CN101316812A - 放射性卤素标记的有机化合物的前体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明旨在提供一种新型氨基酸有机化合物，其能够用作放射性卤素标记的氨基酸化合物(包括[18F]FACBC)的标记性前体化合物，并且其防止甲醇残留在由其制备的放射性卤素标记的氨基酸化合物中。该新型氨基酸有机化合物由以上通式表示，(1)其中n是0或1－4的整数；R1是乙基、1－丙基或异丙基取代基；X是卤素取代基或由－OR2表示的基团；R2是1010个碳原子的直链或支链卤代烷基磺酸取代基、3－12个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基、氟代磺酸取代基或芳族磺酸取代基；R3是保护基。
Description
技术领域
[0001]
本发明涉及一种前体化合物，其能够适用于生产放射性卤素标记的有机化合物或者在正电子发射断层显像和单光子发射计算机断层显像中所使用的诊断剂的活性成分。
技术背景
[0002]
由正电子发射断层显像(以下被称作PET)和单光子发射计算机断层显像(以下被称作SPECT)代表的核医学检查在诊断多种疾病(包括心脏病和癌症)中是有效的。这些技术包括给予病人标记有特定的放射性同位素的药剂(以下简称放射性药物)，接着检测从该药剂直接或者间接发射的γ-射线。核医学检查与其它检查技术相比，其特征在于它不仅对疾病有高度特异性和敏感度，而且具有提供有关病变功能信息的优点。
[0003]
例如，[18F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(以下称作″18F-FDG″)，一种用于PET检查的放射性药物，往往集中在葡萄糖代谢增强的区域，从而使具体地检测其中葡萄糖代谢增强的肿瘤成为可能。
核医学检查通过追踪施用的放射性药物的分布来进行，由其获得的数据根据该放射性药物的性质而变化。因此，已经开发了不同的放射性药物用于不同的疾病，并且将它们中的一些投入临床应用。例如，已经开发了多种肿瘤诊断药剂、血流诊断药剂和受体定位药剂。
[0004]
近年来，一系列放射性卤素标记的氨基酸化合物，包括[18F]1-氨基-3-氟代环丁烷羧酸(以下称作[18F]FACBC)，已经设计为新型放射性药物，并且正对它们的临床应用进行检验(专利文件1，和非专利文件1和2)。作为用于高度增生性肿瘤的诊断药剂，[18F]FACBC被认为是有效的，原因是它具有特异地被氨基酸输送剂吸收的特性。
[0005]
作为生产[18F]FACBC的方法，有已被公开的方法，它们包括：提供1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸甲酯作为标记性前体，用放射性氟取代在该前体3位上的三氟甲磺酸基团，和使所得化合物经历酸性条件进行去保护(专利文件1，以及非专利文件1和2)。
[0006]
专利文件1：日本特表专利No.2000-500442。
非专利文件1：Jonathan McConathy等人；″Improved synthesisof anti-[18F]FACBC：improved preparation of labeling precursorand automated radiosynthesis.″，Applied Radiation and Isotopes，(荷兰)，2003，58，p.657-666。
非专利文件2：Timothy M.Shoup等人，″Synthesis andEvaluation of[18F]1-Amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylicAcid to Image Brain Tumors.″，The Journal of Nuclear Medicine，1999，40，p.331-338。
发明内容
[0007]
然而，本发明的发明人所做的研究已经显示目前公开了的用于生产[18F]FACBC的方法容许甲醇作为残留溶剂残留在生产的[18F]FACBC中。甲醇在ICH准则″杂质：对于残余溶剂的准则(Impurities：Guideline for Residual Solvents)″中被归为2类溶剂并且当作应该对其残留在药物中的水平进行调节的溶剂。
[0008]
根据上述情况完成了本发明。据此，本发明的一个目的是提供新型氨基酸有机化合物，其能够用作具有环丁烷环骨架的放射性卤素标记的氨基酸化合物(包括[18F]FACBC)的一种标记性前体化合物，并且能够防止甲醇残留在由此产生的放射性卤素标记的氨基酸化合物中。
[0009]
通过研究，本发明的发明人已经发现当键接到环丁烷环1位上的碳原子上的酯由含2或3个碳原子的烷基形成时，可以防止甲醇残留在该合成的化合物中。因此，实现了本发明。
[0010]
本发明为放射性卤素标记的有机化合物提供前体化合物，其由以下通式(1)表示：
[0011]
在上述通式(1)中，n是0或者1-4的整数，其适当的值可以根据最终生产的放射性卤素标记的氨基酸化合物的种类变化。例如，当最终生产的化合物是其中将卤素直接键接到环丁烷环3位上的化合物(如[18F]FACBC)时，n是0；而当最终生产的化合物是其中卤素通过亚甲基链键接到环丁烷环3位上的化合物时，如[18F]1-氨基-3-氟甲基环丁烷羧酸，n是1。
