KR101996683B1 - 글루타메이트 유도체의 신규 전구체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글루타메이트 유도체의 18F 방사성표지에 적합한 신규 전구체, 상기 화합물 및 그의 중간체의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트, 및 글루타메이트 유도체의 18F 방사성표지 방법에 관한 것이고, 여기서 수득된 18F 방사성표지 글루타메이트 유도체는 포유동물의 증식성 질환, 예를 들어 종양의 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의한 진단 영상화에 적합하다.
Description
본 발명은 글루타메이트 유도체의 18F 방사성표지에 적합한 신규 전구체, 상기 화합물 및 그의 중간체의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트, 및 글루타메이트 유도체의 18F 방사성표지 방법에 관한 것이고, 여기서 수득된 18F 방사성표지 글루타메이트 유도체는 포유동물의 증식성 질환, 예를 들어 종양의 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의한 진단 영상화에 적합하다.
악성 종양 질환의 조기 진단은 종양 환자의 생존 예후에서 중요한 역할을 한다. 이 진단을 위해, 비-침습성 진단 영상화 방법은 중요한 도움이 된다. 지난 수년간, 특히 PET (양전자 방출 단층촬영) 기술은 특히 유용한 것으로 밝혀져 왔다. PET 기술의 감도와 특이성은 이용된 신호-제공 물질 (추적자) 및 그의 신체에서의 분포에 본질적으로 의존한다. 적합한 추적의 추구에서, 건강한 주위 조직으로부터 종양 조직을 구별하는 종양의 특정 특성을 이용하려고 한다. PET 적용에 사용되는 바람직한 상업적 동위원소는 18F이다. 2시간 미만의 짧은 반감기 때문에, 18F는 적합한 추적자의 제조와 관련하여 특히 요구되고 있다. 이 동위원소는 복잡한 긴 합성 경로 및 정제 절차에서는 허용되지 않는데, 그 이유는 그렇지 않으면 이 동위원소의 상당량의 방사능은 추적자가 진단에 사용될 수 있기 전에 이미 사라질 것이기 때문이다. 따라서, 종종 18F 추적자의 합성에 비-방사성 플루오린화에 대해 확립된 합성 경로를 적용하는 것이 가능하지 않다. 더욱이, 18F (약 80 GBq/nmol)의 높은 비활성은 추적자 합성에 대해 매우 낮은 물질 양의 [18F]-플루오라이드를 초래하고, 이는 다시 극히 과량의 전구체를 필요로 함으로써, 비-방사성 플루오르화 반응 기반의 방사성합성 전략의 결과를 예상할 수 없게 된다.
FDG ([18F]-2-플루오로데옥시글루코스)-PET는 종양 장애의 진단 및 추가로 임상 모니터링에서 광범위하게 허용되고 빈번히 사용되는 보조자이다. 악성 종양은 영양 공급원으로서 글루코스에 대해 숙주 생물체와 경쟁한다 (문헌 [Warburg O., Ueber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [The metabolism of the carcinoma cell], Biochem.Zeitschrift 1924; 152: 309-339]; [Kellof G., Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development, Clin. Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807]). 정상 조직의 주위 세포와 비교하여, 종양 세포는 통상 증가된 글루코스 대사를 갖는다. 이는, 증가하면서 세포 내로 수송되나, 인산화 후 FDG 6-포스페이트로서 거기서 대사적으로 포획되는 ("바르부르크(Warburg) 효과") 글루코스 유도체인 플루오로데옥시글루코스 (FDG)의 사용시에 활용된다. 따라서, 18F-표지된 FDG는 PET 기술을 사용하여 환자에서 종양 장애를 검출하는데 유효한 추적자이다. 신규 PET 추적자의 추구에서, 최근에 아미노산이 18F PET 영상화에 점점 더 많이 사용되고 있다 (예를 들어: 문헌 [Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging May 2002; 29(5): 681-90] 참조). 여기에서, 18F-표지된 아미노산들 중 일부는 단백질 합성 속도의 측정에 적합하지만, 대부분의 다른 유도체는 종양에서의 직접적인 세포 흡수의 측정에 적합하다. 공지된 18F-표지된 아미노산은, 예를 들어, 티로신 아미노산, 페닐알라닌 아미노산, 프롤린 아미노산, 아스파라긴 아미노산 및 비천연 아미노산으로부터 유도된다 (예를 들어 문헌 [J. Nucl. Med. 1991; 32: 1338-1346], [J. Nucl. Med. 1996; 37: 320-325], [J. Nucl. Med. 2001; 42: 752-754] 및 [J. Nucl. Med. 1999; 40: 331-338)].
최근, 18F/19F-표지된 글루탐산 유도체 및 글루타민 유도체의 용도 및 합성이 공개되었다 (WO2008052788, WO2009141091). 매우 유망한 임상전 결과를 갖는 화합물 (WO2008052788, 문헌 [J. Med. Chem. 2011; (54):406-410], [J Nucl Med. 2010; 51 (Supplement 2):1535])이 제1 임상 연구에서 시험되었다. [18F]-4-플루오로-글루탐산에 대해 양호한 종양 흡수(uptake)가 밝혀졌다. 그러나, 종양-백그라운드(background)-비에 부정적인 영향을 미치는 일부 탈플루오린화가 검출되었다. (문헌 [J Nucl Med. 2010; 51 (Supplement 2): 118]). 제1 임상 연구에서 (S)-4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산을 적용하여 우수한 결과가 수득되었다. 폐암의 검출에서 매우 양호한 결과가 밝혀졌다 (문헌 [Koglin et al., Abstract Nr. 412, SNM 2011, San Antonio]; [Baek et al., Abstract Nr. 195, SNM 2011, San Antonio]).
문헌에 기재된 알킬 위치에서 표지하기 위한 통상의 이탈기는 술포네이트, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 및 트리플레이트 또는 할라이드이다 (문헌 [Ernst Schering Res Found Workshop. 2007; (62):15-50] 및 [Eur. J. Org. Chem. 2008, 2853-2873]).
