JP2021520383A - [18f]sfbの一段階放射性合成 - Google Patents

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マンフレート ヘルト、マティアス
マンフレート ヘルト、マティアス
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ニーマン ピーターセン、イーダ
ニーマン ピーターセン、イーダ
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ユニバーシティ オブ コペンハーゲン
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Abstract

放射性廃ガスを発生させることなく、一段階反応手順を使用する[18F]SFB(N−スクシンイミジル 4−[18F]フルオロ安息香酸塩)の合成が提供される。[18F]SFBは、ペプチドおよび抗体などの低分子量化合物および高分子量化合物を標識するための試薬として有用であり、PET(陽電子放出断層撮影)診断研究に使用可能である。

Description

本発明は、放射性廃ガスを発生させることなく、一段階反応手順を使用する[18F]SFB(N−スクシンイミジル 4−[18F]フルオロ安息香酸塩)の合成に関する。[18F]SFBは、ペプチドおよび抗体などの低分子量化合物および高分子量化合物を標識するための試薬として有用であり、PET(陽電子放出断層撮影)診断研究に使用され得る。
フッ素−18は、商業化を可能にする量で生産できるため、PETイメージングのための非常に魅力的な放射性核種である。フッ素−18は、また、高空間分解能などの優れた核画像診断特性を有する。さらにまた、分子イメージングの目的のためには、フッ素−18は、低く、また、許容可能な放射線負荷である。その高い陽電子の存在量およびほぼ単色の発光は、簡素化された検出、データ処理、および、感度向上につながる。フッ素−18は、また、高い比放射能で利用可能であるため、新規のPETトレーサーの開発にも好ましい。フッ素−18化学的性質の柔軟性は、小さな有機分子に由来する有用なPETトレーサーを大量に生産するだけでなく、タンパク質またはペプチドなどの特定の高度に特異的な標的生物学的分子を価値のあるPETトレーサーに変える可能性も有する。
インビボで受容体(過剰)発現組織を標的とするために放射性標識生体分子を適用するという概念は、例えば腫瘍性病変を視覚化するための非常に有用な診断ツールとしてのPETの新しい道を開いた。しかしながら、たいていの生物学的サンプルと通常融和性のない直接の放射性フッ素化に関連する過酷な化学的条件のため、生体分子への放射性核種が標識された補欠分子族の組み込みが最良の方法となる。
補欠分子族を使用する、穏やかな標識条件を使用する間接標識法は、それ自体、興味深い代替手段である。スクシンイミジル−4−[18F]−フルオロ安息香酸塩([18F]SFB)は、このような目的に最適な試薬(補欠分子族)であり、良好な結合収率および代謝安定性のためにタンパク質、ペプチド、ナノメディシン、および小分子をフッ素−18で標識するために使用され得る。[18F]SFBは、核医学界で広く使用されている。
最も頻繁に適用される臨床的に関連する[18F]SFBの合成は、3段階の合成手順を利用し、多数のSPEまたはHPLC精製を必要とする。3段階の放射性合成手順は、特別で専用の自動化が必要なため、通常は不利である。すべての合成モジュールが3段階の合成手順をサポートしているわけではなく、したがって、[18F]SFBの合成をすべての放射性医薬品製造現場で簡単に実施できるわけではない。3段階の手順では、また、合成中に放出される揮発性放射性副産物にもつながる。換気システムによって除去される揮発性放射性物質は最小限にするべきである。
したがって、[18F]SFB合成のさらなる改善および単純化が非常に望ましい。そのため、本発明の目的は、反応効率を改善し、揮発性副生成物を減らすように[18F]SFB合成の操作を単純化し、合成時間を減らすことにある。
揮発性放射性副生成物の形成を回避して[18F]SFBを合成する新しい一段階反応経路が開発された。[18F]SFBの新しい合成では、習慣的に適用される手順と比較して、必要とされる合成時間がより少なくなり、同等の放射化学的収率および放射化学的純度をもたらす。したがって、本発明は、[18F]SFBの製造を単純化する。
本発明の第1の態様において、[18F]SFBを調製するための以下を含むプロセスが提供される:
Figure 2021520383
式中、Rは、メチル、エチル、プロピルまたは閉環した6員環炭素および7員環炭素、またはアダマンタンである。
好ましい一実施形態において、反応は以下の通りである:
Figure 2021520383
ここで、このプロセスは[18F]SFBを与えるように炭酸イオンの存在下で2,5−ジオキソピロリジン−1−イル−4−((7,9−ジオキソ−6,10−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン)−l3−ヨーダネイル)安息香酸塩と乾燥[18F]フッ化物とを反応させることによって行われる。
本発明の第2の態様において、SFBのスピロ環式ヨードニウム前駆体(式(I)の化合物)が提供される:
Figure 2021520383
式中Rは、メチル、エチル、プロピルまたは閉環した6員環炭素および7員環炭素、および/またはアダマンタンである。
本発明による[18F]SFBを調製するために使用される反応スキームを示す図。 本発明によって調製された[18F]SFBの分析を示す液体HPLCクロマトグラムを示す図。 本発明によって調製された[18F]SFBの反応混合物のガンマ放射能およびUV HPLCプロファイルを示す図。 非放射性SFB標準参照化合物をスパイクした本発明によって調製された[18F]SFBの反応混合物のガンマ放射能およびUV HPLCプロファイルを示す図。 本発明の一前駆体のH,13C−NMRを示す図。 本発明の一前駆体のH,13C−NMRを示す図。 本発明の代替的な前駆体のH−NMRを示す図。
本発明において、スピロ環式ヨードニウムイリドをベースとした新しい前駆体を使用する新規の一段階手順が提示される。本発明の特徴を組み込んだ放射性合成手順は、[18F]SFBを供給するための前駆体と[18F]FKとの反応を示す図1の反応スキームに示される手順に従う。塩基の存在下において、前駆体は、乾燥した[18F]フッ化物と4分間、加熱下で反応する。[18F]SFBは、様々なタイプのSPEまたはセミ分取HPLCによって精製され得る。溶媒を蒸発させた後、[18F]SFBを水性緩衝液に溶解し、標識のためにペプチド/抗体/タンパク質/小分子の溶液を加える。放射性トレーサーを標準的なセミ分取C18カラム(またはSECカラム)での逆相HPLCによって精製し、その後、標準的な固相抽出で分離する。
記載された[18F]SFBの放射性合成の新規の特徴は、それが一段階合成であり、その全体的な複雑さを大いに減らすことにある。より単純な合成は自動化がはるかに簡単であり、したがって、ほとんどすべての既存の自動化装置で実施可能である。本発明の前駆体は0℃で安定であり、全体的な合成時間はより速い。加えて、この手順の使用は、通常適用される3段階合成の場合のように、放射性揮発性副生成物の形成をもたらさない。また、全体的な合成時間が短縮される。本発明の合成手順は、中程度のRCYおよび以前の手順に関して文献に記載されたものと少なくとも同等の放射化学的純度をもたらす。
改善された簡潔な合成により、[18F]SFBの習慣的な製造がはるかに実用的で魅力的になる。[18F]SFBの入手可能性が増加するにつれて、[18F]SFBがより広く使用されることができれば、研究ツールとして18F−標識された生体分子を使用する生物医学的発見および臨床研究が加速するであろうと考えられている。多くの生物学者および臨床医は、様々な生体分子に18F−標識を組み付け、[18F]SFBのこの合成経路にアクセスできることから恩恵を受け得る。
図2、3および4のHPLC図は、本発明による合成を使用した典型的なクロマトグラムを示している。分析用HPLCクロマトグラムは、C18 LUNA(phenomenex)カラム、250×4.6mm、2mL/分の溶媒フローにおいて得られた。2つの溶離液AおよびBを使用し、B vのフラクションを使用した勾配システムを使用した。図5は、対応するスピロ環式ヨードニウムイリド前駆体のNMRを示す。図6は、1つの代替的な前駆体である2,5−ジオキソピロリジン−1−イル 4−((4',6'−ジオキソスピロ[トリシクロ[4.4.0.03,8]デカン−4,2'−[1,3]ジオキサン]−5'−イリデン)−l3−ヨーダネイル)安息香酸塩のHNMRを示している。より具体的には、図2はセミ分取クロマトグラムを示し、図3はUVクロマトグラムを示すが、図4は精製された[18F]SFBのスパイクされたクロマトグラムを示す。図5に、前駆体である2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((7,9−ジオキソ−6,10−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン)−l3−ヨーダネイル)安息香酸塩のH−NMRスペクトルを示す。

