KR20080071146A - 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물 - Google Patents

방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물 Download PDF

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Abstract

(과제) [18F]FACBC를 비롯한 방사성 할로겐 표식 아미노산 화합물의 표식 전구체 화합물로서 사용할 수 있고, 또한, 제조된 방사성 할로겐 표식 아미노산 화합물 중에 메탄올이 잔류되는 일이 없는 신규 아미노산 유기 화합물을 제공한다.
(해결수단) 하기 식으로 나타내어지는 화합물.
Figure 112008036744152-PCT00005
(식 중, n은 0 또는 1∼4의 정수, R1은 에틸 치환기, 1-프로필 치환기, 또는 이소프로필 치환기, X는 할로겐 치환기 또는 -OR2로 나타내어지는 기, R2는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 할로알킬술폰산 치환기, 탄소수 3∼12의 트리알킬스타닐 치환기, 플루오로술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기, R3은 보호기이다)로 나타내어지는 화합물.
Figure P1020087012348
방사성 할로겐 표식 유기 화합물, 전구체 화합물

Description

방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물{PRECURSOR COMPOUND OF RADIOACTIVE HALOGEN LABELED ORGANIC COMPOUND}
본 발명은 양전자 방출형 단층 촬영 및 단광자 방출형 단층 촬상용 진단제의 유효성분인 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 제조에 바람직하게 이용할 수 있는 전구체 화합물에 관한 것이다.
양전자 방출형 단층 촬상(Positron Emission Tomography)(이하, PET라고 칭함) 및 단광자 방출형 단층 촬상(Single Photon Emission Computed Tomography)(이하, SPECT라고 칭함)으로 대표되는 핵의학 검사는 심장질환이나 암을 비롯한 여러가지 질환의 진단에 유효하다. 이들 방법은 특정의 방사성 동위원소로 라벨된 약제(이하, 「방사성 의약품」이라고 칭함)를 투여하고, 상기 약제로부터 직접적 또는 간접적으로 방출된 γ선을 검출하는 방법이다. 핵의학 검사는 질환에 대한 특이도나 감도가 높다는 우수한 성질을 갖고 있을 뿐만 아니라, 병변부의 기능에 관한 정보를 얻을 수 있다는 다른 검사 방법에는 없는 특징을 갖고 있다.
예를 들면 PET 검사에 이용되는 방사성 의약품의 하나인 [18F]2-플루오로-2-데옥시-D-글루코오스(이하, 「18F-FDG」라고 칭함)는 당 대사가 왕성한 부위에 집적 되는 성질이 있으므로, 당 대사가 왕성한 종양을 특이적으로 검출하는 것이 가능해진다.
핵의학 검사는 투여한 방사성 의약품의 분포를 추적함으로써 이루어지는 방법이기 때문에 얻어지는 정보는 방사성 의약품의 성질에 따라 변화된다. 그 때문에 여러가지 질환을 대상으로 한 방사성 의약품이 개발되고 있으며, 일부에 대해서는 임상 응용되고 있다. 예를 들면 여러가지 종양 진단제, 혈류 진단제, 리셉터 매핑제 등이 개발되고 있다.
최근, 신규 방사성 의약품으로서 [18F]1-아미노-3-플루오로시클로부탄카르복실산(이하, [18F]FACBC라고 함)을 비롯한 방사성 할로겐 표식된 일련의 아미노산 화합물이 디자인되고, 임상 응용을 향해서 검토가 행해지고 있다(특허문헌1, 비특허문헌1, 비특허문헌2). [18F]FACBC는 아미노산 트랜스포터에 특이적으로 받아들여지는 성질을 갖고 있으므로, 증식능이 높은 종양의 진단제로서 유효하다고 여겨지고 있다.
