CN112341464A - 一种卤素取代的拉曲替尼化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卤素取代的拉曲替尼化合物，包括放射性卤素原子或非放射性卤素原子标记的拉曲替尼硫酸氢盐化合物。所述的化合物包括结构式如下的化合物：(R，S)‑3‑18/19F‑Larotrectinib或(R，R)‑3‑18/19F‑Larotrectinib硫酸氢盐化合物、消旋‑3‑18/19F‑Larotrectinib硫酸氢盐化合物，或类氟代羟基吡咯烷化合物、或类氟代羟基哌啶烷化合物。与现有技术相比，本发明研发出了新型的TRK PET探针，合成工艺路线简短，产物分离纯化方便，放化得率好，产物纯度(包括放射化学纯度)高。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，具体涉及一种卤素取代的拉曲替尼化合物及其制备方法和用途。
背景技术
Larotrectinib是由Loxo Oncology公司研发，作为一款广谱肿瘤药，用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)的肿瘤患者，这种TRK小分子抑制剂对TRK有很强的选择性，通过抑制TRK信号通路，larotrectinib可以抑制肿瘤的生长。larotrectinib是一种口服的强力TRK抑制剂，在TRK融合肿瘤中具有一致和持久的抗肿瘤活性，适用的患者年龄和肿瘤类型范围广，其适应症分布于13种不同肿瘤类型，并且具有良好的耐受性，对多种成人和儿童实体瘤有效，包括唾液腺癌(salivary)、婴儿纤维肉瘤癌(infantile fibrosarcoma)、肺癌(lung)、甲状腺癌(thyroid)、结肠癌(colon)、黑色素瘤(melanoma)、胆管癌(cholangio)、肠胃癌(GIST)、乳腺癌、以及各种肉瘤癌(sarcoma)。美国FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)已经授予larotrectinib孤儿药资格和突破性药物资格认定。Larotrectinib有望成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物，并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型、分子意义上的肿瘤靶向治疗药。Larotrectinib的结构如下所示：
然而，目前对于药物分子在体内的分布及疗效评价，通常采用发射正电子的放射性药物18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)，间接评价药物对肿瘤及相关疾病的疗效，而且，发射正电子的放射性药物18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)在非肿瘤组织和炎症细胞成分中也有较高的FDG吸收，致使FDG用于肿瘤显像时可能因为存在炎症而造成肿瘤诊断的假阳性结果。因此，如何在活体内在线示踪Larotrectinib在人体内或动物体内分布以及实体瘤中的状况，直观判断Larotrectinib在肿瘤中的生理功能，评判其疗效及其愈后效果，这是一个棘手的难题。
PET(Positron emission tomography)是一种非浸入性显像技术，具有在活体内分子水平上实现药物分子生理生化功能、药理学过程的可视化和定量化评估。Larotrectinib分子作为一种原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)的小分子抑制剂，对TRK有很强的选择性，可用作PET显像分子，精准定位Larotrectinib分子在活体内评价肿瘤状况，实现在线示踪Larotrectinib分子在动物或人体内分布以及实体瘤中的状况，直观判断Larotrectinib在动物体、人体内以及肿瘤中的生理功能和药理学过程，评判其疗效及其愈后效果。文献CN109705124A、CN109942582中公开了一种放射性氟标记Larotrectinib化合物及其制备方法，但文献制备路线长，尤其是标记前体的合成复杂，阻碍了氟标记Larotrectinib临床应用，目前尚未见有更为有效的技术手段。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种血液中的半衰期也延长，代谢稳定性增加的卤素取代的拉曲替尼化合物。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种卤素取代的拉曲替尼化合物，其特征在于，包括放射性卤素原子或非放射性卤素原子标记的拉曲替尼硫酸氢盐化合物。
进一步地，所述的化合物包括结构式如下的化合物：(R，S)-3-18/19F-Larotrectinib或(R，R)-3-18/19F-Larotrectinib硫酸氢盐化合物、消旋-3-18/19F-Larotrectinib硫酸氢盐化合物，具体结构式如下：
进一步地，所述的化合物为类氟代羟基吡咯烷化合物，具体包括结构式如下的化合物：
进一步地，所述的化合物为类氟代羟基哌啶烷化合物。
进一步地，所述的氟-19标记物(R,S)-3-19F-Larotrectinib(6)通过以下方法一合成：
(S11)标准化合物(S)-3-氟吡咯(4)的合成
(S12)氟-19标记物(R,S)-3-19F-Larotrectinib(6)的合成
或者，所述的氟-19标记物(R,S)-3-19F-Larotrectinib(6)通过以下方法二合成：
进一步地，所述的放射性氟-18标记物(R,S)-3-18F-Larotrectinib(22)通过以下方法一合成：
(S21)放射性氟-18标记化合物(S)-3-18F-氟吡咯(11)的合成
(S22)放射性氟-18标记化合物(R、S)-3-18F-Larotrectinib(22)的合成
或者，所述的放射性氟-18标记物(R,S)-3-18F-Larotrectinib(22)通过以下方法二合成：
进一步地，所述的标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R)-3-19F-Larotrectinib(12)通过以下方法一合成：
(S31)标准化合物(R)-3-氟吡咯(16)的合成
