CN103167884A - 用干燥剂稳定放射性药物前体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于提高放射性药物前体的稳定性的方法，特别是受保护的氨基酸衍生物，其被用来作为前体来生产用于诸如正电子发射断层成像术(PET)的体内成像程序的放射性同位素标记的氨基酸。本发明还进一步包括包含放射性药物前体和干燥剂的组合物，以及用于包含相同物质的自动合成装置的贮存盒。

Description

用干燥剂稳定放射性药物前体
本发明涉及一种用于提高放射性药物前体，特别是用作生产放射性同位素标记的氨基酸前体的受保护的氨基酸衍生物的稳定性的方法，所述放射性同位素标记的氨基酸用于在诸如正电子发射断层成像术(positron emission tomography, PET)的体内成像程序中。本发明进一步包括放射性药物前体的组合物，以及用于包含相同物质的自动合成装置的贮存盒(cassettes)。
PET在对包括心脏病和癌症的多种疾病的诊断上是有效的。核医学成像方法例如PET包括给予患者一种用适当的放射性同位素标记的药物(“放射性药物”)，接着检测从该药物中直接或间接发射出来的γ射线。这些成像方法优于其他的体内成像方法，因为不仅对疾病有着高度的特异性和敏感性，它们还提供了关于病变功能性的信息。例如，该PET的放射性药物[18F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖([18F]FDG)集中在葡萄糖代谢的区域，从而有可能特异性地检测出其中葡萄糖代谢升高的肿瘤。通过追踪所给予的放射性药物的分布来进行核医学检查。并且由此获得数据的变化取决于该放射性药物的性质。因此，由于多种应用开发出了不同的放射性药物，如肿瘤诊断剂，血流的诊断剂和受体定位剂。
最近几年中，一系列放射性卤素标记的氨基酸化合物包括[18F]1-氨基-3-氟代环丁烷羧酸([18F]FACBC)被设计为新型放射性药物。[18F]FACBC作为对高度增生性肿瘤的诊断剂被认为是有效的，因为它具有被氨基酸转运蛋白特异性地占据的特性。EP 1978015(A1)描述了制备[18F]FACBC的前体及方法，其中该方法包括将放射性氟加入到前体1-(N-(叔丁基羧基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸乙酯的步骤。该方法还包括使已经加入了放射性氟的化合物脱除保护的步骤。
用于[18F]FACBC的前体，即1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸乙酯化合物，在此称为“FACBC三氟甲磺酸酯前体”。
受保护的氨基酸衍生物，包括在制备[18F]FACBC中使用的非放射性同位素标记的氨基酸衍生物诸如FACBC三氟甲磺酸酯前体是不稳定的。在室温下该FACBC三氟甲磺酸酯前体不管在溶解状态还是作为固态产品储存均是不稳定的。目前其是作为固体应用的并且需要在低于环境温度(sub-ambient temperatures)，即例如5℃下储存。以确保其在超过合理的期限上的稳定性。这在用于在诸如Fastlab™的自动放射合成系统上制备[18F]FACBC的所谓的“贮存盒”的供应方面成了一个问题。这是因为必须将FACBC三氟甲磺酸酯前体冷藏并从其他试剂中分离，并且需要在运行放射性同位素标记的过程之前由操作者将其收集到该贮存盒中。理论上，需要应将所有试剂包括FACBC三氟甲磺酸酯前体提供在一个预先装配的适于室温贮藏的贮存盒上。
因此，需要一种方法来提高非放射性同位素标记的氨基酸衍生物，例如用于[18F] FACBC的放射合成的前体的稳定性，以提高贮藏期限并优选允许其在环境温度下贮存，例如和其他试剂或预先装配的贮存盒的部分一样包装。
目前，意外地发现通过在干燥剂的存在下储存非放射性同位素标记的氨基酸衍生物，例如用于[18F] FACBC的放射合成的前体，其稳定性提高了。
因此，在第一方面中，本发明提供了一种用于提高放射性药物前体的稳定性的方法，包括在干燥剂的存在下贮存所述放射性药物前体。
可用于本发明的方法中的所述“干燥剂”，也可称为防潮剂，是一种通过吸收或吸附水来引起或维持其局部附近的干燥状态的物质。由此去除了会降解或破坏诸如药物前体的产品的过度湿度。用于本发明的干燥剂是一种惰性材料。它不应是粉末状的，也不能溶于水或标准有机溶剂。用于本发明的适当的干燥剂都是在本领域技术人员熟知的。优选的干燥剂是分子筛或硅胶，且最优选硅胶。硅胶可以是颗粒或珠的形式，且优选为颗粒形式。优选的类型是孔径大小4A的<3mm的分子筛和<3mm的硅胶颗粒。