[18F]FACBC의 제법으로서는 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 메틸에스테르를 표식 전구체로서 사용하고, 그 3위치의 트리플레이트기를 방사성 불소로 치환하고, 이것에 산성 조건을 부여해서 탈보호를 행하는 방법이 개시되어 있다(특허문헌1, 비특허문헌1, 비특허문헌2).
특허문헌1:일본 특허 공표 2000-500442호 공보
비특허문헌1:Jonathan McConathy et al, "Improved synthesis of anti-[18F]FACBC:improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.", Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58, p.657-666
비특허문헌2:Timothy M. Shoup et al., "Synthesis and Evaluation of [18F]1-Amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic Acid to Image Brain Tumors.", The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p.331-338
그러나, 지금까지 개시되어 있는 [18F]FACBC의 제법에서는 제조된 [18F]FACBC에 잔류 용매로서 메탄올이 존재해 버리는 것이 우리들 검토의 결과 명백해졌다. 메탄올은 ICH의 「의약품의 잔류 용매 가이드 라인에 대해서」에 있어서 클래스 2용매로 지정되어 있으며, 의약품 중의 잔류를 규제해야 할 용매로서 취급되고 있다.
본 발명은 상기 사정을 고려하여 이루어진 것이며, [18F]FACBC를 비롯한 시클로부탄환 골격을 갖는 방사성 할로겐 표식 아미노산 화합물의 표식 전구체 화합물로서 사용할 수 있고, 또한, 제조된 방사성 할로겐 표식 아미노산 화합물 중에 메탄올이 잔류되는 일이 없는 신규 아미노산 유기 화합물을 제공하는 것을 목적으로 했다.
우리들은 검토를 거듭한 결과, 시클로부탄환에 있어서의 1위치의 탄소에 결합되는 에스테르를 탄소수 2 또는 3의 알킬로 함으로써, 합성된 화합물 중에 있어서의 메탄올의 잔류를 방지할 수 있는 것을 찾아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 식(1):
Figure 112008036744152-PCT00001
로 나타내어지는 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물이다.
여기에서 n은 0 또는 1∼4의 정수이며, 제조 목적 화합물인 방사성 할로겐 표식 아미노산 화합물의 종류에 따라 적절한 값을 취할 수 있다. 예를 들면 제조 목적 화합물이 3위치의 할로겐이 시클로부탄환에 직접 결합되어 있는 화합물(예:[18F]FACBC)인 경우에는 n의 값은 0이며, [18F]1-아미노-3-플루오로메틸시클로부탄카르복실산과 같이 할로겐이 메틸렌쇄를 통해 시클로부탄환의 3위치에 결합되어 있는 화합물인 경우에는 1이다.
상기 식(1)중 R1은 에틸 치환기, 1-프로필 치환기, 또는 이소프로필 치환기이며, 바람직하게는 에틸 치환기이다.
식(1)중 X는 할로겐 치환기 또는 -OR2로 나타내어지는 기이며, R2는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 할로알킬술폰산 치환기, 탄소수 3∼12의 트리알킬스타닐 치환기, 플루오로술폰산 치환기 및 방향족 술폰산 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이며, 톨루엔술폰산 치환기, 니트로벤젠술폰산 치환기, 벤젠술폰산 치환기, 트리플루오로메탄술폰산 치환기, 플루오로술폰산 치환기, 퍼플루오로알킬 술폰산 치환기, 트리메틸스타닐 치환기 및 트리에틸스타닐 치환기로부터 선택된 치환기를 바람직하게 사용할 수 있다. 또한 할로겐 치환기로서는 브롬 또는 클로로 치환기를 바람직하게 사용할 수 있다.
R3은 탄소수 2∼7의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬옥시카르보닐 치환기, 탄소수 3∼7의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐옥시카르보닐 치환기, 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 7∼12의 벤질옥시카르보닐 치환기, 탄소수 2∼7의 알킬디티오옥시카르보닐 치환기, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아미드 치환기, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐아미드 치환기, 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼11의 벤즈아미드 치환기, 탄소수 4∼10의 환식 이미드 치환기, 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼11의 방향족 이민 치환기, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아민 치환기, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐아민 치환기 및 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼11의 벤질아민 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이며, 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 프탈이미드기, 및 N-벤질리덴아민 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이며, 보다 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기 또는 프탈이미드기이다.