(S32)标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R)-3-19F-Larotrectinib(12)的合成
或者，所述的标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R)-3-19F-Larotrectinib(12)通过以下方法二合成：
进一步地，所述的放射性氟-18标记物(R,R)-3-18F-Larotrectinib(27)通过以下方法一合成：
(S41)放射性氟-18标记化合物(R)-3-(18F)-氟吡咯(21)的合成
(S42)放射性氟-18标记化合物(R、R)-3-18F-Larotrectinib(27)的合成
或者，所述的放射性氟-18标记物(R,R)-3-18F-Larotrectinib(27)通过以下方法二合成：
进一步地，所述的非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)通过以下方法一合成：
(S51)标准化合物(R/S)-3-氟吡咯(26)的合成
(S52)标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)的合成：
或者，所述的非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)通过以下方法二合成：
进一步地，所述的放射性氟-18标记物(R,R/S)-3-18F-Larotrectinib(32)通过以下方法一合成：
(S61)放射性氟-18标记化合物(R/S)-3-(18F)-氟吡咯(31)的合成
(S62)放射性氟-18标记化合物(R、R/S)-3-18F-Larotrectinib(32)的合成
或者，所述的放射性氟-18标记物(R,R/S)-3-18F-Larotrectinib(32)通过以下方法二合成：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明研发出了新型的TRK PET探针，合成工艺路线简短，产物分离纯化方便，放化得率好，产物纯度(包括放射化学纯度)高；
(2)本发明公开的新型的TRK PET探针，药代动力血分析揭示，血液中的半衰期也延长，代谢稳定性增加；
(3)本发明公开的新型的TRK PET探针，对实体瘤络氨酸激酶具有良好的亲和性和选择性。离体实验数据揭示卤代拉曲替尼对实体瘤仍然显示较好的滞留；
(4)本发明公开的新型的TRK PET探针，具有TRK特异性，用于探测TRK融合蛋白在肿瘤组织中的表达，从而为临床检查提供可靠的诊断与分子表型的数据。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
标准化合物非放射性氟-19标记物(R,S)-3-19F-Larotrectinib(6)的合成
步骤1、标准化合物(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(4)的合成：
具体步骤如下：
1)(R)-1-Boc-3-三氟甲磺酰基吡咯烷(2)即(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-三氟甲磺酰基吡咯烷的合成:
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、Y形管的25mL三口瓶中，依次加入四氢呋喃3mL，1.87g(10mmol)(R)-1-Boc-3-羟基吡咯烷，1.55g(12mmol)N,N-异丙基乙胺(MW＝129.24)，开启搅拌，冷冻至-5℃以下，开始滴加3.25g三氟甲磺酸酐(MW＝282.14)与2mL四氢呋喃的混合体系，并保持体系内温度不超过-5℃，加料结束时计时，在-5℃以下保温反应30min，停止反应，搅拌下将体系倒入15mL冰水与15mL正庚烷的混合体系中，充分搅拌30min，静置10min，分出有机相，水相用5mL正庚烷提取一次，合并有机相，干燥，减压浓缩得粗产品3.25g白色固体，粗品用15mL甲基叔丁基醚进行重结晶，得白色晶体2.84g，收率83.4％，e.e,:99.5％,GC＝99.8％。
熔点68.7℃。
ESI-MS(m/z):320[M+H]+。
2)(S)-1-Boc-3-氟吡咯(3)即(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-氟吡咯烷的合成
在装有磁力搅拌、回流冷凝器的反应瓶中，氮气保护下，反应瓶经过火焰干燥后，将原料(R)-1-Boc-3-三氟甲磺酸吡咯烷(1.6g,5mmol)于1M四-正丁基氟化铵的THF溶液(30mL,30mmol)中的溶液在回流下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。浓缩液经过柱层析分离(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯，50/1至5/1)纯化残余物，得到无色油状的(S)-1-Boc-3-氟代吡咯烷(0.75g)，收率79.35％。
TLC:Rf(石油醚/乙酸乙酯，7/3)＝0.25。
ESI-MS(m/z):212[M+23]+。
化合物合成数据如下：
1H NMR(400MHz,chloroform-d6)δ＝5.27-5.13(t,J＝3.6Hz,1H),3.77-3.38(m，4H)，2.26-2.15(m,1H),2.08-1.85(m,1H),1.46(s,9H).
3)标准化合物(S)-3-氟吡咯盐酸盐(4)
将(S)-1-Boc-3-氟吡咯(0.473g,25mmol,1eq)溶解于二氯甲烷(50mL)中，降温至0℃,向该混合物中滴加HCl/二氧六环(4M,35.0mL,6eq)溶液，混合物升温至20℃,搅拌1小时，混合物真空浓缩，剩余物滴加异丙醚(25mL),产生沉淀过滤，真空干燥，得到(S)-3-氟代吡咯烷盐酸盐(0.12g，收率95.6％)的白色固体。
[α]20/D＝+10°,(c＝1，甲醇)。
熔点：183-187℃
化合物合成数据如下：
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ＝5.51-5.38(t,J＝3.6Hz,1H),3.66-3.27(m,4H),2.45-2.12(m，2H).