[0012]
在上述通式(1)中。R1表示乙基、1-丙基或者异丙基取代基，优选乙基取代基。
[0013]
在上述通式(1)中，X表示卤素取代基或者由-OR2表示的基团。R2选自：含1-10个碳原子的直链或支链卤烷基磺酸取代基、含3-12个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基、氟代磺酸取代基和芳族磺酸取代基，优选是选自以下的取代基：甲苯磺酸取代基、硝基苯磺酸取代基、苯磺酸取代基、三氟甲烷磺酸取代基、氟代磺酸取代基、全氟烷基磺酸取代基、三甲基甲锡烷基取代基和三乙基甲锡烷基取代基。作为卤素取代基，可以优选使用溴或者氯取代基。
[0014]
R3选自2到7个碳原子的直链或者支链烷氧基羰基取代基、3到7个碳原子的直链或支链烯氧基羰基取代基、7-12个碳原子的可用取代基改性的苄氧基羰基取代基、2-7个碳原子的烷基二硫代氧基羰基取代基、1-6个碳原子的直链或者支链烷基酰胺取代基、2-6个碳原子的直链或者支链烯基酰胺取代基、6-11个碳原子的可以用取代基改性的苯甲酰胺取代基、4-10个碳原子的环酰亚胺取代基、6-11个碳原子的可以具有取代基的芳族亚胺取代基、1-6个碳原子的直链或支链烷基胺取代基、2-6个碳原子的直链或支链烯基胺取代基和6-11个碳原子的可以具有取代基的苄胺取代基。优选R3选自叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺基和N-亚苄基胺取代基，更优选R3是叔丁氧基羰基或者邻苯二甲酰亚胺基。
[0015]
根据本发明的化合物可以用作具有环丁烷环骨架的放射性卤素标记的氨基酸化合物的标记前体化合物。通过将根据本发明的化合物用作标记前体，已经使防止甲醇残留在生产的放射性卤素标记的氨基酸化合物中成为可能。
附图简述
[0052]
图1示出了顺式1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙酯的合成流程；
图2示出了顺式1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-羧酸乙酯的合成流程；
图3示出了顺式1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸酯的合成流程。
具体实施方式
[0016]
接下来，以图1-图3示出的顺式-1-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸乙酯的合成为例来描述用于生产本发明的化合物的方法。
[0017]
首先，使顺式-5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲在饱和氢氧化钡溶液中的溶液回流，并将硫酸添加到该回流的溶液中以将pH值调节至大约为7。然后过滤该溶液，浓缩滤液以允许顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸作为白色晶体沉淀。用于pH值调节的酸可以是除硫酸之外的酸，但是它必须是与钡形成不溶于水的无机盐的酸(图1，步骤1)。
[0018]
将该顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸完全干燥以除去水，然后溶于乙醇。然后将碱和亚硫酰氯按此顺序添加到该乙醇溶液中，在室温下搅拌，然后在大约95℃下回流加热。在该反应进行完全后，在减压下浓缩该溶液从而产生为白色晶体的顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸乙酯(图1，步骤2)
在上述步骤中添加到反应溶液中的碱可以是任何碱，只要它可以捕获在反应中产生的盐酸。优选使用三乙胺。待使用的碱的量等于或者大于亚硫酰氯的量。
亚硫酰氯的量需要等于或者大于该反应原材料，即顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸的量。如果亚硫酰氯的量太少，不利地是乙基酯化进行地不充分。如果亚硫酰氯的量太多，产生过多的盐酸，并因此不利地需要更多的碱。在优选的实施方案中，亚硫酰氯的量等于或者小于5当量的顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸。
[0019]
然后，将顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸乙酯添加到少量碱在醇溶剂如乙醇中的溶液中。在冷却下搅拌所得悬浮液，并添加二碳酸叔丁酯到该悬浮液中以允许它们在室温下反应(图1，步骤3)。作为醇溶剂，虽然可以使用多种醇，但可以优选使用乙醇。相对于醇的量，要求碱的量足够地小，但是如果该量太小，不利地是该反应的进行变得缓慢。在优选的实施方案中，使用其中醇与碱的比率为9∶1的溶液。二碳酸叔丁酯的量需要是1当量或更多的顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸，优选1.5当量的顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸。