(발명의 효과)
본 발명에 따른 화합물은 시클로부탄환 골격을 갖는 방사성 할로겐 표식 아미노산 화합물의 표식 전구체 화합물로서 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 표식 전구체로서 사용한 경우, 제조된 방사성 할로겐 표식 아미노산 화합물 중에 있어서의 메탄올의 잔류가 억제된다는 효과를 발휘한다.
도 1은 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성 스킴
도 2는 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성 스킴
도 3은 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에스테르의 합성 스킴
이하, 도 1∼도 3에 나타내어진 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성을 예로 들어, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다.
우선, syn-5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인을 포화수산화 바륨 용액에 용해한 용액을 환류한 후, 황산을 첨가해서 용액의 pH를 약 7로 조정한다. 이 용액을 여과해서 여과액을 농축함으로써, 백색 결정으로서 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산을 석출시킨다. pH 조정에 사용하는 산은 황산 이외의 산이어도 좋지만, 바륨과의 사이에서 물에 난용인 무기염을 형성하는 산일 필요가 있다(도 1, 공정 1).
이 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산을 충분히 건조시켜서 수분을 제거하고, 에탄올에 용해시킨 후, 염기를 첨가하고, 다시 염화 티올을 첨가하여 실온하에서 교반후, 약 95℃의 온도에서 가열 환류한다. 충분히 반응이 진행된 후, 이 액을 감압 농축함으로써, syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르가 백색 결정으로서 얻어진다(도 1, 공정 2). 여기에서, 반응액에 첨가하는 염기는 반응시에 발생되는 염산을 트랩할 수 있는 것이면 좋고, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용할 수 있다. 또한 사용하는 양은 염화 티오닐에 대해서 등량 이상으로 한다.
염화 티오닐의 양은 반응 원료인 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산에 대하여 등량 이상일 필요가 있다. 이 때, 염화 티오닐의 양이 적으면 에틸에스테르화 반응이 충분히 진행되지 않으므로 바람직하지 못하다. 또한 첨가량이 지나치게 많으면 보다 과잉의 염산이 발생되고, 보다 많은 염기를 사용할 필요가 발생하므로 바람직하지 못하다. 바람직한 형태에 있어서, 염화 티오닐의 양은 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산에 대하여 5당량 이하로 한다.
다음에 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 에탄올 등의 알콜 용매에 소량의 염기를 첨가한 액에 첨가하여 얻어진 현탁액을 냉각하면서 교반후, 2탄산-t-부틸을 첨가하여 실온하에서 반응시킨다(도 1, 공정 3). 여기에서, 사용하는 알콜 용매로서는 여러가지의 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다. 염기의 양은 알콜에 대하여 충분히 적은 양으로 할 필요가 있지만, 너무 적으면, 반응이 늦어져 버리므로 바람직하지 못하다. 바람직 한 형태로서는 알콜과 염기의 비율을 9:1로 한 것을 사용한다. 2탄산-t-부틸의 양은 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산에 대하여 등량 이상일 필요가 있고, 바람직하게는 1.5당량으로 한다.
이 조작에 의해 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 얻을 수 있다.
상기에서 합성한 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 에탄올 등의 알콜 용매 또는 아세트산 에틸에스테르 등의 아세트산 에스테르 용매에 용해된 액에 수소 분위기하에서 파라듐-활성 탄소(첨가량:기질에 대하여 10w/w% 이상)을 첨가하여 교반하면서 실온하에서 반응시킨다. 그 후 반응액을 셀라이트로 여과하여 액을 농축 및 정제함으로써, syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 얻는다(도 2, 공정 4).