상이한 범위로 신규 이탈기가 공개되어 있다. 루(Lu) 등은 [18F]플루오라이드의 도입을 위한 상 전이 촉매를 이미 함유하는 이탈기의 사용을 기재한다 (문헌 [Lu et al. J. Org. Chem. 2009; (74):5290-5296]). 이들 이탈기는 아릴 술포네이트 및 에테르 고리를 통해 아릴 고리에 부착되는 킬레이트 단위를 함유한다. 더욱이, 방사성표지 후 정제 단계에서 전구체의 제거를 지지하는 특수 이탈기의 사용이 보고되었다 (WO2011006610). 기재된 이탈기는 단순 정제를 가능하게 하는 친유성 부분을 함유하는 술포네이트이다.
4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산의 합성용으로, 상이한 전구체가 기재되어 있다.
WO2008052788 및 WO2009141091에서, 전구체는 공지된 아미노 및 카르복실 보호기 및 이탈기, 예컨대, 클로로, 브로모, 술포네이트 유도체, 예컨대 토실옥시의 조합으로서 오일상 형태로 적합한 18F 방사성표지 전구체로 된다. WO2010000409는 신규 퍼플루오린화 전구체의 용도, 그의 18F-방사성표지 및 생성 화합물의 정제를 지칭한다. 이들 방법은 또한 4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산의 제조에 적용되었다.
그러나, 화합물의 합성은 과제로 남아 있다. 방사성추적자의 제조에서 가장 중요한 인자는 18F 방사성표지에 적합한 전구체이다. 상이한 관능기 (카르복실기, 아미노기)의 존재로 인해 보호기의 도입은 관능기의 상실 없이 방사성표지를 수행하는데 필수적이다. 게다가, 이탈기의 존재는 18F-표지의 친핵성 도입을 가능하게 하기 위해 필요하다.
지금까지, 4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산의 합성에 어떤 고체 전구체도 기재된 적이 없다.
4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산의 통상적 임상 용도를 위해, 의약품 제조 품질 관리 기준 요건 (Good Manufacturing Practice requirements; GMP)에 부응하며 낮은 함량의 불순물을 갖는 방사성추적자의 안정한 주사액 (등장성, 적절한 pH)을 제공하는, 신뢰할 만하고 강한 제조 공정이 필요하다.
18F의 짧은 반감기 (110분)에 직면하여, 공정은 짧은 합성 시간 (바람직하게는 60분 미만) 이내에 높은 방사화학적 수율로 방사성표지된 추적자를 제공해야 한다. 방사성표지된 추적자의 제조는 통상 자동화 시스템에서 수행된다. 통상적인 적용을 위해 (특히) 필요량의 전구체를 함유하는 미리 제조된 키트가 빈번히 사용된다. 일반적으로, 방사성표지된 추적자 - 전구체 포함 - 의 제조에 사용되는 시약은 수송 및 저장에 충분한 안정성을 필요로 한다.
더욱이, 전구체의 물리화학적 본질은 또한 매우 중요하며: 오일상 또는 수지상 전구체는 (예를 들어 키트로의) 충전 동안 기술적 문제를 야기한다. 정확한 전구체 양을 계량하는 것은 장황하고 비용이 많이 들거나 계량된 양이 정확하지 않다. 후자는 합성 문제점을 야기하거나 더욱 높은 불순물 함량을 초래할 수 있다. 따라서 고체 전구체를 갖는 것이 바람직하다.
화학식 Ia 및 IIa뿐만 아니라, Ib 및 IIb의 본 발명의 글루탐산 유도체는 2 및 4 위치에서 2개의 입체 중심을 갖는다. 이들 화합물을 제조하는 방법은 높은 광학 순도를 보장해야 한다.
화학식 IIIa-F18 및 IVa-F18뿐만 아니라, IIIb-F18 및 IVb-F18의 18F 표지된 글루탐산 유도체는 또한 2 및 4 위치에서 2개의 입체 중심을 갖는다. 이들 화합물을 제조하는 방법은 반드시, 표지 반응 조건이 1개의 또는 2개의 입체 중심에서 상당한 정도의 에피머화를 초래하지 않도록 해야 한다.
따라서 (S)-4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산 또는 (R)-4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산의 제조를 위해, 다음과 같은 전구체를 갖는 것이 바람직하다:
1. 안정하고
2. 고체이며
3. 충분히 온화한 조건하에 표지됨 (입체화학적 완전성의 상실을 방지함).
본 발명은 플루오린 표지된 글루타메이트 유도체의 제조를 위해 안정하고 (예를 들어 ≥ -20℃에서 저장), 광학적으로 순수하며, 고체이고 충분히 반응성인 전구체를 제공함으로써 상기 언급된 문제점을 해결한다.
18F 표지를 위한 원격 제어된 합성 장치를 이들 전구체에 응용하여 방사성 추적자를 GMP에 부응하여 제조할 수 있다.
발명의 개요
(S)-4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산의 합성을 위해 화학식 Ia의 신규 안정하고 고체인 표지 전구체가 발명되었다. 상기 언급된 문제점은 보호기와 이탈기의 특수 조합의 도입에 의해 해결되었다. 특히, 아미노 관능기에서 트리틸 보호기를 방향족 고리 함유 이탈기와 조합하여 사용함으로써 고체 화합물이 생성되었다. 생성 전구체는 용이하게 18F-방사성표지되고 탈보호되어 (S)-4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산이 수득될 수 있다 (반응식 1a). "R" 배향으로 C-4에서 치환기를 함유하는 화학식 Ib의 신규 전구체를 (R)-4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산의 제조에 사용할 수 있다 (반응식 1b).
<반응식 1a: 화학식 Ia의 화합물로부터 (S)-4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산 (IVa-F18)의 합성>
<반응식 1b: 화학식 Ib의 화합물로부터 (R)-4-(3-[18F]플루오로프로필)-L-글루탐산 (IVb-F18)의 합성>
본 발명은 더욱이 본원에서 개시된 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 사용하는 화학식 IV-F18, IVa-F18 및 IVb-F18의 방사성표지된 화합물의 제조 방법을 제공한다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 (전구체), 및 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 혼합물, 및 그의 적합한 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
A는 하기 기
a) 모노시클릭 아릴,
b) 비시클릭 아릴,
c) 비아릴,
d) 모노시클릭 헤테로아릴, 및
e) 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고,
임의로, A는
a) 할로겐,
b) 니트로,
c) 알킬,
d) 트리플루오로메틸, 및
e) Z
(여기서
Z는
R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
#는 A에 대한 결합의 위치를 나타냄)를 포함하는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 함유한다.