所使用的干燥剂的量必须足以使所述前体干燥或保持干燥。因此，在干燥剂存在时，干燥剂吸收或吸附水并将保持前体的干燥和稳定。干燥剂:前体的重量比例如介于12:1和1:1之间，诸如8:1和3:1之间，更优选为约4:1。
按照术语“在干燥剂的存在下”，其意指前体和干燥剂相混合，用干燥剂填充前体，或是制备包含前体和干燥剂的组合物。
在此所用的术语“放射性药物前体”指的是可用适当的放射性同位素标记源进行放射性同位素标记的非放射性化合物。尤其是，本发明的放射性药物前体由于其吸湿性而是一种不稳定的前体。本发明的上下文中所考虑的放射性同位素标记适于用PET或单光子发射断层扫描(photon emission tomography) (SPECT)来成像，即11C或18F用于PET，和123I或99mTc用于SPECT。包括了这些放射性同位素标记的放射性药物的合成方法都是本领域技术人员熟知的，如“放射性药物：放射能化学及应用指南”(Michael J. Welch and Carol S. Redvanly著；2003Wiley)的第5、6、10和13章中所述。在优选的实施方案中，放射性药物前体适合用[18F]来进行放射性同位素标记。优选地，该前体包括适合用放射性同位素标记，例如[18F]标记进行亲核取代的部分。
在一个实施方案中，该放射性药物前体是一种非放射性同位素标记的氨基酸衍生物，其适合用作合成用于PET或SPECT成像的放射性同位素标记的氨基酸衍生物的前体。这种非放射性同位素标记的氨基酸衍生物会包括适于用放射性同位素标记进行亲核取代的部分，且该氨基酸功能基是可选的，但优选用适当的保护基保护。
在优选的实施方案中，该放射性药物前体是一种基于环丁烷的氨基酸衍生物。更优选地，该放射性药物前体为式I的化合物：
Figure 741162DEST_PATH_IMAGE001
(I)
其中
n为0或是1到4的整数；
R1代表对氨基酸的羧酸官能团的保护基，并优选为短的烷基，所述短的烷基优选选自甲基、乙基、1-丙基或异丙基取代基，更优选是乙基取代基；
X是适合用于亲核取代的部分或包含一种螯合剂；和
R3是用于氨基酸的氨基官能团的保护基，并优选地选自叔丁氧羰基，烯丙基氧基羰基，邻苯二甲酰亚胺基和N-苯亚甲基胺取代基的基团，并优选为叔丁氧羰基。或者，基团NR3可代表含氮杂环，优选地包括如在WO 2006/126410中所述的环状亚胺。术语“环状亚胺”指通过从一种由通式Ia：R4-CONHCO-R5表示的化合物中移除氢所形成的残基，其中R4和R5互相结合来构成环。相应地，通式Ia中显示的氮原子同式I中环丁烷环的位置1处的碳原子相结合。在式Ia中，R4和R5优选为碳原子或硫原子并优选通过彼此连接形成5元环状亚胺。只要R4和R5彼此结合，它们可任选地拥有取代基。优选的环状亚胺取代基选自碳环二甲酰亚胺、饱和脂肪族二甲酰亚胺和不饱和脂肪族二甲酰亚胺。在US 2009/0105489中描述了其中R3是环状亚胺的化合物的实施例。最优选的环状亚胺为基团：
Figure 658302DEST_PATH_IMAGE002
其中虚线表示与式I中的其余部分的连接点。
n的值根据对最终要制取的放射性卤素-标记的氨基酸化合物的种类而变化。例如，当最终要制取的化合物是其中卤素直接与环丁烷环(如[18F] FACBC)直接结合的化合物时，n为0，同时当最终要制取的化合物是其中卤素通过亚甲基链与环丁烷相连时，n为1例如[18F] 1-氨基-3-氟甲基环丁烷羧酸。
术语“适于亲核取代的部分”代表一种离去基团，其选自卤素取代基和由-OR2代表的基团，其中R2选自带有1到10个碳原子的直链或支链卤代烷基磺酸取代基、带有3到12个碳原子的三烷基甲锡烷基取代基、氟代磺酸取代基和芳族磺酸取代基。R2优选为选自甲苯磺酸取代基，硝基苯磺酸取代基，苯磺酸基取代基，三氟甲磺酸基取代基，氟磺酸取代基，全氟烷基磺酸取代基，三甲基甲锡烷基取代基的取代基和三乙基甲锡烷基取代基。当X是卤素取代基时，可优选使用溴或氯取代基。最优选地，n为0且X为三氟甲烷磺酸酯。