얻어진 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 피리딘(pyridine) 등의 염기에 용해시켜서 무수 트리플루오로메탄술폰산을 첨가한다. 이 액에 물, 에테르 등의 유기 용매 및 산을 첨가하고, 유기층을 정제함으로써, 목적물인 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르가 얻어진다(도 3, 공정 5).
또, 본 발명에 따른 상기 이외의 화합물에 대해서도 상기와 같은 공정에서 합성할 수 있다. 예를 들면 시클로부탄환 3위치의 탄소에 트리플레이트 치환기 이 외의 할로알킬술폰산 에스테르 치환기, 알킬술폰산 에스테르 치환기 또는 방향족 술폰산 에스테르 치환기를 결합시킨 화합물을 합성하는 경우에는 공정 5에 있어서, 무수 트리플루오로메탄술폰산 대신에 여러가지 할로겐술포닐 또는 술폰산 무수물을 사용하여 공정 5와 같은 요령으로 반응시키면 좋다.
또한 시클로부탄환 3위치의 탄소에 트리알킬스타닐 치환기를 결합시킨 화합물을 합성하는 경우에는 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 등의 알콜 화합물을 산화시켜서 케톤체 또는 알데히드체로 하고, 포스포늄요오드메틸렌 등의 포스포늄염을 사용한 위팅(witting) 반응에 의해 3위치에 할로겐화 비닐을 형성한 후, 수소화 트리알킬주석과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 3위치의 탄소에 할로겐을 결합시킨 화합물에 대해서는 상기 알콜 화합물에 할로겐화 수소 등을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
1위치의 아미노기에 t-부톡시카르보닐 치환기 이외의 알킬옥시카르보닐 치환기, 알케닐옥시카르보닐 치환기 및 벤질옥시카르보닐 치환기를 결합시킨 화합물을 합성하는 경우에는 상기 공정 3에서 2탄산-t-부틸 대신에 각각 여러가지 알킬클로로포르메이트, 알케닐클로로포르메이트 또는 벤질클로로포르메이트를 사용한 반응을 행하면 좋다. 마찬가지로, 환식 이미드 치환기를 아미노기와 결합시킨 화합물을 합성하는 경우에는 상기 공정 3에 있어서, 프탈산 무수물 등의 여러가지 환상 산무수물을 아미노기와 반응시키면 좋다. 또한, 방향족 이민 치환기를 아미노기와 결합시킨 화합물은 공정 3에서 치환기를 갖는 벤즈알데히드를 아미노기와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 그 밖의 관능기를 갖는 화합물에 대해서도 공지의 방법을 조합함 으로써 합성할 수 있다(Theodora W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", 3판, 미국, John Wiley & Sons, Inc., 1999, p.531; 동, p.550-561; 동, p.573-586).
1-프로필에스테르체 및 이소프로필에스테르체를 합성하는 경우에는 상기 공정 2에 있어서 반응시키는 알콜을 각각 1-프로판올 및 이소프로판올로 하면 좋다.
다음에 본 발명에 따른 신규 아미노산 유기 화합물의 사용 방법의 일례로서 상기에서 합성된 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 이용하여 anti-[18F]FACBC를 합성하는 방법에 대해서 설명한다.
anti-[18F]FACBC의 합성은 전구체에 방사성 불소를 부가하는 공정, 및, 방사성 불소를 부가한 화합물에 대해서 탈보호를 행하는 공정인 2단계의 공정에서 행해진다.
방사성 불소는 공지의 방법, 예를 들면 H2 18O 농축수를 타겟으로 해서 프로톤 조사를 행한다는 방법에 의해 얻을 수 있다. 이 때, 방사성 불소는 타겟으로 한 H2 18O 농축수 중에 존재하고 있다. 이 방사성 불소를 함유하는 H2 18O 농축수를 예를 들면 음이온 교환 컬럼에 통액해서 상기 컬럼에 방사성 불소를 흡착 포집하고, H2 18O 농축수와 분리한다. 그 후에 상기 컬럼에 탄산칼륨 용액을 통액해서 방사성 불소를 용출시키고, 상관 이동 촉매를 첨가해서 건고시킴으로써 방사성 불소를 활성화시킨다.