步骤2、标准化合物非放射性氟-19标记物(R,S)-3-19F-Larotrectinib(6)的合成
(1)：
将三光气(CO(OCCl3)2，MW296.75，2.97g，10mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，0℃下加入(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1)吡唑[1,5-a]并吡啶-3-氨基(化合物7，MW315.33，3.15g,10mmol)和三乙胺(3.03g,30mmol),反应体系于0℃下搅拌反应30分钟，再于25℃搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，得残余物淡黄色固体为(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1)吡唑[1,5-a]并吡啶-3-异氰酸酯(化合物5)的粗品，产物不经过纯化直接进行下一步反应。
(2)：
在磁力搅拌反应瓶中，氮气保护下，加入干燥的四氢呋喃(20mL)，三乙胺(3.03g,30mmol)，(S)-1-Boc-3-氟吡咯盐酸盐(MW125.57，1.26g,10mmol)，于25℃下加入搅拌反应30分钟，所得反应溶液，于25℃下，滴加至上述(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1)吡唑[1,5-a]并吡啶-3-异氰酸酯(化合物5)的粗品中，加完，再加热至80℃，继续搅拌反应10分钟，冷却至室温，反应结束后，加入2mL甲醇淬灭反应，将反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯萃取3次，每次20mL。合并有机相，有机相用2N盐酸洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，所得剩余物经过硅胶柱层析，以乙酸乙酯/石油醚(10/1至3/1)淋洗，得产物3.3g白色固体，熔点91.3℃，收率76.8％。
化合物合成数据如下：
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ＝9.12(d,J＝7.2Hz 1H),8.73(s,1H),8.78(s,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.8-7.3(m,3H),4.17(m,1H),4.02(m,1H),3.62(m,2H),3.48(m,2H),
1.75-2.86(m,8H)；
MS(ESI)m/z:431.3(M+H)+。
实施例2
标准化合物非放射性氟-19标记物(R,S)-3-19F-Larotrectinib(6)的还可以通过以下第二种方法合成：
步骤一：
在干燥的磁力搅拌反应器中，氮气保护下，依次加入四氢呋喃10mL，4.28g(10mmol)(R，R)-Larotrectinib，三乙胺3.49克(30mmol)，开启搅拌，冷冻至-5℃以下，开始滴加3.25克三氟甲磺酸酐(MW＝282.14,11.5mmol)与10mL四氢呋喃的混合体系，并保持体系内温度不超过-5℃，加料结束时计时，在-5-0℃保温反应1小时，停止反应，搅拌下将体系倒入10mL碎冰与20mL二氯甲烷的体系中，充分搅拌30min，静置10min，分出有机相，水相用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，干燥，减压浓缩得粗产品5.59克白色固体，粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得(R，R)-3-Tf-Larotrectinib(化合物8)白色晶体4.93克，收率87.9％，ESI-MS(m/z)：[560.13，M+]。
步骤二：
在装有磁力搅拌、回流冷凝器的反应瓶中，氮气保护下，反应瓶经过火焰干燥后，将原料(R，R)-3-Tf-Larotrectinib(化合物8)(1.12g,2mmol)添加至1M四-正丁基氟化铵(MW＝261.46)的THF溶液(7mL,7mmol)中，反应混合溶液在室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料转化完全。将反应混合液在减压下浓缩，并将残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1至2：1)纯化残余物，得到白色固体(R，S)-3-F-Larotrectinib(化合物6)(674.07mg)，收率78.3％，熔点91.0℃。TLC:Rf(正己烷/乙酸乙酯，5/3)＝0.28。ESI-MS(m/z)：[430.17，M+]。
化合物6的核磁共振数据为：
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)，δ＝8.29-8.12(m,2H),7.92(s,1H),7.56(br d,J＝7.5Hz,2H),7.37(br d,J＝6.2Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),6.93(br t,J＝9.4Hz,1H),4.46(br d,J＝1.8Hz,2H),3.84-3.71(m,2H),3.57(br d,J＝6.8Hz,4H),2.13-2.05(m,4H),1.98(s,2H)。
实施例3
放射性氟-18标记物(R,S)-3-18F-Larotrectinib(22)的通过以下方法合成：
步骤1、放射性氟-18标记化合物(S)-3-18F-氟吡咯(11)的合成
将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上(AG1-X8，碳酸根型，1.5x25mm，100-200目)。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液(或四丁基铵)溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈溶剂(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。向该溶液中，加入(R)-1-Boc-3-三氟甲磺酸吡咯烷(2)(13.1mg，0.04mmol),然后将包含300μl叔丁醇或叔戊醇和300μl乙腈的混合溶液加入到反应混合物中。将该反应在85℃进行10分钟。取样检测放射标记产物量，经过放射-TLC及HPLC分析，放射性标记产物与标准非放射性标记产物同时进样比对，二者出峰一致，证实氟取代完成。
在85℃采用氮气将溶剂除去，然后加入0.5ml(2mmol/mL)三氟甲磺酸水溶液或加入盐酸(6M HCl 1mL),并在80℃下反应3分钟或于125-130度水解3分钟，待反应结束后，冷却至室温，反应液添加0.5mL(3mmol/mL)氢氧化钠溶液中和，经过Sep-Pak C18固相萃取柱(沃特斯公司)(萃取柱事先经过甲醇及水预活化)进行富集，5ml水冲洗萃取柱后，N2气流吹干1分钟，然后用3X1.5mL乙腈进行冲洗并收集到样品瓶子中，得到放射性氟-18标记的(S)-3-18F-氟吡咯烷，放射化学产率为23.5％。