该操作使产生顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙酯成为可能。
[0020]
将如上合成的顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙酯溶于醇溶剂如乙醇中或乙酸酯溶剂如乙酸乙酯中，并且在氢气气氛下将活性碳上的钯(量：相对于底物10w/w％或更多)添加到该溶液中以允许它们在室温下在搅拌下反应。然后将该反应溶液滤过硅藻土，浓缩滤液并纯化以生成顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-羧酸乙酯(图2，步骤4)。
[0021]
将所得顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-羧酸乙酯溶于碱如吡啶中，接着添加三氟甲烷磺酸酐。目标化合物，顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸乙酯，通过向所得溶液中添加水、有机溶剂如醚，和酸并且纯化有机层来生成(图3，步骤5)。
[0022]
除上述化合物外的本发明的化合物也可以通过与上述那些相似的步骤来合成。例如：当合成其中除三氟甲磺酸取代基之外的卤代烷基磺酸酯取代基、烷基磺酸酯取代基或芳族磺酸酯取代基键接到该环丁烷环的3位碳原子上的化合物时，可以按上述同样的方法进行步骤5中的反应，不同在于使用不同的卤磺酰基或磺酸酐替换三氟甲磺酸酐。
当合成其中三烷基甲锡烷基取代基键接到该环丁烷环的3位碳原子上的化合物时，将顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-羧酸乙酯或类似物的醇化合物氧化为酮或醛化合物，并使用磷鎓盐如碘代亚甲基磷鎓使该酮或醛化合物经历Wittig反应，从而在3位上形成乙烯基卤，接着与氢化三烷基锡反应。其中卤素键接到3位碳原子上的化合物可以通过允许上述醇化合物与卤化氢或类似物反应而获得。
[0023]
当合成其中除叔丁氧基羰基取代基之外的烷氧基羰基取代基、烯氧基羰基取代基或者苄氧基羰基取代基键接-1位氨基上的化合物时，在上述步骤3中的反应可以分别用氯甲酸烷基酯、氯甲酸烯基酯或者氯甲酸苄基酯来进行，而不使用二碳酸叔丁酯。类似地，当合成其中环酰亚胺取代基键接到该氨基上的化合物时，可以使用多种环状酸酐如邻苯二甲酸酐用于在上述步骤3中与氨基的反应。其中芳族亚胺取代基键接到该氨基上的化合物可以通过在步骤3中允许具有取代基的苯甲醛与该氨基反应而合成。具有其它官能团的化合物也可以结合使用已知的方法来合成(Theodora W.Greene，″Protective groups inorganic synthesis″，第3版，USA，John Wiley & Sons，Inc.，1999，pp.531，550-561，和573-586)。
[0024]
当合成1-丙酯剂型和异丙酯剂型时，1-丙醇和异丙醇可以分别用作上述步骤2的反应中的醇。
[0025]
接下来，作为根据本发明的新型氨基酸有机化合物的用途的实例，将描述一种方法，其中使用上述合成的顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸乙酯来合成抗-[18F]FACBC。
[0026]
该抗-[18F]FACBC的合成分两步进行：一步是将放射性氟添加到该前体中；一步是对已经添加放射性氟化物的化合物进行去保护。
放射性氟可以通过已知的方法获得，例如，其中把富含H2 18O的水用作一个靶材并暴露于质子轰击下的方法。在这种情况下，放射性氟存在于用作靶材的富含H2 18O的水中。允许含放射性氟的富含H2 18O的水通过例如阴离子树脂交换柱，以便放射性氟被吸附并聚集到柱上，从而与富含H2 18O的水分离。之后，允许碳酸钾溶液通过该柱以洗脱放射性氟，用相转移催化剂补充该洗脱液并将其蒸干，从而使该放射性氟活化。
[0027]
然后，将该干燥的放射性氟溶于乙腈，并将顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸乙酯作为前体添加到该乙腈溶液中以使它们在加热下反应。结果，将放射性氟添加到该前体中，从而合成了抗-[18F]1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟代环丁烷-1-羧酸乙酯。
[0028]
对所得抗-[18F]1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟代环丁烷-1-羧酸乙酯进行去保护以生成作为目标化合物的抗-[18F]FACBC。该去保护能够例如通过提供酸性条件来进行。该酸性条件可以通过多种方法来提供，例如这样的方法，其中将酸添加到含抗-[18F]1-(N-(叔丁氧基)羰基)氨基)-3-氟代环丁烷-1-羧酸乙酯的溶液中。只要添加的酸的量能够提供足以进行去保护的酸性条件，其量无须限定。