이어서, 상기 건고된 방사성 불소를 아세토니트릴에 용해하고, 전구체 화합물인 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 첨가해서 가열 반응시킴으로써, 상기 전구체 화합물에 방사성 불소가 부가되어서, anti-[18F]1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르가 합성된다.
얻어진 anti-[18F]1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르에 대해서, 예를 들면 산성 조건을 부여해서 탈보호를 행함으로써 목적물인 anti-[18F]FACBC를 얻을 수 있다. 산성 조건은 여러 방법에 의해 부여할 수 있고, 예를 들면 anti-[18F]1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 함유하는 용액에 산을 첨가함으로써 부여할 수 있다. 첨가하는 산의 양은 탈보호에 충분한 산성 조건을 부여할 수 있는 양에 한해서 특별히 한정할 필요는 없다.
또, 본 발명에 따른 상기 이외의 화합물에 대해서도, 상기와 같은 요령으로 방사성 할로겐 표식 화합물의 표식 전구체로서 사용할 수 있다.
예를 들면 시클로부탄환의 3위치의 탄소에 트리알킬스타닐 치환기를 결합시킨 화합물은 목적에 따른 여러가지 방사성 할로겐과 산화제를 첨가하고, 반응시킴 으로써 방사성 할로겐 표식 화합물을 얻는 것이 가능하다. 또한 3위치의 탄소에 할로겐 치환기를 결합시킨 화합물은 구핵 치환 반응 또는 동위체 교환 반응을 이용하여 방사성 할로겐 표식할 수 있다. 또, 구핵 치환 반응에 의해 방사성 할로겐 표식을 행하는 경우, 다음과 같은 치환 반응을 할 수 있다. 예를 들면 3위치의 탄소와 결합되어 있는 할로겐이 요오드인 경우에는 불소, 염소, 또는 브롬으로, 브롬인 경우에는 염소 또는 불소로, 염소인 경우에는 불소로 치환 가능하다.
실시예
이하에, 실시예를 기재해서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이 내용에 한정되는 것은 아니다.
또, 각 실시예 및 비교예에서 실시한 가스 크로마토그래피의 분석 조건은 하기의 조건으로 했다.
장치:GC-1700AF/aoc(가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼제)
컬럼:SPB-1(스펠코사제, 30m×0.53mmI. D., 충전제 입경:3㎛)
컬럼 온도:40℃(3.3분)→90℃(0.5분)(승온 속도:20℃/분)
주입구 온도:250℃
검출기 온도:220℃
캐리어 가스:헬륨
스플릿비:1:10
선속도:30cm/초
실시예1
syn-1-(N-t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성
syn-히단토인의 가수분해(도 1, 공정 1)
syn-5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인은 문헌(Jonathan McConathy et al, Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666)에 기재된 방법에 따라서 합성했다.
탄산 암모늄 397g(4.13㏖ 상당) 및 염화암모늄 88.4g(1.65㏖ 상당)을 물 2.86L에 용해한 액에 3-벤질옥시시클로부탄1-온 72.8g(0.418㏖ 상당)을 에탄올 2.86L에 용해한 액을 적하하고, 실온에서 30분 교반했다. 이 액에 시안화 칼륨121.0g(1.86㏖ 상당)을 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 농축하여 얻어진 황색 고체를 물 1.06L로 세정해서 염을 제거했다. 메탄올 927mL로 공비한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:디클로로메탄/메탄올=98/2)로 정제하고, syn-5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인 55.3g을 얻었다.
syn-5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인 6.15g(25m㏖ 상당)에 포화수산화 바륨 수용액 250mL를 첨가하고, 114℃의 오일 베쓰에서 24시간 이상 가열 환류했다. 클로로포름:메탄올=5:1(syn-히단토인의 Rf값=0.6부근) 및 클로로포름:메탄올=95:1(syn-히단토인의 Rf값=0.3부근)의 2종류의 계를 전개 용매로서 사용한 TLC 분석을 행하고, 반응 종료의 확인을 행했다(UV와 인 몰리브덴산에 의한 정색(呈色)에 의해 확인).