术语“螯合剂”指一种能够通过两个或更多个供电子原子与金属离子形成配位键的有机化合物。该金属离子为适于通过PET或SPECT进行体内成像的离子。术语“包含螯合剂”包括单独的螯合剂以及带有一个在其和式I的化合物的其余部分之间存在的二价连键的螯合剂。当存在时，该二价连键优选地包含1-10个、最优选2-6个选自-C(=O)-、-CH2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-，和-CH2-O-CH2-的连接基团。在适用于本发明上下文中的典型螯合剂中，排列2-6、优选2-4个金属供电子原子，以便形成5元或6元螯形环(通过使或者碳原子或者非配位杂原子的非配位主链与该金属供电子原子相连接)。能够与作为螯合剂的一部分的金属离子很好地结合的供电子原子类型的实例有胺、硫醇、酰胺、肟，和膦。也设想了其他的排列，例如当金属离子是99mTc时，其可通过99mTc(CO)3的放射化学来结合。在WO 97/017092和WO 03/093412中描述了式I的放射性药物前体化合物的实例，其中X是螯合剂。
在优选的实施方案中，在第一方面的方法中使用的非放射性同位素标记的放射性药物前体是式II的1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]–环丁烷-1-羧酸乙酯(FACBC三氟甲磺酸酯前体)前体：
Figure 375722DEST_PATH_IMAGE003
(II)
式II的化合物在20℃和-5℃之间的贮存条件下具有可接受的稳定性。然而在25℃下的稳定性测试显示该化合物仅仅在较短的时间(诸如1个月)内是稳定的，并且当其降解时，该过程会进行得非常快。因为已观察到该化合物的吸湿性，本发明人推定水可能是引起其降解的主要原因。在25℃下测试中经降解的残存化合物是一种玻璃状的产品。
另一方面，本发明提供了一种用于储存放射性药物前体的方法，其中通过在干燥剂的存在下贮存所述前体来稳定该前体。可将为提高放射性药物前体稳定性的方法而提供的放射性药物前体和干燥剂的适当和优选的限定应用到贮存放射性药物前体的方法中。
使用本发明的方法，放射性药物前体，即适当的非放射性同位素标记的氨基酸衍生物，例如式II的化合物可在环境温度或低于环境温度下，例如在10-35℃、适当地在18-25℃贮存例如最长18个月，合适地最长6个月，更合适地最长8周的延长期限。在环境温度下贮存是格外方便的。
通过使用自动放射合成系统，可通过给定前体的自动18F-标记来制备多种示踪剂。在专用自动合成器单元Fastlab™中制备该[18F]FACBC药物，且该合成器模块是电脑控制的。在试剂瓶中提供试剂，该试剂瓶是手工装在贮存盒上的、优选装在该贮存盒的产品设置处(production site)，然后在开始合成之前装配到合成器上。在下面的方案中提供用于标记FACBC三氟甲磺酸酯前体来制备[18F]FACBC的合成路线：
Figure 770931DEST_PATH_IMAGE004
FACBC三氟甲磺酸酯前体　　　　　　　　　　　　　　　　[18F]FACBC
式II
在自动合成器单元中对[18F]FACBC的合成是基于经[18F]氟化物对式II前体中的三氟甲磺酸酯基团(OTf)进行亲核取代。通常[18F]氟化物离子是作为水溶液的形式获得的，该水溶液是[18O]-水分目标(water target)的放射产品。在用[18F]氟化物进行亲核放射性标记反应之前，实施一定的步骤以将其转变成反应亲核试剂。这些步骤包括自[18F]氟化物除去水并供应适当的相反离子。(放射性药品手册2003 Welch & Redvanly eds. 第6章 195-227页)。可例如将[18F]氟化物连同222六氧二氮双环二十六烷(K222)、碳酸钾、水和乙腈一起引入到反应容器中。然后可通过使用无水溶剂来实施该氟化放射反应(radiofluorination reaction) (Aigbirhio et al 1995 J Fluor Chem; 70: pp 279-87)。然后使该18F-标记的中间体化合物经受两个脱保护步骤，其中用碱性(NaOH)和酸性(HCl)水解分别脱去乙基和叔丁氧羰基(Boc)保护基。脱保护技术是本领域技术人员众所周知的。在‘有机合成中的保护基’中描述了广泛范围的保护基以及去除它们的方法，Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (第4版, John Wiley & Sons, 2007)。