Claims (6)

  1. Figure 2021520383

    式中、Rは、メチル、エチル、プロピルまたは閉環した6員環炭素または7員環炭素、またはアダマンタン、を含む[18F]SFBを調製するプロセス。
  2. 前記プロセスは、塩基性炭酸塩、炭酸水素塩、トリエチルアミン、DIPEA、およびDBUから選択される塩基の存在下で行われる、請求項1に記載のプロセス。
  3. 前記溶媒は、DMF、DMSOまたはMeCNまたは同様の極性非プロトン性溶媒から選択される溶媒である、請求項1または2に記載のプロセス。
  4. 前記プロセスは、[18F]SFBを与えるように塩基性炭酸塩、炭酸水素塩、トリエチルアミン、DIPEA、およびDBUから選択される塩基の存在下で2,5−ジオキソピロリジン−1−イル−4−((7,9−ジオキソ−6,10−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン)−l3−ヨーダネイル)安息香酸塩と乾燥[18F]フッ化物とを反応させることによって行われる、請求項1〜3のうちのいずれか1項に記載のプロセス。
  5. Figure 2021520383

    式中、Rは、メチル、エチル、プロピルまたは閉環した6員環炭素および7員環炭素、またはアダマンタン、であるSFBのスピロ環式ヨードニウム前駆体(式(I)の化合物)。
  6. 前記前駆体は2,5−ジオキソピロリジン−1−イル−4−((7,9−ジオキソ−6,10−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン)−l3−ヨーダネイル)安息香酸塩である、請求項5に記載のスピロ環式ヨードニウム前駆体。
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