반응 종료를 확인한 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 1㏖/mL 황산 약 24mL 를 첨가해서 중화했다. 중화후, 다시 실온에서 5분 교반하고, 생성된 침전을 여과제거한 후, 여과액을 농축하여 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 5.67g을 백색 결정으로서 얻었다.
에틸에스테르화(도 1, 공정 2)
충분히 건조시켜 수분을 제거한 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 5.67g을 에탄올 200mL에 용해시켰다. 이 액에 트리에틸아민 9.5mL(75m㏖ 상당)를 첨가하고, -78℃에서 20분간 냉각하고, 염화 티오닐 4.6mL(62.5m㏖ 상당)을 첨가했다. 반응액을 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간 각각 교반한 후, 95℃의 오일 베쓰에서 하룻밤 가열 환류했다. 클로로포름:메탄올=95:1(목적물의 Rf값=0.6부근)을 전개 용매로서 사용한 TLC 분석(UV와 인 몰리브덴산에 의한 정색에 의해 확인)에 의해 반응 종료의 확인을 행했다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압 농축해서 syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 7.64g을 백색 결정으로서 얻었다.
Boc화(도 1, 공정 3)
syn-1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 7.64g을 에탄올:트리에틸아민=9:1 혼합액 250mL에 용해시켰다. 이 용액을 아이스 배쓰에서 15분 냉각한 후, 2탄산디-t-부틸 8.6mL(37.5m㏖ 상당)를 첨가하고, 실온하에서 하룻밤 교반했다. 헥산:아세트산 에틸=1:1(반응 목적물의 Rf값=0.6부근)를 전개 용매로서 사용한 TLC(UV 및 몰리브덴산에 의한 정색에 의해 확인)로 반응 종료를 확인했다. 반응 종료 확인후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사로서 백색 결정을 얻었다. 이 잔사에 냉아세트산 에틸 150mL와 0.5㏖/L의 냉염산 150mL를 첨가하고, 빙냉하에서 5분 교반하고, 이어서 정치 분리했다. 유기층을 물 150mL×2, 포화 탄산수소나트륨 수용액 150mL, 물 150mL×2, 포화 식염수 150mL×2의 순으로 추출·세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압 농축하여 황색 오일 형상물을 얻었다. 별도로, 물층을 아세트산 에틸 150mL×2, 물 150mL×2, 포화 식염수 150mL의 순으로 추출·세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조후 감압 농축함으로써, 소량의 황색 오일 형상물을 회수했다. 일련의 조작에 의해 담황색 오일 형상물 8.82g을 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 정제(헥산:아세트산 에틸=1:1)함으로써, 백색결정의 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 8.04g(23m㏖ 상당)을 얻었다.
탈벤질화(도 2, 공정 4)
syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 8.04g(23m㏖ 상당)에 에탄올 150mL를 첨가한 후, 팔라듐-활성 탄소(팔라듐 10%) 960mg을 첨가하고, 수소 치환하여 실온하에서 하룻밤 교반했다. 반응후, 셀라이트를 사용한 여과에 의해 팔라듐-활성 탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 잔사로서 백색 결정 5.74g을 얻었다. 헥산:아세트산 에틸=1:1(반응 목적물의 Rf값=0.2부근)을 전개 용매로서 사용한 TLC 분석(UV와 닌히드린에 의한 정색에 의해 확인)으로 반응 추적을 행하고, 반응 종료를 확인했다. 이어서 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:1, 헥산:아세트산 에틸=4:1)에 의해 분리 정제하고, 백색 결정으로서 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3- 히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 5.36g(20.7m㏖ 상당)을 얻었다.