바람직한 특질:
바람직하게는, A는 하기 기
a) 페닐,
b) 비페닐,
c) 나프틸, 및
d) 퀴놀리닐로부터 선택되고,
임의로, A는
a) 할로겐,
b) 니트로,
c) C1-C3 알킬,
d) 트리플루오로메틸, 및
e) Z를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 함유한다.
더욱 바람직하게는, A는 하기 기
a) 페닐,
b) 비페닐,
c) 나프틸, 및
d) 퀴놀리닐로부터 선택되고,
임의로, A는
a) 할로겐,
b) 니트로,
c) 트리플루오로메틸, 및
d) Z를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 함유한다.
훨씬 더욱 바람직하게는, A는 하기 기
a) 페닐,
b) 비페닐,
c) 나프틸, 및
d) 퀴놀리닐로부터 선택되고,
임의로, A는
a) 클로로,
b) 니트로,
c) 트리플루오로메틸, 및
d) Z를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 함유한다.
훨씬 더욱 바람직하게는, A는
a) 페닐,
b) 비페닐,
c) 나프틸, 및
d) 퀴놀리닐로부터 선택되고,
임의로, A는
a) 클로로,
b) 니트로, 및
c) 트리플루오로메틸을 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 함유한다.
훨씬 더욱 바람직하게는, A는 하기 기
a) 페닐,
b) 비페닐,
c) 나프틸, 및
d) 퀴놀리닐로부터 선택되고,
임의로, A는 클로로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 함유하고,
임의로, A는
a) 니트로, 및
b) 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기를 함유한다.
바람직한 실시양태에서 A는 상기한 바와 같이 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 A는 상기한 바와 같이 임의로 치환된 비페닐이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 A는 상기한 바와 같이 임의로 치환된 나프틸이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 A는 상기한 바와 같이 임의로 치환된 퀴놀리닐이다.
더욱 바람직한 실시양태에서 A는 니트로페닐이다.
또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서 A는 비페닐이다.
또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서 A는 퀴놀리닐이다.
또 다른 더욱 바람직한 실시양태에서 A는 비페닐-Z이다.
더욱 바람직한 실시양태에서 A는 니트로-(트리플루오로메티)페닐이다.
더욱 바람직한 실시양태에서 A는 나프틸이다.
더욱 바람직한 실시양태에서 A는 트리클로로페닐이다.
더욱 바람직한 실시양태에서 A는 니트로나프틸이다.
훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서 A는
또 다른 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서 A는
또 다른 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서 A는
또 다른 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서 A는
또 다른 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서 A는
또 다른 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서 A는
또 다른 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서 A는
또 다른 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서 A는
또 다른 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서 A는
또 다른 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서 A는
또 다른 훨씬 더욱 바람직한 실시양태에서 A는
#는 화학식 I에서 A에 대한 결합의 위치를 나타낸다.
할로겐은 클로로, 플루오로, 아이오도 또는 브로모이다. 바람직하게는, 할로겐은 클로로이다.
알킬은 분지형 또는 비분지형 C1-C6 알킬이다. 바람직하게는, 알킬은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
바람직한 실시양태에서 화학식 I은 (2S,4S)-배위를 갖는 화합물 (하기 화학식 Ia의 화합물)이고 여기서 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 순도는 >80%, 바람직하게는 >90%, 더욱 바람직하게는 95%, 훨씬 더욱 바람직하게는 >98%이다.
<화학식 Ia>
상기 식에서, A 및 R1은 상기 화학식 I에 관해 정의되어 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서 화학식 I은 (2S,4R)-배위를 갖는 화합물 (하기 화학식 Ib의 화합물)이고 여기서 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 순도는 >80%, 바람직하게는 >90%, 더욱 바람직하게는 95%, 훨씬 더욱 바람직하게는 >98%이다.
<화학식 Ib>
상기 식에서, A 및 R1은 상기 화학식 I에 관해 정의되어 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-{[(4-니트로페닐)술포닐]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-{[(3-니트로페닐)술포닐]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(비페닐-4-일술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(1-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(퀴놀린-8-일술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-{[(2,4,6-트리클로로페닐)술포닐]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
화학식 I의 바람직한 화합물은 테트라-tert-부틸 (2S,4S,2'S,4'S)-2,2'-[비페닐-4,4'-디일비스(술포닐옥시프로판-3,1-디일)]비스[4-(트리틸아미노)펜탄디오에이트]
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-{[(7-니트로-1-나프틸)술포닐]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-[3-({[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}옥시)프로필]-N-트리틸-L-글루타메이트
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-4-(3-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
화학식 I의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
본 발명의 제2 측면은 고체 형태의 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 상기 열거된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 고체 화합물에 관한 것이다.
게다가 본 발명은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물의 결정질 형태의 수득 방법에 관한 것이다. 결정화 방법은 당업자에게 주지되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, Ia 또는 Ib의 결정질 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 하기 화합물은 결정질 형태의 디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트이다.
바람직하게는, 하기 화합물은 결정질 형태의 디-tert-부틸 (4R)-4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트이다.
제3 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 수득 방법
화학식 I의 화합물의 수득 방법은 화학식 II에서의 히드록시기를 적합한 치환기 A를 갖는 적합한 술포닐할라이드 (바람직하게는, 술포닐클로라이드) 또는 무수물로 술포닐화함으로써 수행하여 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 형성한다.
화학식 I의 화합물의 수득 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 둘 다 적합한 치환기 A를 갖는 술포닐할라이드 (바람직하게는, 술포닐클로라이드) 또는 술포닐 무수물로 술포닐화하는 단계를 포함한다.
