール、糊化殿粉及びそれらの混合物よりなる群から選択される請求項13記載の方法。
15. 前記担体物質が全体担体組成物の重量％で、65〜70％ラクトース、15〜25％ミクロクリスタラインセルロース、及び８〜12％コーンスターチの混合物よりなる請求項14記載の方法。
16. アルコールに本薬品を可溶化し、該溶液を不活性担体成分全体の中に分散させ、前記アルコールを実質的に除去されるまで減圧下加熱して蒸発し、そして、前記アルコールの元の量の80％を減少させた時に、組成物の総量に基づいて、0.1％から5.0％までの範囲である、水の僅少量を加え、乾燥するまで更に加熱することよりなる不活性担体マトリックス中に水不溶性薬品を含む固体医薬組成物の製造の新規な方法。