트리플레이트화(도 3, 공정 5)
syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 2.07g(8m㏖)을 피리딘 26mL에 용해시키고, 빙냉하에서 20분간 교반했다. 무수 트리플루오로메탄술폰산 2.0mL(12m㏖ 상당)을 첨가하고, 그대로 30분간 교반했다. 헥산:디에틸에테르=1:1을 전개 용매(반응 목적물의 Rf값=0.6부근)으로 한 TLC 분석(닌히드린의 정색에 의해 확인)을 이용하여 반응을 추적하고, 반응 종료를 확인했다. 반응 종료를 확인후, 반응액에 물 100mL와 에테르 100mL를 첨가하고, 1㏖/L 염산 100mL×2, 물 100mL×2, 포화 식염수 100mL×2의 순으로 추출 세정했다. 무수 황산 나트륨으로 건조후, 감압 농축함으로써, 담황색 결정 2.78g을 얻었다. 이 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 정제(헥산:디에틸에테르=3:1)함으로써 얻어진 백색 결정에 대해서 다시 펜탄:디에틸에테르를 이용하여 재결정함으로써, syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 1.84g(4.7m㏖ 상당)을 얻었다.
얻어진 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 NMR 측정 결과(내부 표준 물질:테트라메틸실란)는 이하와 같았다.
사용 NMR:JNM-ECP-500(니혼 덴시 가부시키가이샤제)
1H-NMR(용매:CDCl3, 공명 주파수:500MHz):δ5.41-5.35(m,1H), 5.32(b,1H), 4.26(q,2H,J=7Hz), 3.10-3.02(m,b,4H), 1.45(s,9H), 1.31(t,3H,J=7.0Hz)
13C-NMR(용매:CDCl3, 공명 주파수:125MHz): δ172.60, 154.46, 118.48, 753.88, 51.97, 40.87, 28.29, 14.11
비교예
syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 메틸에스테르를 표식 전구체로서 사용한 anti-[18F]FACBC의 합성을 행하고, 합성된 anti-[18F]FACBC 중의 잔류 용매의 측정을 행했다.
syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 메틸에스테르는 문헌(Jonathan McConathy et al, Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666)에 기재된 방법에 따라서 합성했다.
[18F]불소화물 이온 함유 H2 18O(방사능량:3.27GBq, 합성 개시시 보정값)를 음이온 교환 컬럼에 통액하고, [18F]불소화물 이온을, 흡착 포집했다. 이어서, 상기 컬럼에 탄산칼륨 수용액(133m㏖/L, 0.3mL) 및 40mg의 클립토픽스222(상품명, 메르크사제)를 아세토니트릴 1.5mL에 용해시킨 액의 혼합액을 통액해서 [18F]불소화물 이온을 용출했다.
이것을 110℃로 가열해서 물을 증산시킨 후, 아세토니트릴(0.5mL×2)을 첨가해서 공비하고, 건고시켰다. 이것에 30mg의 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 메틸에스테르를 아세토니트릴 1mL에 용해시킨 액을 첨가하고, 85℃에서 3분간 가열했다. 디에틸에테르 4mL, 3mL×2를 첨가하여 Sep-PakSilica(상품명, 니혼 워터즈 가부시키가이샤제)에 통액하고, [18F] 불소 표식체의 아세토니트릴/디에틸에테르 용액을 얻었다.
얻어진 [18F] 불소 표식체의 아세토니트릴/디에틸에테르 용액에 4㏖/L 염산 1.5mL를 첨가하고, 120℃에서 15분간 가열해서 탈보호를 행하고, anti-[18F]FACBC를 얻었다. 얻어진 anti-[18F]FACBC에 대해서 상기 조건에 의한 가스 크로마토그래피 분석을 행해서 메탄올 및 에탄올의 정량을 행했다. 그 결과, 표1에 나타낸 대로 메탄올이 17.4±0.6ppm 검출되었다.