[0029]
除上述化合物以外的本发明的其它化合物也可以以上述相似的方式用作放射性卤素标记的化合物的标记前体。
例如，取决于目的，可以使其中三烷基甲锡烷基取代基键接到该环丁烷环的3位碳原子上的化合物与多种放射性卤素和氧化剂混合并反应以便生成放射性卤素标记的化合物。其中卤素取代基键接到该3位碳原子上的化合物可以通过使用亲核置换反应或同位素交换反应用放射性卤素标记。当使用亲核置换反应用放射性卤素进行标记时，可以进行以下置换反应。例如，键接到3位碳原子上的卤素是碘，该碘可以用氟、氯或者溴替换；当键接到3位碳原子上的卤素是溴，该溴可以用氯或氟替换；当键接到3位碳原子上的卤素是氯，该氯可以用氟替换。
实施例
[0030]
现在将参照实施例更详细地描述本发明；然而，应该理解的是实施例的细节不会限制本发明。
在每个实施例中进行的气相层析的分析条件和对比实例如下。
[0031]
设备：GC-1700AF/aoc(Shimadzu公司制造)
柱：SPB-1(SUPELCO制造，30m×0.53mm I.D.，填料颗粒尺寸：3μm)
柱温：40℃(3.3分钟)→90℃(0.5分钟)(温升速率：20℃/分)
入口温度：250℃
检测器温度：220℃
载运气体：氦气
分流比：1∶10
线速度：30厘米/秒
[0032]
实施例1
顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)
氧]-环丁烷-1-羧酸乙酯的合成
[0033]
顺式-乙内酰脲的水解(图1，步骤1)
根据在文献(Jonathan McConathy等人，Applied Radiation andIsotopes，2003，58，p.657-666)中描述的方法合成顺式-5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲。
将72.8克(相当于0.418摩尔)的3-苄氧基环丁烷-1-酮在2.86L乙醇中的溶液逐滴添加到如下制备的溶液中：将397克(相当于4.13摩尔)的碳酸铵和88.4克(相当于1.65摩尔)的氯化铵溶于2.86L水中，并在室温下搅拌30分钟。然后，将121.0g(相当于1.86摩尔)的氰化钾添加到该混合物中并在60℃下搅拌一整夜。浓缩该反应溶液，并且用1.06L的水洗涤所得黄色固体以除去盐。使该固体与927毫升甲醇经历共沸蒸馏，并通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝98/2)进行纯化以产生55.3克顺式-5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲。
[0034]
将250毫升的饱和氢氧化钡溶液添加到6.15克(相当于25mmol)的顺式-5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲中，并在114℃的油浴中加热下回流24小时或者更长。然后，利用以下两种体系作为流动溶剂进行TLC分析：氯仿/甲醇＝5/1(顺式-乙内酰脲的Rf值＝大约0.6)和氯仿/甲醇＝95/1(顺式-乙内酰脲的Rf值＝大约0.3)，并且证实了反应的完成(用UV和磷钼酸着色)。
[0035]
在证实反应完成之后，将反应溶液冷却到室温，添加大约24毫升的1摩尔/毫升的硫酸来中和该反应溶液。在中和反应之后，在室温下进一步搅拌该反应溶液5分钟，通过过滤除去形成的沉淀物。浓缩滤液以产生5.67克为白色晶体的顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸。
[0036]
乙基酯化(图1，步骤2)
将已完全干燥除水的5.67克顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸溶于200毫升乙醇中。向该溶液中添加9.5毫升(相当于75mmol)的三乙胺，并在-78℃下冷却20分钟，然后添加4.6毫升(相当于62.5mmol)亚硫酰氯。将该反应溶液在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时，接着在95℃下的油浴中回流加热一整夜。使用氯仿/甲醇＝95/1的流动溶剂(目标化合物的Rf值＝大约0.6)通过TLC分析证实了反应的完成(通过用UV和磷钼酸着色证实)。在证实反应完成后，减压浓缩该反应溶液以产生7.64克为白色晶体的顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸乙酯。
[0037]
添加Boc(图1，步骤3)