상기 식에서,
R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
A는 하기 기
a) 모노시클릭 아릴,
b) 비시클릭 아릴,
c) 비아릴,
d) 모노시클릭 헤테로아릴, 및
e) 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고,
임의로, A는
a) 할로겐,
b) 니트로,
c) 알킬,
d) 트리플루오로메틸, 및
e) Z
(여기서
Z는
R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
#는 A에 대한 결합의 위치를 나타냄)를 포함하는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 비스-술포닐할라이드 X-SO2-A-SO2-X를 2개의 분자의 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 여기서, A는 상기한 바와 같은 Z로 치환된다. X는 할로겐이고, 바람직하게는 X는 클로로이다.
화학식
Ia
의 화합물의 수득 방법
바람직하게는, 방법은 화학식 IIa의 화합물을 하기와 같이 반응시킴으로써 수행하여 (2S,4S)-배위를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 수득한다:
- 화학식 IIa의 화합물을 둘 다 적합한 치환기 A를 갖는 술포닐할라이드 (바람직하게는, 술포닐클로라이드) 또는 술포닐 무수물로 술포닐화.
상기 식에서, A 및 R1은 상기에 정의되어 있다.
화학식
Ib
의 화합물의 수득 방법
바람직하게는, 방법은 화학식 IIb의 화합물을 하기와 같이 반응시킴으로써 수행하여 (2S,4R)-배위를 갖는 화학식 Ib의 화합물을 수득한다:
- 화학식 IIb의 화합물을 둘 다 적합한 치환기 A를 갖는 술포닐할라이드 (바람직하게는, 술포닐클로라이드) 또는 술포닐 무수물로 술포닐화.
상기 식에서, A 및 R1은 상기에 정의되어 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 방법은 화학식 IIa와 IIb의 화합물의 혼합물을 반응시킴으로써 수행하여 (2S,4S)-배위를 갖는 화학식 Ia의 화합물과 (2S,4R)-배위를 갖는 화학식 Ib의 화합물의 혼합물을 수득하고 이를 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어 크로마토그래피, 결정화)에 의해 분리하여 화학식 Ia의 단리된 화합물 및 화학식 Ib의 단리된 화합물을 수득할 수 있다.
상기 식에서, A 및 R1은 상기에 정의되어 있다.
이러한 술포닐화에 사용될 수 있는 시약, 용매 및 조건은 통상적이고 당분야에서 당업자에게 주지되어 있다. (문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff]).
화학식 II의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 술포닐화는 적합한 염기의 존재하에, 적합한 불활성 용매 중에서, 임의로 반응이 승온, -10℃ 내지 150℃의 온도에서 수행되는 경우에 마이크로웨이브 반응기 중에서 및 5 bar 이하의 압력에서 수행한다.
적합한 불활성 용매는 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 N-메틸피롤리디논, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 또는 디옥산, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름, 또는 다른 것들, 예컨대 아세토니트릴이다.
적합한 염기는 알칼리 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 알칼리 중탄산염, 예컨대 중탄산칼륨, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 또는 DBU (1,8-디아자비시클로(5.4.0)-운데크-7-엔)이다.
바람직한 불활성 용매는 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란이다.
바람직한 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물에 대해 개시된 바람직한 특질 및 실시양태는 본원에 포함된다.
제4 측면에서, 본 발명은 화학식 IV-F18의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다.
IV -F18의 수득 방법: 화학식 I의 화합물의 직접 표지에 의함
화학식 IV-F18의 화합물의 직접 수득 방법은
- 화학식 I의 화합물을 18F-플루오린화제와 반응시켜 화학식 III-F18의 화합물을 수득하는 단계, 및
- 수득된 화학식 III-F18의 화합물을 탈보호시켜 화학식 IV-F18의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
여기서, 화학식 III-F18의 화합물은
<화학식 III-F18>
(상기 식에서, R1은 트리페닐메틸(트리틸)임)이고,
화학식 IV-F18의 화합물은
<화학식 IV-F18>
임의로 당해 방법에 이어서 고체상 추출에 의해 화학식 IV-F18의 화합물을 정제한다. 바람직하게는 고체상 추출 카트리지 또는 칼럼을 사용한다.
바람직하게는, 화학식 IVa-F18의 화합물의 직접 수득 방법은
- 화학식 Ia의 화합물을 18F-플루오린화제와 반응시켜 화학식 IIIa-F18의 화합물을 수득하는 단계, 및
- 수득된 화학식 IIIa-F18의 화합물을 탈보호시켜 화학식 IVa-F18의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
여기서, 화학식 IIIa-F18의 화합물은
<화학식 IIIa-F18>
(상기 식에서, R1은 트리페닐메틸(트리틸)임)이고,
화학식 IVa-F18의 화합물은
<화학식 IVa-F18>
임의로 당해 방법에 이어서 고체상 추출에 의해 화학식 IVa-F18의 화합물을 정제한다. 바람직하게는 고체상 추출 카트리지 또는 칼럼을 사용한다.
18F-플루오린화제는 K18F, H18F, Rb18F, Cs18F, Na18F에 의해 예시되지만 이에 제한되지 않는다.
임의로, 18F-플루오린화제는 킬레이트제, 예컨대 크립탠드 (예를 들어: 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 - 크립토픽스(Kryptofix)®) 또는 크라운 에테르 (예를 들어: 18-크라운-6)이다.
18F-플루오린화제는 또한, 당업자에게 공지된, 18F-의 테트라알킬암모늄 염 또는 18F-의 테트라알킬포스포늄염, 예를 들어: 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드, 테트라부틸포스포늄 [18F]플루오라이드일 수 있다.
바람직하게는, 18F-플루오린화제는 Cs18F, K18F, 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드이다.
이러한 플루오린화에 사용될 수 있는 시약, 용매 및 조건은 통상적이고 당분야에서 당업자에게 주지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Fluorine Chem., 27 (1985):177-191]; [Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50)] 참조. 바람직하게는, 본 방법에서 사용된 용매는 DMF, DMSO, 아세토니트릴, DMA, THF, 또는 그의 혼합물이고, 바람직하게는 용매는 아세토니트릴이다.