(표1)
Figure 112008036744152-PCT00002
실시예2
[18F] 불소화물 이온 함유 H2 18O(방사능량 36.63GBq, 합성 개시시 보정값)를 음이온 교환 컬럼에 통액하고, [18F] 불소화물 이온을 흡착 포집했다. 이어서, 상기 컬럼에 탄산칼륨 수용액(133m㏖/L/0.3mL) 및 40mg의 클립토픽스222(상품명, 메르크사제)를 아세토니트릴 1.5mL에 용해시킨 액을 통액해서 [18F] 불소화물 이온을 용출했다.
이것을 110℃로 가열해서 물을 증산시킨 후, 아세토니트릴(0.5mL×2)을 첨가해서 공비하고, 건고시켰다. 이것에 상기 실시예1에서 합성한 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 32mg을 아세토니트릴 1mL에 용해시킨 액을 첨가하고, 85℃에서 3분간 가열했다. 디에틸에테르 4mL, 3mL×2를 첨가해서 Sep-PakSilica(상품명, 니혼 워터즈 가부시키가이샤제)에 통액하고, [18F] 불소 표식체의 아세토니트릴/디에틸에테르 용액을 얻었다.
얻어진 [18F] 불소 표식체의 아세토니트릴/디에틸에테르 용액에 4㏖/L 염산 1.5mL를 첨가하고, 120℃에서 15분간 가열해서 탈보호를 행하고, anti-[18F]FACBC를 얻었다. 얻어진 anti-[18F]FACBC에 대해서 가스 크로마토그래피 분석을 행해서 메탄올 및 에탄올의 정량을 행했다. 그 결과, 표 2에 나타낸 대로, 메탄올은 검출되지 않고, 에탄올이 24.1±0.8ppm 검출되었다.
이상의 결과로부터 본 발명에 따른 화합물을 표식 전구체로서 사용함으로써, 합성한 anti-[18F]FACBC 중에 있어서의 메탄올의 잔류를 반지할 수 있는 것이 확인되었다.
(표 2)
Figure 112008036744152-PCT00003
본 발명의 화합물은 PET, SPECT 등의 핵의학 검사에서 방사성 의약품으로서 사용되는 방사성 할로겐 표식 유기 화합물을 제공하는 것이며, 방사성 의약품에 있어서 유용하다.

Claims (6)

  1. 하기 식(1):
    Figure 112008036744152-PCT00004
    (식 중, n은 0 또는 1∼4의 정수, R1은 에틸 치환기, 1-프로필 치환기, 또는 이소프로필 치환기, X는 할로겐 치환기 또는 -OR2로 나타내어지는 기, R2는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 할로알킬술폰산 치환기, 탄소수 3∼12의 트리알킬스타닐 치환기, 플루오로술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기, R3은 탄소수 2∼7의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬옥시카르보닐 치환기, 탄소수 3∼7의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐옥시카르보닐 치환기, 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 7∼12의 벤질옥시카르보닐 치환기, 탄소수 2∼7의 알킬디티오옥시카르보닐 치환기, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아미드 치환기, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐아미드 치환기, 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼11의 벤즈아미드 치환기, 탄소수 4∼10의 환식 이미드 치환기, 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼11의 방향족 이민 치환기, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아민 치환기, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐아민 치환기 및 수식기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼11의 벤질아민 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택된 것임)로 나타내어지 는 것을 특징으로 하는 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1이 에틸 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 n이 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 -OR2(단, R2는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1∼10의 할로알킬술폰산 치환기, 탄소수 3∼12의 트리알킬스타닐 치환기, 플루오로술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기이다)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 R2가 탄소수 1∼10의 할로알킬술폰산 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 프탈이미드기, 및 N-벤질리덴아민 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
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