将7.64克顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸乙酯溶于250毫升的乙醇/三乙胺＝9/1的混合溶液中。将该溶液在冰浴中冷却15分钟后，将8.6毫升(相当于37.5mmol)二碳酸叔丁酯添加到该溶液中，并在室温下搅拌一整夜。使用己烷/乙酸乙酯＝1∶1的流动溶剂(目标化合物的Rf值＝大约0.6)通过TLC分析证实了反应的完成(通过用UV和钼酸着色证实)。在证实该反应完成之后，减压浓缩该反应溶液以产生作为残留物的白色晶体。将150毫升冷却的乙酸乙酯和150毫升0.5摩尔/升的冷却的盐酸添加到该残留物中，在冰浴中搅拌5分钟，然后静置直到发生分离。按如下顺序萃取并洗涤该有机层：两次150毫升的水、150毫升饱和碳酸氢钠水溶液，两次150毫升的水和两次150毫升饱和盐溶液，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以产生黄色油状物。单独地，按如下顺序萃取和洗涤该水层：两次150毫升乙酸乙酯、两次150毫升水以及150毫升饱和盐溶液，接着用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以回收少量的黄色油状物。通过这些操作，获得8.82克淡黄色油状物。通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化该残留物以产生8.04克(相当于23mmol)为白色晶体的顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙酯。
[0038]
脱苄基化(图2，步骤4)
在室温下，在搅拌下向8.04克(相当于23mmol)顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙酯中相继添加150毫升乙醇和960毫克活性碳上的钯(10％钯)以用氢进行置换一整夜。在该反应之后，通过使用硅藻土过滤除去活性碳上的钯，减压浓缩该滤液以产生作为残留物的5.74克白色晶体。使用己烷/乙酸乙酯＝1∶1的流动溶剂(反应的目标化合物的Rf值＝大约0.2)(通过用UV和茚三酮着色来证实)通过TLC分析来追踪该反应以便证实该反应的完成。然后，通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1，己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化该残留物以产生5.36克(相当于20.7mmo l)为白色晶体的顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-羧酸乙酯。
[0039]
三氟甲磺酸酯化(图3，步骤5)
将2.07克(8mmol)顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-羧酸乙酯溶于26毫升吡啶中，并在冰浴中搅拌20分钟。然后，添加2.0毫升(相当于12mmol)三氟甲烷磺酸酐并搅拌30分钟。使用己烷/二乙醚＝1∶1的流动溶剂(目标化合物的Rf值＝大约0.6)(通过用茚三酮着色证实)通过TLC分析来追踪该反应以证实该反应的完成。在证实反应完成后，添加100毫升水和100毫升醚到该反应溶液中，并按如下顺序进行萃取和洗涤：两次100毫升的1摩尔/升盐酸、两次100毫升水以及两次100毫升饱和盐溶液。在用无水硫酸钠干燥之后，减压浓缩以产生2.78克淡黄色晶体。通过硅胶柱层析(己烷/二乙醚＝3/1)纯化该反应混合物以产生白色晶体，用戊烷/二乙醚使所得白色晶体又一次再结晶从而产生1.84克(相当于4.7mmol)的顺式-1-(N-叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸乙酯。
[0040]
所获得的顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸乙酯的NMR测量结果(内标物：四甲基硅烷)如下：
[0041]
应用的NMR设备：JNM-ECP-500(JEOL，Ltd.制造)
1H-NMR(溶剂：CDCl3，谐振频率：500MHz)：δ5.41-5.35(m，1H)，5.32(b，1H)，4.26(q，2H，J＝7Hz)，3.10-3.02(m，b，4H)，1.45(s，9H)，1.31(t，3H，J＝7.0Hz)
13C-NMR(溶剂：CDCl3，谐振频率：125MHz)：δ172.60，154.46，118.48，75.88，51.97，40.87，28.29，14.11
[0042]
对比实施例1
使用顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸甲酯作为标记前体来合成抗-[18F]FACBC，并对合成的抗-[18F]FACBC中的剩余溶剂进行测量。。
根据文献(Jonathan McConathy等人，Applied Radiation andIsotopes，2003，58，p.657-666)中描述的方法合成顺式1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸甲酯。
[0043]
允许含[18F]氟化物离子的H2 18O(放射能：3.27GBq，在开始合成时的校正值)通过阴离子树脂交换柱以吸附和收集[18F]氟化物离子到该柱上。然后，允许碳酸钾水溶液(133mmol/升，0.3毫升)和40毫克Kryptfix 222(商品名，由Merck & Co.，Inc.制造)在1.5毫升乙腈中的溶液的混合物通过同一个柱以洗脱[18F]氟化物离子。