步骤2、放射性氟-18标记化合物(R、S)-3-18F-Larotrectinib(22)的合成
取含有放射性氟-18标记的(S)-3-18F-氟吡咯烷的乙腈溶液(5mL),加至(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1)吡唑[1,5-a]并吡啶-3-异氰酸酯(化合物5)的粗产品中(34.1mg，0.1mmol),维持温度在25℃左右，滴加完毕，加热至80度，继续反应10分钟，减压浓缩。剩余物采用放射性反相C18制备HPLC纯化，以乙腈-水(70:30，v/v)为流动相洗脱,收集放射性(R、S)-3-18F-Larotrectinib产物峰，合并含有产物的洗脱液，减压浓缩，剩余物过0.22um滤膜，收集到V型样品管中，得到放射性(R、S)-3-18F-Larotrectinib产物，放射化学得率68％。化学纯度和放射化学纯度大于99％。
实施例4
放射性氟-18标记物(R,S)-3-18F-Larotrectinib(22)的通过以下第二种方法合成：
将10mCi的[18F]氟化物吸附于离子交换树脂上(AG1-X8，碳酸根型，1.5x25mm，100-200目)。通过碳酸铯(16mg，在300μl水中)和Kryptofix 222(22mg，在300μl乙腈中)的混合溶液将所吸附的[18F]氟化物洗脱到反应容器中。通过乙腈溶剂(500μl×3)将该[18F]氟化物干燥。向该溶液中，加入(R，R)-3-Tf-Larotrectinib(8)(23.35mg，0.04mmol),然后将包含300μl叔丁醇或叔戊醇和300μl乙腈的混合溶液加入到反应混合物中。将该反应在85℃进行10分钟。在85℃采用氮气将溶剂除去，剩余物采用放射性反相C18制备HPLC纯化，以乙腈-水(70:30，v/v)为流动相洗脱,收集放射性(R、S)-3-18F-Larotrectinib产物峰，合并含有产物的洗脱液，减压浓缩，剩余物过0.22um滤膜，收集到V型样品管中，得到放射性(R、S)-3-18F-Larotrectinib产物，放射化学得率58％。化学纯度和放射化学纯度大于99％。
类似方法合成化合物非放射性氟-19标记物(R,R)-3-19F-Larotrectinib(12)和放射性氟-18标记物(R,R)-3-18F-Larotrectinib(27)：
实施例5
标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R)-3-19F-Larotrectinib(12)的合成
步骤1、标准化合物(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(15)的合成
1)(S)-1-Boc-3-Ts-吡咯烷(13)即(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成:
向0℃的(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.5g，45.4mmol)、三乙胺(9.47ml，68.1mmol)与二甲氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)的CH 2Cl 2(150ml)溶液中分批加入对-甲苯磺酰氯(9.52g，49.9mmol)。在室温下搅拌48小时后，反应混合物用1N HCl酸化至pH1，含水相用CH 2Cl 2萃取。合并有机相，用1N HCl和H 2O洗涤，经Na 2SO 4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，50∶1之后是10∶1之后是1∶1)，得到(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13.1g，87％)，为浅黄色油，MS：m/e＝268.1(M-OtBu)，[α]20D＝+17.55°(c＝3.33，二乙醚)
(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯是已知的化合物，按下列参考文献所述制备：U.Nagel；H.G.Nedden；Chem.Ber.，Recl.；130；3；1997；385-398。减压浓缩得粗产品3.25g白色固体，粗品用15mL甲基叔丁基醚进行重结晶，得白色晶体2.84g，收率83.4％，e.e,:99.5％,GC＝99.8％。
熔点68.7℃。
ESI-MS(m/z):320[M+H]+。
2)(R)-1-Boc-3-氟吡咯烷(14)即(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-氟吡咯烷的合成
在装有磁力搅拌、回流冷凝器的反应瓶中，氮气保护下，反应瓶经过火焰干燥后，将原料(S)-1-Boc-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷(1.6g,5mmol)于1M四-正丁基氟化铵的THF溶液(30mL,30mmol)中的溶液在回流下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。浓缩液经过柱层析分离(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯，50/1至5/1)纯化残余物，得到无色油状的(R)-1-Boc-3-氟代吡咯烷(0.65g)，收率68.77％。TLC:Rf(石油醚/乙酸乙酯，7/3)＝0.25。
ESI-MS(m/z):212[M+23]+。
化合物合成数据如下：
1H NMR(400MHz,chloroform-d6)δ＝5.25-5.04(t,J＝3.6Hz,1H),3.5577-3.27(m，4H)，2.27-2.15(m,1H),2.08-1.82(m,1H),1.43(s,9H).
3)标准化合物(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(15)
将(R)-1-Boc-3-氟吡咯(0.473g,25mmol,1eq)溶解于二氯甲烷(50mL)中，降温至0℃,向该混合物中滴加HCl/二氧六环(4M,35.0mL,6eq)溶液，混合物升温至20℃,搅拌1小时，混合物真空浓缩，剩余物滴加异丙醚(25mL),产生沉淀过滤，真空干燥，得到(R)-3-氟代吡咯烷盐酸盐(0.12g，收率95.6％)的白色固体。
[α]20/D＝-10°,(c＝1，甲醇)。
熔点：184-187℃
化合物合成数据如下：
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ＝5.50-5.36(t,J＝3.6Hz,1H),3.66-3.27(m,4H),2.45-2.10(m，2H).
步骤2、标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R)-3-19F-Larotrectinib(12)的合成