가열은 통상의 가열 또는 마이크로파 가열에 의해 행할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 IVb-F18의 화합물의 직접 수득 방법은
- 화학식 Ib의 화합물을 18F-플루오린화제와 반응시켜 화학식 IIIb-F18의 화합물을 수득하는 단계, 및
- 수득된 화학식 IIIb-F18의 화합물을 탈보호시켜 화학식 IVb-F18의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
여기서, 화학식 IIIb-F18의 화합물은
<화학식 IIIb-F18>
(상기 식에서, R1은 트리페닐메틸(트리틸)임)이고,
화학식 IVb-F18의 화합물은
<화학식 IVb-F18>
임의로 당해 방법에 이어서 고체상 추출에 의해 화학식 IVb-F18의 화합물을 정제한다. 바람직하게는 고체상 추출 카트리지 또는 칼럼을 사용한다.
18F-플루오린화제는 K18F, H18F, Rb18F, Cs18F, Na18F에 의해 예시되지만 이에 제한되지 않는다.
임의로, 18F-플루오린화제는 킬레이트제, 예컨대 크립탠드 (예를 들어: 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 - 크립토픽스®) 또는 크라운 에테르 (예를 들어: 18-크라운-6)이다.
18F-플루오린화제는 또한, 당업자에게 공지된, 18F-의 테트라알킬암모늄 염 또는 18F-의 테트라알킬포스포늄염, 예를 들어: 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드, 테트라부틸포스포늄 [18F]플루오라이드일 수 있다.
바람직하게는, 18F-플루오린화제는 Cs18F, K18F, 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드이다.
이러한 플루오린화에 사용될 수 있는 시약, 용매 및 조건은 통상적이고 당분야에서 당업자에게 주지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Fluorine Chem., 27 (1985):177-191]; [Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50)] 참조. 바람직하게는, 본 방법에서 사용된 용매는 DMF, DMSO, 아세토니트릴, DMA, THF, 또는 그의 혼합물이고, 바람직하게는 용매는 아세토니트릴이다.
가열은 통상의 가열 또는 마이크로파 가열에 의해 행할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 화합물을 [18F]플루오라이드 시약과 반응시킴으로써 제조된다. 후속적으로, 보호기는 산성 가수분해에 의해 개열되고 화학식의 화합물은 고체상 추출에 의해 정제한다.
더욱 바람직하게는, [18F]플루오라이드 시약은 칼륨/[18F]플루오라이드/크립토픽스 복합체이다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물과 [18F]플루오라이드 시약의 반응은 용매로서 아세토니트릴 중에서 수행한다.
더욱 바람직하게는, 1 내지 25 μmol, 훨씬 더욱 바람직하게는 1 내지 20 μmol, 훨씬 더욱 바람직하게는 5 내지 10 μmol의 화학식 I의 화합물을 사용한다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 60 내지 160℃에서, 더욱 바람직하게는 80 내지 140℃에서, 훨씬 더욱 바람직하게는 100 내지 140℃에서 [18F]플루오라이드 시약과 반응시킨다.
더욱 바람직하게는, HCl, H2SO4 또는 H3PO4를 산성 가수분해에 사용한다. 훨씬 더욱 바람직하게는 1M 내지 4M HCl을 산성 가수분해에 사용한다.
더욱 바람직하게는, 양이온 교환 물질을 화학식 IV의 화합물의 정제에 사용한다. 훨씬 더욱 바람직하게는, MCX 카트리지(들)를 화학식 IV의 화합물의 정제에 사용한다.
더욱 바람직하게는 다공성 탄소 물질을 화학식 IV의 화합물의 정제에 사용한다. 훨씬 더욱 바람직하게는 하이퍼카르브(Hypercarb) 카트리지(들)를 화학식 IV의 화합물의 정제에 사용한다.
한 바람직한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이고 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa의 화합물이다.
한 바람직한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이고 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVb의 화합물이다.
한 바람직한 실시양태에서, 염기를 산성 가수분해 후에 첨가한다. 더욱 바람직하게는, NaOH를 산성 가수분해 후에 첨가한다. 훨씬 더욱 바람직하게는, 1M 내지 6M NaOH를 첨가하고 혼합물을 60℃ 내지 100℃에서 가열한다.
화학식 I, Ia, Ib, III-F18, IIIa-F18, IIIb-F18, IV-F18, IVa-F18 및 IVb-F18의 화합물에 대해 개시된 바람직한 특질 및 실시양태는 본원에 포함된다.
제5 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 혼합물 및 그의 적합한 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
상기 식에서, R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 (2S,4S)-배위를 갖는 화합물 (하기 화학식 IIa의 화합물)에 관한 것이다.
<화학식 IIa>
상기 식에서, R1은 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트에 상응하는 트리페닐메틸 (트리틸)이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 (2S,4R)-배위를 갖는 화합물 (하기 화학식 IIb의 화합물)에 관한 것이다.
<화학식 IIb>
상기 식에서, R1은 디-tert-부틸 (4R)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트에 상응하는 트리페닐메틸 (트리틸)이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 (2S)-배위를 갖는 화합물 (하기 화학식 IIa/b의 화합물)에 관한 것이다.
<화학식 IIa/b>
상기 식에서, R1은 디-tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트에 상응하는 트리페닐메틸 (트리틸)이다.
제6 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III-F의 보호된 화합물, 및 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 또는 혼합물, 및 그의 적합한 염에 관한 것이다.
<화학식 III-F>
상기 식에서, R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
F는 플루오린 원자를 의미한다.
바람직하게는, F는 18F 또는 19F이다.
더욱 바람직하게는, F는 18F (화학식 III-F18의 화합물)이다.
바람직하게는, 화학식 III의 화합물은 (2S,4S)-배위를 갖는 화합물 (하기 화학식 IIIa-F의 화합물)에 관한 것이다.
<화학식 IIIa-F>
상기 식에서,
R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
F는 플루오린 원자를 의미한다.
바람직하게는, F는 화학식 IIIa-F의 화합물에서의 18F이다.
화학식 IIIa-F18의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-[18F]플루오로프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트이다.
또 다른 바람직한, 화학식 III의 화합물은 (2S,4R)-배위를 갖는 화합물 (하기 화학식 IIIb-F의 화합물)에 관한 것이다.