[0044]
将洗脱液加热110℃以蒸发水分，在添加乙腈(0.5毫升×2)的情况下经历共沸蒸馏，接着蒸干。向该干燥的[18F]氟化物中添加30毫克1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧酸甲酯在1毫升乙腈中的溶液，并在85℃下加热3分钟。然后，将4毫升二乙醚添加到该溶液中，再添加两次3毫升的二乙醚，允许该混合物通过Sep-PakSilica(商品名，由Japan Waters制造)以产生[18F]氟标记的化合物在乙腈/二乙醚中的溶液。
[0045]
向获得的[18F]氟标记的化合物在乙腈/二乙醚中的溶液添加1.5毫升的4摩尔/升的盐酸并在120℃下加热15分钟以进行脱保护，从而产生抗-[18F]FACBC。使获得的抗-[18F]FACBC在上述条件下经历气相层析以定量地测定甲醇和乙醇。如表1所示，检测到甲醇的浓度为17.4±0.6ppm。
[0046]
表1甲醇和乙醇的定量分析
[0047]
实施例2
允许含[18F]氟化物离子的H2 18O(放射能：36.63GBq、在开始合成时的校正值)通过阴离子树脂交换柱，从而吸附和收集[18F]氟化物离子到该柱上。然后，使碳酸钾水溶液(133mmol/L、0.3毫升)和40毫克Kryptfix 222(商品名，由Merck & Co.，Inc.制造)在1.5毫升乙腈中的溶液的混合物通过同一个柱以洗脱[18F]氟化物离子。
[0048]
将洗脱液加热110℃以蒸发水分，在添加乙腈(0.5毫升×2)的情况下经历共沸蒸馏，接着蒸干。将在实施例1中获得的32mg顺式-1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧]-环丁烷-1-羧羧酸乙酯在1毫升乙腈中的溶液添加到该干燥的[18F]氟化物中，然后在85℃下加热3分钟。然后，将4毫升二乙醚添加到该溶液中，再添加两次3毫升二乙醚，使该混合物通过Sep-PakSilica(商品名，由JapanWaters制造)以产生一种[18F]氟标记的化合物在乙腈/二乙醚中的溶液。
[0049]
将1.5毫升的4摩尔/升的盐酸添加到获得的[18F]氟标记的化合物在乙腈/二乙醚中的溶液中并在120℃下加热15分钟以进行脱保护，从而产生抗-[18F]FACBC。使获得的抗-[18F]FACBC经历气相层析，从而定量地测定甲醇和乙醇。如表2所示，没有检测到甲醇，而检测到乙醇的浓度为24.1±0.8ppm。
至此这些结果证实了通过利用根据本发明的化合物作为标记前体使防止甲醇残留在合成的抗-[18F]FACBC中成为可能。
[0050]
表2甲醇和乙醇的分析
工业应用性
[0051]
本发明的化合物提供放射性卤素标记的有机化合物，其在使用PET或者SPECT的核医学检查中用作放射性药物，并且可用于放射性药物领域。
Claims (6)
1.放射性卤素标记的有机化合物的前体化合物，其由以下通式(1)表示：
其中n是0或1-4的整数；R1是乙基、1-丙基或异丙基取代基；X是卤素取代基或由-OR2表示的基团；R2是1-10个碳原子的直链或支链卤代烷基磺酸取代基、3-12个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基；R3选自2-7个碳原子的直链或支链烷氧基羰基取代基、3-7个碳原子的直链或支链烯氧基羰基取代基、7-12个碳原子的可以被取代基改性的苄氧基羰基取代基、2-7个碳原子的烷基二硫氧基羰基取代基、1-6个碳原子的直链或支链烷基酰胺取代基、2-6个碳原子的直链或支链烯基酰胺取代基、6-11个碳原子的可以被取代基改性的苯甲酰胺取代基、4-10个碳原子的环酰亚胺取代基、6-11个碳原子的可以被取代基改性的芳族亚胺取代基、1-6个碳原子的直链或支链烷基胺取代基、2-6个碳原子的直链或支链烯基胺取代基和6-11个碳原子的可以被取代基改性的苄胺取代基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是乙基取代基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中n是0。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中X是-OR2、其中R2是1-10个碳原子的直链或支链卤代烷基磺酸取代基、3-12个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基、氟代磺酸取代基或芳族磺酸取代基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2是1-10个碳原子的卤代烷基磺酸取代基。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3选自叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺基和N-亚苄基胺取代基。
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