在磁力搅拌反应瓶中，氮气保护下，加入干燥的四氢呋喃(20mL)，三乙胺(3.03g,30mmol)，(R)-1-Boc-3-氟吡咯盐酸盐(化合物15)(MW125.57，1.26g,10mmol)，于25℃下加入搅拌反应30分钟，所得反应溶液，于25℃下，滴加至上述(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1)吡唑[1,5-a]并吡啶-3-异氰酸酯(化合物8)的粗品中，加完，再加热至80℃，继续搅拌反应10分钟，冷却至室温，反应结束后，加入2mL甲醇淬灭反应，将反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯萃取3次，每次20mL。合并有机相，有机相用2N盐酸洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，所得剩余物经过硅胶柱层析，以乙酸乙酯/石油醚(10/1至3/1)淋洗，得产物3.38g白色固体，熔点91.3℃，收率78.6％。
化合物合成数据如下：
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)δ＝9.12(d,J＝7.2Hz 1H),8.73(s,1H),8.78(s,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.8-7.3(m,3H),4.17(m,1H),4.02(m,1H),3.62(m,2H),3.48(m,
2H),1.75-2.86(m,8H)；
MS(ESI)m/z:431.3(M+H)+。
实施例6
标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R)-3-19F-Larotrectinib(12)的第二种合成方法
步骤一：(R，S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯酰-Larotrectinib的合成
在干燥的磁力搅拌反应器中，氮气保护下，依次加入二氯甲烷150mL，(R，S)-Larotrectinib(4.28g,10mmol)，三乙胺3.49克(30mmol)与二甲氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)，开启搅拌，冷冻至0℃以下，开始滴加对-甲苯磺酰氯(2.19g，11.5mmol)，并保持体系内温度不超过-0℃，加料结束时计时，在室温下搅拌48小时后，反应混合物用1N HCl酸化至pH1，含水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，用1N HCl和H2O洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，50∶1之后是10∶1之后是1∶1)，减压浓缩得粗产品5.86克白色固体，粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得(R，S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯酰-Larotrectinib即(R，R)-3-Ts-Larotrectinib(化合物11)白色晶体5.54克，收率94.6％，ESI-MS(m/z)：[560.13，M+]。
步骤二：标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R)-3-19F-Larotrectinib(12)的合成
在装有磁力搅拌、回流冷凝器的反应瓶中，氮气保护下，反应瓶经过火焰干燥后，将原料(R，R)-3-Tf-Larotrectinib(化合物11)(1.12g,2mmol)添加至四-正丁基氟化铵(MW＝261.46，831mg，2.95mmol,1.2eq)的THF溶液(7mL,7mmol)中，反应混合溶液在室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料转化完全。将反应混合液在减压下浓缩，并将残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱层析(正己烷/乙酸乙酯，50：1至1：1)纯化残余物，得到白色固体(R，S)-3-F-Larotrectinib(化合物12)(674.07mg)，收率78.3％，熔点91.0℃。TLC:Rf(正己烷/乙酸乙酯，5/3)＝0.28。ESI-MS(m/z)：[430.17，M+]。
化合物12的核磁共振数据为：
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)δ＝8.29-8.12(m,2H),7.92(s,1H),7.56(br d,J＝7.5Hz,2H),7.37(br d,J＝6.2Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),6.93(br t,J＝9.4Hz,1H),4.46(br d,J＝1.8Hz,2H),3.84-3.71(m,2H),3.57(br d,J＝6.8Hz,4H),2.13-2.05(m,4H),1.98(s,2H)
实施例7
放射性氟-18标记物(R,R)-3-18F-Larotrectinib(27)的合成
步骤1、放射性氟-18标记化合物(R)-3-(18F)-氟吡咯(21)的合成
V型反应瓶中，加入TiO2(11.5mg,0.14mmol),标记前体(2.3umol)溶于乙腈和己醇混合液(30ul,1：1，v/v),密闭反应瓶，室温下反应1小时，添加[18F]F一/TBAB水溶液(25vol％水含量，10ul,2.6mCi[18F]F一/TBAHCO3),随后转入油浴(130℃)中，在135℃下反应5分钟，结束反应后，取样检测放射标记产物量，经过放射-TLC及HPLC分析，放射性标记产物与标准非放射性标记产物同时进样比对，二者出峰一致，证实氟取代完成。
加入盐酸溶液(6M，1mL),并在125℃下反应3分钟。待反应结束后，冷却至室温，反应液添加0.5mL(3mmol/mL)氢氧化钠溶液中和，滤纸(0.02um)过滤除不溶物，滤液经过Sep-Pak C18固相萃取柱(沃特斯公司)(萃取柱事先经过甲醇及水预活化)进行富集，5ml水冲洗萃取柱后，N2气流吹干1分钟，然后用3X1.5mL乙腈进行冲洗并收集到样品瓶子中，得到放射性氟-18标记的(S)-3-18F-氟吡咯烷。产物的放射化学纯度>97.5％。(R)-3-(18F)-氟吡咯的未校正的放射化学产率相对于V型反应瓶中([18F]F一/TBAHCO3,2.6mCi)为58.35％。
步骤2、放射性氟-18标记化合物(R、R)-3-18F-Larotrectinib(27)的合成
取含有放射性氟-18标记的(R)-3-18F-氟吡咯烷的乙腈溶液(5mL),加至上述(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1)吡唑[1,5-a]并吡啶-3-异氰酸酯的粗产品中(34.1mg，0.1mmol),维持温度在25℃左右，滴加完毕，加热至80度，继续反应10分钟，减压浓缩。剩余物采用放射性反相C18制备HPLC纯化，以乙腈-水(70:30，v/v)为流动相洗脱,收集放射性(R、R)-3-18F-Larotrectinib产物峰，合并含有产物的洗脱液，减压浓缩，剩余物过0.22um滤膜，收集到V型样品管中，得到放射性(R、R)-3-18F-Larotrectinib产物，放射化学得率56.5％。化学纯度和放射化学纯度大于99％
实施例8