<화학식 IIIb-F>
상기 식에서,
R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
F는 플루오린 원자를 의미한다.
바람직하게는, F는 화학식 IIIb-F의 화합물에서의 18F이다.
화학식 IIIb-F18의 바람직한 화합물은 디-tert-부틸 (4R)-4-(3-[18F]플루오로프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트이다.
제7 측면에서, 본 발명은 상기 측면 및 포함된 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, II, IIa, III-F, IIIa-F, IIIa-F18, IVa-F 또는 IVa-F18의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 조성물은 상기 측면 및 포함된 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III-F, IIIa-F, IIIb-F, IIIa-F18, IIIb-F18, IVa-F18 또는 IVb-F18의 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 상기 측면 및 포함된 실시양태에서 정의된 바와 같은, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III-F, IIIa-F, IIIb-F, IIIa-F18, IIIb-F18의 화합물을 포함한다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 Ia 또는 IIb의 화합물 및 플루오로-표지 반응에 적합한 반응물 및/또는 보조제, 그 중에서도, 담체, 용매 또는 안정제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
당업자는 그의 숙련된 지식으로 인해 목적하는 제약 제제화, 제제 또는 조성물에 적합한 보조제에 정통하다.
바람직하게는, 조성물은 상기한 바와 같이, 예시된 화합물, 입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 적합한 염, 및 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 II 또는 IIa 또는 IIb의 화합물 및 임의로 적합한 보조제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이들 보조제는, 그 중에서도, 담체, 용매, 또는 안정제를 포함한다.
당업자는 그의 숙련된 지식으로 인해 목적하는 제약 제제화, 제제 또는 조성물에 적합한 보조제에 정통하다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV-F18 또는 IVa-F18 또는 IVb-F18의 화합물, 및 제약상 적합한 보조제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물, 제약 조성물 또는 조합물의 투여는 당업계에서 이용가능한 임의의 일반적으로 허용된 투여 방식으로 수행한다. 정맥내 전달이 바람직하다.
제8 측면에서, 본 발명은 예정된 양의 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함하는 1개의 바이알 또는 1개 초과의 바이알을 포함하는 키트에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 키트는 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.
임의로 키트는 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함한다.
바람직하게는, 키트는 소정량의 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV-F18의 화합물의 정제를 위한 1개 이상의 고체상 추출 카트리지/칼럼을 포함한다.
바람직하게는, 키트는 생리학상 허용되는 비히클 또는 담체 및 임의적인 보조제 및 보존제, 본원에서 개시된 반응을 수행하고/거나 18F 표지 시약을 생성하는데 적합한 시약을 포함한다. 더욱이, 키트는 그의 사용설명서를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 일반 합성
정의
본 발명에서 사용된 용어는 하기에 정의되어 있지만 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "전구체"는 방사성표지 반응을 위한 출발 물질로서 사용될 수 있는 화합물을 지칭하며, 여기서 전구체의 적합한 이탈기는 방사성동위원소 [18F]에 의해 대체된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아민 보호기"는 아민기에 화학 결합된 화학 물질(chemical entity) (예를 들어 트리페닐메틸 등)을 지칭하고, 이는 화학 반응에서의 이러한 아민기의 관여를 억제한다 (문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. Wuts, T. Greene (Wiley) 참조).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "히드록실 보호기"는 히드록실기에 화학 결합된 화학 물질 (예를 들어 tert-부틸 등)을 지칭하고, 이는 화학 반응에서의 이러한 히드록실기의 관여를 억제한다 (문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. Wuts, T. Greene (Wiley) 참조).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 등을 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
"아릴"은, 대체로, 1 내지 4개의 "치환기"에 의해 임의로 치환된, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족, 카르보시클릭 2가 라디칼; 예로서 및 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
"비아릴"은 동일한 방향족 라디칼에 의해 치환된 방향족 라디칼을 나타낸다. 바람직하게는, 비아릴은 비페닐이다.
"헤테로아릴"은 대체로, 5 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자 및 3개 이하, 바람직하게는 1개의, S, O 및 N으로 이루어진 시리즈로부터의 헤테로 원자를 갖는, 방향족, 모노시클릭 또는 비시클릭 2가 라디칼을 나타내고; 예로서 및 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 트리아졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 여기서 상기 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 "치환기"에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, "헤테로아릴"은 피리딜 또는 퀴놀리닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴술포닐"은 술포닐기, 즉 -S(=O)2-O에 의해 각각의 스캐폴드에 각각 결합된 아릴기를 지칭하고, 여기서 아릴 모이어티는 상기에 정의된 바와 같고, 예를 들어 p-톨루엔술포닐 등이다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "치환된"이 사용될 때마다, 이는 "치환된"을 사용하는 표현에서 지시된 원자에서 1개 이상의 수소가, 할로겐, 히드록실, 니트로, C1-C6-알킬카르보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-알킬술파닐을 포함하는 군으로부터의 1개 또는 복수의 모이어티로 대체되는 것을 나타내는 의미이되, 단, 각각의 원자의 통상 원자가를 초과하지 않고, 치환으로 인해 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 제약 조성물로의 제제화를 견뎌내기에 충분히 강한 화합물이 생성된다.
본원에서 사용된 바와 같이, Cn-Cm은 각각의 모이어티가 특별히 포함할 수 있는 탄소 원자의 수의 범위를 나타내고, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 특별히 포함할 수 있으나 임의적인 추가의 치환을 포함하지 않는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 예시되나 이에 제한되지 않는다.
키랄 중심 또는 다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명에 따른 화합물에서 달리 정의되지 않는 한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한, 이러한 입체이성질체의 모든 형태를 본원에서 포함시키고자 한다. 키랄 중심을 함유하는 화합물을 라세미 혼합물로서 또는 거울상이성질체 풍부 혼합물로서 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 또는 부분입체이성질체 풍부 혼합물로서 사용할 수 있거나, 이들 이성질체 혼합물을 주지된 기술을 사용하여 분리할 수 있고, 개별 입체이성질체를 단독으로 사용할 수 있다. 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우에, 각각의 호변이성질체 형태는 평형 상태로 존재하든 또는 주로 한 형태로 존재하든 본 발명의 이내에 포함되는 것으로 고려된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매"는 다른 고체, 액체 또는 기체 화합물(들)을 용해시키는데 사용되는, 무기, 예컨대 물뿐만 아니라, 유기 화합물, 예컨대 아세토니트릴 및 그의 혼합물을 지칭한다.