式II的FACBC三氟甲磺酸前体可按EP 1978015的图1-3、步骤1-5中的描述来制备，并通过引用结合到所述过程中。总括地说，第一步包括通过向顺式-5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲溶液中加入氢氧化钡Ba(OH)2并在114℃下将该混合物回流24小时或更长时间以水解乙内酰脲。在下一步乙基酯化的步骤中，将顺式-1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸溶于乙醇中并与亚硫酰氯反应，得到顺式1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸乙酯。第三步包括通过羧酸乙酯与碳酸氢叔丁基酯(tert-butyl dicarbonate) (Boc)2O的反应，将叔丁基-羰基(Boc)加入到胺官能团中，并用层析法对得到的物质进行纯化，获得顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙酯。然后在下一步中通过将该苯甲基-保护的中间物溶于乙醇、加入载于活性炭上的钯、并在该反应混合物中施加一股小的氢气正压力，使该苯甲基-保护的中间物脱保护。用层析法对得到的物质进行纯化，得到顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙酯，以用于下一步骤，其包括与三氟甲烷磺酸酐反应，随后用后来的再结晶材料进行层析纯化，以获得顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸乙酯。
在目前工艺水平的过程中，将诸如式II化合物的放射性药物前体与其他反应物分开存放，以避免由水引发的降解，诸如在冰箱里。有了本发明的所述方法，该前体的贮存期限有了相当大的延长并且该前体可以在环境温度下贮存，例如和其他试剂一样贮存在包装袋中或作为预装的贮存盒的部分。因此，通过使用干燥剂发现了在室温下放射性药物前体的稳定贮存条件。因此，使用本发明的所述方法的一个优点是可以在贮存盒的制造期间将该放射性药物前体组装于用于自动合成器中的贮存盒上。另一个优点是可将该前体贮存在与贮存盒和其他试剂相同的条件下。这对该贮存盒和试剂的生产商，以及该自动合成器的使用者而言都是很方便的。
另一方面，本发明提供一种包括放射性药物前体和干燥剂的组合物。如上面所述的，在此所用的放射性药物前体指一种可适合用[18F]或[11C]进行放射性同位素标记以制备放射性同位素标记的PET示踪剂的化合物。在优选的实施方案中，该放射性药物前体适合用[18F]进行放射性同位素标记。该前体优选地为一种环丁烷基氨基酸衍生物，且更优选地，该放射性药物前体为如第一方面所提供的式I的化合物。最优选地，该放射性药物前体为式II的化合物，即1-(N-叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸乙酯(FACBC三氟甲磺酸酯前体)。关于第一方面，所述干燥剂可从不同的惰性物质中选择，并优选地为分子筛或硅胶。所述包含该前体和干燥剂的组合物为一种制剂，其中该前体被填塞在干燥剂中，以使干燥剂从所有前体材料中除去过多的湿度。将两种成分混合在一起，以使所有前体材料靠近邻近的干燥剂，即它包围着干燥剂或被干燥剂包围着。在优选的实施方案中，将该前体和干燥剂的组合物存放在一个可装配在贮存盒上的容器，例如管或筒中，用于自动合成器。可以将该前体和干燥剂的组合物放在一次性或可移动的贮存盒中，所述贮存盒被设计为与自动合成装置一同使用。
因此，在进一步的方面中，本发明提供一种用于自动合成装置的贮存盒，所述装置包含放射性药物前体和干燥剂的组合物。正如在此所述，当如同组合物那样贮存时，放射性药物前体的提高的稳定性意味着该贮存盒可以完全同需要进行放射性同位素标记反应的所有试剂一起提供，除了放射性同位素之外，并且可将该贮存盒贮存在环境温度下，如此避免对冷藏的需要。
本发明的所述贮存盒是用于制备18F-标记的PET放射性药物，其包括：
(i)一种包含如在此定义的放射性药物前体和干燥剂的组合物的容器；以及
(ii)用如在此定义的适当的[18F]-氟化物源洗脱该容器的工具。
该贮存盒还可包括一种用于去除过量的[18F]-氟化物的离子交换柱。
其中[18F]-放射性同位素标记的PET放射性药物是一种[18F]-标记的环丁烷基氨基酸衍生物。该放射性药物前体是如在本文适当地和优选地定义的式I的化合物。在这种情况下，所述贮存盒还可包括一种用于在18F标记反应之后对该化合物进行脱保护的柱。
在又一个方面中，本发明提供一种用于制取放射性同位素标记的放射性药物的方法，该方法包括使放射性氟与例如式I或II的放射性药物前体反应的步骤，其中通过在干燥剂的存在下稳定该前体。