放射性氟-18标记物(R,R)-3-18F-Larotrectinib(27)的第二种合成方法：
V型反应瓶中，加入TiO2(11.5mg,0.14mmol),标记前体(2.3umol)溶于乙腈和己醇混合液(30ul,1：1，v/v),密闭反应瓶，室温下反应1小时，添加[18F]F一/TBAB水溶液(25vol％水含量，10ul,2.6mCi[18F]F一/TBAHCO3),随后转入油浴(130℃)中，在135℃下反应5分钟，结束反应后，滤纸(0.02um)过滤除不溶物，滤液经过Sep-Pak C18固相萃取柱(沃特斯公司)(萃取柱事先经过甲醇及水预活化)进行富集，5ml水冲洗萃取柱后，N2气流吹干1分钟，然后用3X1.5mL乙醇进行冲洗并收集到样品瓶子中，采用放射性反相C18制备HPLC纯化，以乙腈-水(70:30，v/v)为流动相洗脱,收集放射性(R、R)-3-18F-Larotrectinib产物峰，合并含有产物的洗脱液，减压浓缩，剩余物过0.22um滤膜，收集到V型样品管中，得到放射性(R、R)-3-18F-Larotrectinib产物。放射标记产物量经过放射-TLC及HPLC分析，放射性标记产物与标准非放射性标记产物同时进样比对，二者出峰一致，产物的化学纯度和放射化学纯度大于99％。放射性(R、R)-3-18F-Larotrectinib的未校正的放射化学产率相对于V型反应瓶中([18F]F一/TBAHCO3,2.6mCi)为68.85％。
类似方法合成化合物非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)和放射性氟-18标记物(R,R/S)-3-18F-Larotrectinib(32)：
实施例9
标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)的合成
步骤1、标准化合物(R/S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(15)的合成
1)(R/S)-1-Boc-3-三氟甲磺酰基吡咯烷(13)即(R/S)-1-N-叔丁氧羰基-3-三氟甲磺酰基吡咯烷的合成:
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、Y形管的25mL三口瓶中，依次加入四氢呋喃3mL，1.87g(10mmol)(R/S)-1-Boc-3-羟基吡咯烷，1.55g(12mmol)N,N-异丙基乙胺(MW＝129.24)，开启搅拌，冷冻至-5℃以下，开始滴加3.25g三氟甲磺酸酐(MW＝282.14)与2mL四氢呋喃的混合体系，并保持体系内温度不超过-5℃，加料结束时计时，在-5℃以下保温反应30min，停止反应，搅拌下将体系倒入15mL冰水与15mL正庚烷的混合体系中，充分搅拌30min，静置10min，分出有机相，水相用5mL正庚烷提取一次，合并有机相，干燥，减压浓缩得粗产品3.25g白色固体，粗品用15mL甲基叔丁基醚进行重结晶，得白色晶体2.84g，收率85.2％。
熔点65.1℃。
ESI-MS(m/z):320[M+H]+。
2)(R/S)-1-Boc-3-氟吡咯(14)即(R/S)-1-N-叔丁氧羰基-3-氟吡咯烷的合成
在装有磁力搅拌、回流冷凝器的反应瓶中，氮气保护下，反应瓶经过火焰干燥后，将原料(R/S)-1-Boc-3-三氟甲磺酸吡咯烷(1.6g,5mmol)于1M四-正丁基氟化铵的THF溶液(30mL,30mmol)中的溶液在回流下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。浓缩液经过柱层析分离(淋洗液：石油醚/乙酸乙酯，50/1至5/1)纯化残余物，得到无色油状的(R/S)-1-Boc-3-氟代吡咯烷(0.76g)，收率79.8％。
TLC:Rf(石油醚/乙酸乙酯，7/3)＝0.25。
ESI-MS(m/z):212[M+23]+。
化合物合成数据如下：
1H NMR(400MHz,chloroform-d6)δ＝5.27-5.13(t,J＝3.6Hz,1H),3.77-3.38(m，4H)，2.26-2.15(m,1H),2.08-1.85(m,1H),1.46(s,9H).
3)标准化合物(R/S)-3-氟吡咯盐酸盐(15)
将(R/S)-1-Boc-3-氟吡咯(0.473g,25mmol,1eq)溶解于二氯甲烷(50mL)中，降温至0℃,向该混合物中滴加HCl/二氧六环(4M,35.0mL,6eq)溶液，混合物升温至20℃,搅拌1小时，混合物真空浓缩，剩余物滴加异丙醚(25mL),产生沉淀过滤，真空干燥，得到(R/S)-3-氟代吡咯烷盐酸盐(0.12g，收率95.6％)的白色固体。
熔点：180-181℃
化合物合成数据如下：
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ＝5.51-5.38(t,J＝3.6Hz,1H),3.66-3.27(m,4H),2.45-2.12(m，2H).
2、标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)的合成
在磁力搅拌反应瓶中，氮气保护下，加入干燥的四氢呋喃(20mL)，三乙胺(3.03g,30mmol)，(R/S)-1-Boc-3-氟吡咯盐酸盐(化合物15)(MW125.57，1.26g,10mmol)，于25℃下加入搅拌反应30分钟，所得反应溶液，于25℃下，滴加至上述(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1)吡唑[1,5-a]并吡啶-3-异氰酸酯(化合物8)的粗品中，加完，再加热至80℃，继续搅拌反应10分钟，冷却至室温，反应结束后，加入2mL甲醇淬灭反应，将反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯萃取3次，每次20mL。合并有机相，有机相用2N盐酸洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，所得剩余物经过硅胶柱层析，以乙酸乙酯/石油醚(10/1至3/1)淋洗，得产物标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)3.38g白色固体，熔点88.2℃，收率58.4％。
化合物合成数据如下：
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)δ＝9.12(d,J＝7.2Hz 1H),8.73(s,1H),8.78(s,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.8-7.3(m,3H),4.17(m,1H),4.02(m,1H),3.62(m,2H),3.48(m,2H),1.75-2.86(m,8H)；
MS(ESI)m/z:431.3(M+H)+。
实施例10
标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)的第二种合成方法：
步骤一：(R，R/S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯酰-Larotrectinib的合成