키트
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키트"는 단일 방사성표지 공정을 수행하는데 필요한 한 세트의 물질 (예컨대 필터) 및 화학물질 (예컨대 전구체 또는 용매)을 지칭한다.
방사성표지
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "방사성표지"는 방사성 동위원소 (예컨대 18F)를 선택된 분자 (예컨대 전구체)에 부착시키는 화학 공정을 지칭한다.
탈보호
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "탈보호"는 보호 화학기, 예컨대 트리틸을 분자로부터 제거하고 분자의 관능기, 예컨대 아미노기를 재정착시키는 하나 이상의 화학 반응(들)을 지칭한다.
탈실릴화
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "탈실릴화"는 실릴기 R3 - Si, 예컨대 tert-부틸디메틸실릴을 분자로부터 제거하고 프로톤에 의해 대체하는 하나 이상의 화학 반응(들)을 지칭한다.
결정화
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "결정화"는 고체 결정을 용액, 용해물 또는 기체로부터 침전시키는 물리화학적 과정을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "함유(bearing)"는 치환됨을 의미하거나 치환됨에 상당한다.
실험 부분
약어
일반:
모든 용매 및 화학물질은 상업적 공급원으로부터 구입하고 추가 정제 없이 사용하였다. 달리 서술되지 않는 한 무수 용매 및 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤)를 사용하였다. 선행 표는 본문 내에서 설명되지 않는 한 이 단락 및 중간체 및 실시예 부분에서 사용된 약어를 열거한다. NMR 피크 형태는 스펙트럼에 나타낸 바와 같이 서술되며, 가능한 고차 효과는 고려되지 않았다.
반응은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 적합한 고정상, 예컨대 알루미늄 또는 유리의 실리카겔 코팅된 플레이트 상에서 박층 크로마토그래피, 또는 HPLC/UV 분석에 의해 모니터링하였다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 주지되어 있고 동일 화합물을 정제하는 수개의 방법이 있을 수 있다. 일부 경우에, 어떤 정제도 필요하지 않을 수 있다. 특정 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제할 수 있다. 일부 경우에, 불순물은 적합한 용매를 사용하여 분쇄시킴으로써 제거할 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있고, 칼럼 크로마토그래피는, 이하에서 사용된 바와 같이, 전형적으로, 적합한 고정상, 예컨대 시판 실리카겔 또는 예비패킹된 실리카겔 카트리지, 예를 들어 머크(Merck) 실리카겔 60 (230 내지 400 메시) 및 용리액, 예컨대 에틸 아세테이트/n-헥산의 구배 상에서의 정제용(preparative) 액체 크로마토그래피를 지칭한다.
방사성표지:
모든 화학물질은 상업적 공급원 알드리치(Aldrich) 및 머크로부터 구매하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
방사화학 합성은 GE MX 추적자랩(tracerlab) 모듈을 사용하여 수행하였다. 분석용 HPLC는 아질런트(Agilent) 1200 시스템 상에서 수행하였다. HPLC 용매는 알드리치로부터 구매하였다.
일반 합성
A. 글루타메이트 골격의 알킬화
본 발명의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 글루타메이트 유도체 A-1의 알킬화에 의해 수득될 수 있다.
<반응식 2: 글루타메이트 골격의 알킬화 (RA1은 히드록실 보호기이고, RA2는 이탈기이고, RA3는 아민 보호기임)>
RA2는 이탈기 (예를 들어 Br, I, 술포네이트)로서 작용하고 RA1은 보호기이다. 글루타메이트 유도체의 알킬화는 문헌, 예를 들어: [M. A. Brimble et al., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 519-523]; [S. Hanessian et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085]; [S. Hanessian et al., Org. Lett. 2004, 6, 4683-4686]; [J. Zhang et al., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1413-1415]에 기재되어 있다. R1이 카르바메이트-유형 보호기 (예를 들어 Boc, CBz)인 경우 알킬화는 선택적으로 화합물 A-3을 제공한다는 것은 주지되어 있다. A-3과 A-4의 혼합물을 수득하고 크로마토그래피법에 의해 분리할 수 있다 (다른 보호기가 사용될 경우 (예를 들어 RA3 = 트리틸)).
화학식 A-3의 화합물을 화학식 IIa의 화합물로 전환시키는, 예를 들어:
- 아민 보호기 RA3의 개열 및 아민 보호기 R1의 도입
(예를 들어 트리페닐메틸 클로라이드를 통해 트리틸기의 도입)
- 히드록실 보호기 RA1의 개열 (예를 들어 TBAF를 사용하는 탈실릴화)을 비롯한 방법은 당업자에게 주지되어 있다.
IIa의 추가 합성 방법, 예를 들어 알킬 브로마이드를 사용하는 A-1의 알릴화 및 후속 히드로붕소화는 당업자에게 주지되어 있다.
B. 술포네이트의 합성
화학식 I 및 Ia의 18F-알킬 화합물에 관한 전구체는 당업계에 공지된 방법에 따라서 화학식 II 및 IIa의 각각의 히드록실 화합물로부터 합성할 수 있다 (문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff]).
C. 18 F 플루오린화
18F 표지된 본 발명의 화합물의 방사성합성은 당업자가 이용할 수 있는 문헌 및 데이터에 기재된 공지된 방법을 사용하여 다종다양한 방법으로 완수될 수 있다.
더욱 구체적으로, 화학식 III-F18 및 IV-F18에 따른 화합물은 반응식 4에 개요가 서술된 바와 같이 I로부터 출발하여 합성할 수 있다. 이러한 친핵성 플루오린화는 당업자에게 공지되어 있고 또한 검토용으로 문헌 [예를 들어 문헌 [Cai et al., Eur. J. Org. Chem., 2008, 2853]; [Ametamey et al., Chem. Rev., 2008, 108, 1501], [Miller et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998] 및 거기에 포함된 인용 문헌에 기재되어 있다.