在这样的方法中，使用了包含放射性药物前体和干燥剂的组合物，并且该方法优选地包括用溶剂洗涤该组合物以溶解该前体并将其转移至反应容器中来用放射性氟源进行标记的步骤。在与放射性氟反应之前，所述干燥剂将保留在存放前体和干燥剂的组合物的容器内。在优选的实施方案中，使用自动合成器发生该过程并且将该放射性药物前体存放在诸如筒柱的容器中，该容器置于与合成器相匹配的贮存盒上。
在特别优选的实施方案中，在一个包括贮存盒的自动合成器的方法中制备[18F]FACBC药物，其中从不同的容器中提供各种试剂，且在混有干燥剂的组合物中的一个容器内提供式II的FACBC三氟甲磺酸酯前体。优选用乙腈洗涤FACBC三氟甲磺酸酯前体与干燥剂相混合的经稳定过的组合物，溶解该FACBC三氟甲磺酸酯前体并转移至反应容器中与放射性氟反应。然后18F-标记的中间化合物经历了二个脱保护步骤，其间分别用碱性和酸性水解来去除乙基和Boc保护基。
由于式II的前体很贵，避免浪费它是重要的，并且优选应将所有的该前体物质洗脱出容器来与放射性同位素标记物反应。在优选的实施方案中，使用一个小的筒柱来贮存包含干燥剂和前体的组合物。为了确保该筒柱能够完全清空，优选这样布置贮存盒中的筒柱，使得其在底部具有开口的排出孔，即指向下方。
对上面提供的用于本发明方法的放射性药物前体和干燥剂的适当且优选的限定可等同地用于本发明的贮存盒和过程中。
通过以下的非限定性实施例对本发明进行说明。
实施例1：用干燥剂填充的1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-羧酸乙酯(式II)的稳定性。
为测定用干燥剂填充的式II前体的稳定性，用19F和1H测量法分析该前体的样品。
使用了下列干燥剂：
分子筛：0.4 nm, Merck, Art. 5708，珠粒大约2 mm, 孔径大小为4A
硅石：Kiselgel, Merck, product no. 1.01969.5000
在测试中所使用的干燥剂为适用于从容器和干燥器中除去水的典型干燥剂。所述干燥剂在使用前在120℃下干燥90小时。
通过将干燥剂与前体一起贮存在置于实验室架子上(即在室温下)的小取样玻璃瓶(small sample glass) (混合在一起)的底部来测试它们的贮藏条件。混合在一起的前体和干燥剂的量在表1中给出。还建立了一些没有干燥剂的样本。在经过3.5个月的储存后进行对含有固态产品的样本的第一次分析，并在5个月个储存后实施第二次分析。
表1：
结果表明，将干燥剂与前体放在一起，会对前体的稳定性发生作用，而且这种作用有相当大的增加。这些结果表明，与其他两种混合有依据本发明的干燥剂的前体样本相比，不含干燥剂的前体的样本在3.5个月后出现了约30摩尔%的降解，5个月后出现了约97摩尔%的降解，而添加了干燥剂的样本在3.5个月后仅出现了约1.4摩尔%的降解，5个月后仅仅出现了8.2和4.6摩尔%的降解。

Claims (9)

1. 一种用于提高放射性药物前体的稳定性的方法，其包括在干燥剂的存在下贮存所述放射性药物前体。
2. 如权利要求1要求的方法，其中放射性药物前体是一种非放射性同位素标记的氨基酸衍生物，其适合用作在用于PET或SPECT成像的放射性同位素标记的氨基酸衍生物的合成中的前体。
3. 如权利要求1或2中要求的方法，其中所述放射性药物前体是式I的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
　(I)
其中：
n是0或者1到4的整数；
R1代表用于氨基酸的羧酸官能基的保护基；
X是一种适用于亲核取代的部分或包含一种螯合剂，并且
R3是用于氨基酸的氨基官能基的保护基。
4. 如权利要求3要求的方法，其中所述放射性药物前体是式II的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
　(II)。
5. 如权利要求1-4中任一项要求的方法，其中干燥剂是一种分子筛或者硅胶。
6. 一种组合物，其包含如权利要求1-4中任一项要求的放射性药物前体和如权利要求1或权利要求5定义的干燥剂。
7. 如权利要求6要求的组合物，其中干燥剂与前体之间的重量比在12:1与1:1之间。
8. 一种用于自动化合成装置的贮存盒，其包括放射性药物前体和干燥剂的组合物，其中所述组合物如在权利要求书6或权利要求7中所定义。
9. 一种用于制备放射性药物的方法，其中放射性氟与放射性药物前体反应，其中所述前体在干燥剂的存在下是稳定的。
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