在干燥的磁力搅拌反应器中，氮气保护下，依次加入二氯甲烷150mL，(R，R/S)-Larotrectinib(4.28g,10mmol)，三乙胺3.49克(30mmol)与二甲氨基吡啶(0.55g，4.5mmol)，开启搅拌，冷冻至0℃以下，开始滴加对-甲苯磺酰氯(2.19g，11.5mmol)，并保持体系内温度不超过-0℃，加料结束时计时，在室温下搅拌48小时后，反应混合物用1N HCl酸化至pH1，含水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，用1N HCl和H2O洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，50∶1之后是10∶1之后是1∶1)，减压浓缩得粗产品5.86克白色固体，粗品用乙酸乙酯进行重结晶，得(R，R/S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯酰-Larotrectinib即(R，R/S)-3-Ts-Larotrectinib(化合物29)白色晶体5.50克，收率94.1％，ESI-MS(m/z)：[560.13，M+]。
步骤二：标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)的合成
在装有磁力搅拌、回流冷凝器的反应瓶中，氮气保护下，反应瓶经过火焰干燥后，将原料(R，R/S)-3-Tf-Larotrectinib(化合物11)(1.12g,2mmol)添加至四-正丁基氟化铵(MW＝261.46，831mg，2.95mmol,1.2eq)的THF溶液(7mL,7mmol)中，反应混合溶液在室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料转化完全。将反应混合液在减压下浓缩，并将残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过柱层析(正己烷/乙酸乙酯，50：1至1：1)纯化残余物，得到白色固体(R，R/S)-3-F-Larotrectinib(化合物17)(674.07mg)，收率78.4％，熔点88.2℃。TLC:Rf(正己烷/乙酸乙酯，5/3)＝0.28。ESI-MS(m/z)：[430.17，M+]。
化合物17的核磁共振数据为：
1H NMR(300MHz,d 6-DMSO)δ＝8.29-8.12(m,2H),7.92(s,1H),7.56(br d,J＝7.5Hz,2H),7.37(br d,J＝6.2Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),6.93(br t,J＝9.4Hz,1H),4.46(br d,J＝1.8Hz,2H),3.84-3.71(m,2H),3.57(br d,J＝6.8Hz,4H),2.13-2.05(m,4H),1.98(s,2H)
实施例11
放射性氟-18标记物(R,R/S)-3-18F-Larotrectinib(32)的合成
步骤1、放射性氟-18标记化合物(R/S)-3-(18F)-氟吡咯(31)的合成
V型反应瓶中，加入TiO2(11.5mg,0.14mmol),标记前体(2.3umol)溶于乙腈和己醇混合液(30ul,1：1，v/v),密闭反应瓶，室温下反应1小时，添加[18F]F一/TBAB水溶液(25vol％水含量，10ul,2.6mCi[18F]F一/TBAHCO3),随后转入油浴(130℃)中，在135℃下反应5分钟，结束反应后，取样检测放射标记产物量，经过放射-TLC及HPLC分析，放射性标记产物与标准非放射性标记产物同时进样比对，二者出峰一致，证实氟取代完成。
加入盐酸溶液(6M，1mL),并在125℃下反应3分钟。待反应结束后，冷却至室温，反应液添加0.5mL(3mmol/mL)氢氧化钠溶液中和，滤纸(0.02um)过滤除不溶物，滤液经过Sep-Pak C18固相萃取柱(沃特斯公司)(萃取柱事先经过甲醇及水预活化)进行富集，5ml水冲洗萃取柱后，N2气流吹干1分钟，然后用3X1.5mL乙腈进行冲洗并收集到样品瓶子中，得到放射性氟-18标记的(S)-3-18F-氟吡咯烷。产物的放射化学纯度>97.5％。(R/S)-3-(18F)-氟吡咯的未校正的放射化学产率相对于V型反应瓶中([18F]F一/TBAHCO3,2.6mCi)为56.26％。
步骤2、放射性氟-18标记化合物(R、R/S)-3-18F-Larotrectinib(32)的合成
取含有放射性氟-18标记的(R/S)-3-18F-氟吡咯烷的乙腈溶液(5mL),加至上述(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1)吡唑[1,5-a]并吡啶-3-异氰酸酯的粗产品中(34.1mg，0.1mmol),维持温度在25℃左右，滴加完毕，加热至80度，继续反应10分钟，减压浓缩。剩余物采用放射性反相C18制备HPLC纯化，以乙腈-水(70:30，v/v)为流动相洗脱,收集放射性(R、R/S)-3-18F-Larotrectinib产物峰，合并含有产物的洗脱液，减压浓缩，剩余物过0.22um滤膜，收集到V型样品管中，得到放射性(R、R/S)-3-18F-Larotrectinib产物，放射化学得率55.5％。化学纯度和放射化学纯度大于99％。
实施例12
放射性氟-18标记物(R,R/S)-3-18F-Larotrectinib(32)的第二种合成方法
V型反应瓶中，加入TiO2(11.5mg,0.14mmol),标记前体(2.3umol)溶于乙腈和己醇混合液(30ul,1：1，v/v),密闭反应瓶，室温下反应1小时，添加[18F]F一/TBAB水溶液(25vol％水含量，10ul,2.6mCi[18F]F一/TBAHCO3),随后转入油浴(130℃)中，在135℃下反应5分钟，结束反应后，滤纸(0.02um)过滤除不溶物，滤液经过Sep-Pak C18固相萃取柱(沃特斯公司)(萃取柱事先经过甲醇及水预活化)进行富集，5ml水冲洗萃取柱后，N2气流吹干1分钟，然后用3X1.5mL乙醇进行冲洗并收集到样品瓶子中，采用放射性反相C18制备HPLC纯化，以乙腈-水(70:30，v/v)为流动相洗脱,收集放射性(R、R/S)-3-18F-Larotrectinib产物峰，合并含有产物的洗脱液，减压浓缩，剩余物过0.22um滤膜，收集到V型样品管中，得到放射性(R、R/S)-3-18F-Larotrectinib产物。放射标记产物量经过放射-TLC及HPLC分析，放射性标记产物与标准非放射性标记产物同时进样比对，二者出峰一致，产物的化学纯度和放射化学纯度大于99％。放射性(R、R/S)-3-18F-Larotrectinib的未校正的放射化学产率相对于V型反应瓶中([18F]F一/TBAHCO3,2.6mCi)为69.43％。
本发明研发出了新型的TRK PET探针，具有TRK特异性，用于探测TRK融合蛋白在肿瘤组织中的表达，从而为临床检查提供可靠的诊断与分子表型的数据，也可用于体外细胞受体及药物分子筛选评估使用。
原肌球蛋白受体激酶((tropomyosin receptor kinase，简称Trk)是一类酪氨酸激酶受体，主要由NTRK基因编码。Trk受体分为TrkA(分子量140kD)、TrkB(145kD)和TrkC(145kD)。原肌球蛋白是一类膜蛋白受体，主要包括膜外配体结合区，跨膜区与膜内ATP结合区。TrkA、TrkB、TrkC的膜外接合区展现了高度的相似性。Trk在中枢神经系统与外周神经系统的生理、发育及功能中发挥着重要的作用。正常的Trk受体通过与结合膜外配体结合后，形成二聚体并引起膜内激酶区的磷酸化与活化，从而引发下游信号通路的激活，进而促进细胞的增殖与分化。NTRK基因重排与融合是在多种癌症中常见的现象，广泛存在于多种癌症中(如直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胶质瘤、星型细胞瘤、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌、胃肠道间质瘤等)，并编码了多种原激球蛋白激酶Trk融合蛋白。这些融合蛋白能够在没有配体的情况下，激活下游的通路并促进肿瘤的形成与细胞增殖。因此，Trk融合蛋白也成为了癌症领域光谱的药物靶点及诊断标志物。目前为止，临床上运用的检测NTRK融合的技术手段主要包括NGS测序，FISH以及IHC。
此发明针对Trk融合蛋白将现有的小分子化合物进行改造，从而进一步形成能够特异性的诊断Trk融合蛋白表达的分子探针，从而为临床上对肿瘤的特征进行分子诊断提供可靠的分子分型数据，并指导相关的Trk融合蛋白的临床用药。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种卤素取代的拉曲替尼化合物，其特征在于，包括放射性卤素原子或非放射性卤素原子标记的拉曲替尼硫酸氢盐化合物。
2.根据权利要求1所述的卤素取代的拉曲替尼化合物，其特征在于，所述的化合物包括结构式如下的化合物：(R，S)-3-18/19F-Larotrectinib或(R，R)-3-18/19F-Larotrectinib硫酸氢盐化合物、消旋-3-18/19F-Larotrectinib硫酸氢盐化合物，具体结构式如下：
3.根据权利要求1所述的卤素取代的拉曲替尼化合物，其特征在于，所述的化合物为类氟代羟基吡咯烷化合物，具体包括结构式如下的化合物：
4.根据权利要求1所述的卤素取代的拉曲替尼化合物，其特征在于，所述的化合物为类氟代羟基哌啶烷化合物。
5.根据权利要求2所述的卤素取代的拉曲替尼化合物，其特征在于，所述的氟-19标记物(R,S)-3-19F-Larotrectinib(6)通过以下方法一合成：
(S11)标准化合物(S)-3-氟吡咯(4)的合成
(S12)氟-19标记物(R,S)-3-19F-Larotrectinib(6)的合成
或者，所述的氟-19标记物(R,S)-3-19F-Larotrectinib(6)通过以下方法二合成：
6.根据权利要求2所述的卤素取代的拉曲替尼化合物，其特征在于，所述的放射性氟-18标记物(R,S)-3-18F-Larotrectinib(22)通过以下方法一合成：
(S21)放射性氟-18标记化合物(S)-3-18F-氟吡咯(11)的合成
(S22)放射性氟-18标记化合物(R、S)-3-18F-Larotrectinib(22)的合成
或者，所述的放射性氟-18标记物(R,S)-3-18F-Larotrectinib(22)通过以下方法二合成：
7.根据权利要求2所述的卤素取代的拉曲替尼化合物，其特征在于，所述的标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R)-3-19F-Larotrectinib(12)通过以下方法一合成：
(S31)标准化合物(R)-3-氟吡咯(16)的合成
(S32)标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R)-3-19F-Larotrectinib(12)的合成
或者，所述的标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R)-3-19F-Larotrectinib(12)通过以下方法二合成：
8.根据权利要求2所述的卤素取代的拉曲替尼化合物，其特征在于，所述的放射性氟-18标记物(R,R)-3-18F-Larotrectinib(27)通过以下方法一合成：
(S41)放射性氟-18标记化合物(R)-3-(18F)-氟吡咯(21)的合成
(S42)放射性氟-18标记化合物(R、R)-3-18F-Larotrectinib(27)的合成
或者，所述的放射性氟-18标记物(R,R)-3-18F-Larotrectinib(27)通过以下方法二合成：
9.根据权利要求2所述的卤素取代的拉曲替尼化合物，其特征在于，所述的非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)通过以下方法一合成：
(S51)标准化合物(R/S)-3-氟吡咯(26)的合成
(S52)标准化合物非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)的合成：
或者，所述的非放射性氟-19标记物(R,R/S)-3-19F-Larotrectinib(17)通过以下方法二合成：
10.根据权利要求2所述的卤素取代的拉曲替尼化合物，其特征在于，所述的放射性氟-18标记物(R,R/S)-3-18F-Larotrectinib(32)通过以下方法一合成：
(S61)放射性氟-18标记化合物(R/S)-3-(18F)-氟吡咯(31)的合成
或者，所述的放射性氟-18标记物(R,R/S)-3-18F-Larotrectinib(32)通过以下方法二合成：
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|---|---|---|---|
| CN202011102763.9A CN112341464A (zh) | 2020-10-15 | 2020-10-15 | 一种卤素取代的拉曲替尼化合物 |
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN109608464A (zh) * | 2018-12-12 | 2019-04-12 | 上海健康医学院 | 一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法和应用 |
| CN109705124A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-05-03 | 上海健康医学院 | 一种放射性氟标记Larotrectinib化合物及其制备方法 |
| CN109942582A (zh) * | 2019-03-15 | 2019-06-28 | 上海健康医学院 | 一种靶向原肌球蛋白激酶trk融合蛋白的pet探针及其合成与应用 |
-
2020
- 2020-10-15 CN CN202011102763.9A patent/CN112341464A/zh active Pending
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KYU-YOUNG KIM，等: "Nucleophilic Fluorination of Triflates by Tetrabutylammonium Bifluoride", 《J. ORG. CHEM.》 * |
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