<반응식 4: 18F-표지된 화학식 III-F18 및 IV-F18의 화합물의 합성>
HPLC
방법
방법 A1 (디-
tert
-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-
트리틸
-L-
글루타메이트의
분석)
칼럼: 키랄팩(ChiralPak) IA, 4.6x250 mm
이동상: 5% IPA n-헵탄
유속: 1 mL/분
파장: 214/254 nm
방법 A2 (
Id
에 대한)
칼럼: X-브릿지
이동상: 아세토니트릴/물 20:80 내지 100% 물
유속: 1 mL/분
파장: 214 nm
방법 A3 (
Ia
내지
Ic
및
Ie
내지
Ij
에 대한)
칼럼: X-브릿지
이동상: 아세토니트릴/물 15:80 내지 100% 물
유속: 1 mL/분
파장: 214 nm
방법 A4 (
19
F-
플루오린화
)
칼럼: 페노메넥스(Phenomenex) 룩스(Lux) 5U 아밀로스-2
이동상: 10% IPA/Hex
유속: 1 mL/분
파장: 214 nm
방법 A5 (
18
F-
방사성표지
)
칼럼: 페노메넥스 루나 5μ C18(2); 250*4.6mm
이동상: A: Na2HPO4 10 mM pH 7.4, B: 아세토니트릴
구배: 0분 12% B, 15분 12% B, 16분 100% B, 18분 100% B, 20분 12% B, 23분 12% B
유속: 1.2 mL/분
파장: 340 nm
유도체화: 10 ml의 생성물 용액을 30 ml OPA 시약 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), No.:26015)과 혼합한다. 실온에서 1분 반응 후 용액을 HPLC에 적용함.
중간체 I의 제조
1. Cbz 보호
디클로로메탄 (60 mL) 중 디-tert-부틸 L-글루타메이트 히드로클로라이드 (3.0 g, 10.14 mmol) 및 DIPEA (5.3 mL, 30.4 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (30 mL) 중 벤질 클로로포르메이트 (1.74 mL, 12.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매 증발 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 용해시켰다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용액을 증발시키고 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산: 10/90 내지 20/80)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.65 g, 91%)을 무색 오일로서 수득하였다.
2. 알킬화
THF (76 mL) 중 디-tert-부틸 N-[(벤질옥시)카르보닐]-L-글루타메이트 (4.77 g, 12.12 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고 THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (25.45 mL, 25.45 mmol)의 1.0 M 용액을 서서히 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, THF (25 mL) 중 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (5.08 g, 15.76 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 2 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 2.0 N 수용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합해진 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용액을 증발시키고 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 10/90)에 의해 정제하여 목적 생성물 (4.62 g, 67%)을 무색 오일로서 수득하였다.
3. Cbz 탈보호 및 트리틸 보호
MeOH (140 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-N-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-L-글루타메이트 (4.158 g, 7.349 mmol)의 용액에 10% Pd/C (2.346 g, 2.2046 mmol)를 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 수소 기체로 플러싱한 후, 용액을 실온에서 18 h 동안 현탁하였다. 셀라이트로 여과한 후, 용액을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (130 mL)에 용해시켰다. DIPEA (3.5 mL, 20.337 mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드 (2.268 g, 8.135 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 다음, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용액을 증발시키고 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산: 5/95)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.64 g, 79% 전체 수율)을 무색 오일로서 수득하였다
4. 탈실릴화
THF (40 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (3.64 g, 5.40 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M, 10.8 m L, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 용매 증발 후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 40/60)에 의해 정제하여 목적 생성물 (2.55 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트의 키랄 HPLC 분석을 방법 A1에 따라서 행하였다 (체류 시간: 7 내지 8분).
일반 절차
19F-플루오린화:
전구체 (0.01 mmol)를 아세토니트릴 (0.5 mL)에 용해시키고, 1.0 M TBAF/아세토니트릴 용액 (20 μL, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 40 μL의 용액을 5, 10, 20, 40, 60, 90, 및 120분에서 취해HPLC 분석하였다 (방법 A4).
18F-플루오린화:
[18F]플루오라이드 (380 내지 1400 MBq)를 QMA 카트리지 (워터스(Waters), 셉팩(SepPak) 라이트(light)) 상에서 트래핑하였다. 활성을 아세토니트릴/물 중 0.6 mL 크립토픽스2.2.2/탄산칼륨 용액 (3 mg / 0.6 mg)을 사용하여 반응 용기 내로 용리시켰다. 혼합물을 건조시켰다 (95℃, 질소류, 진공). 1.5 mL 아세토니트릴 중 6 mg의 전구체를 건조된 잔류물에 첨가하고 생성 용액을 5분 동안 120℃ (표시된 반응 온도)에서 교반하였다. 후속적으로, 대략 1.5 mL 2 M HCl를 첨가하였다. 혼합물을 4.2분 동안 120℃에서 가열하였다.
반응 혼합물을 10 ml 물로 희석하고 2 MCX 카트리지 (워터스, 오아시스(Oasis) MCX 플러스(plus) 추출 카트리지)에 옮겼다. 카트리지를 10 ml의 물로 세척하고 후속적으로 15 ml 인산염 완충제 (10.5 mg Na2HPO4 x 2H2O, 9 mg NaCl 함유)로 용리시켰다. 생성물 용액을 하이퍼카르브 카트리지 (써모 사이언티픽, 하이퍼셉(Hypersep) 하이퍼카르브 500 mg/ 6 ml)를 통해 최종 생성물 바이알에 옮겼다.
생성된 생성물의 HPLC 분석을 방법 A5에 따라서 수행하였다.
IV-F18의 정체성을 참조 화합물 IV-F19과의 공-용리 및 340 nm에서의 UV 검출 (체류 시간: 12 내지 13분)에 의해 확인하였다.
본 발명의
실시예
화합물 (전구체 화합물) I
<화학식 I>
A =
Ia 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-{[(4-니트로페닐)술포닐]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (212.6 mg, 0.38 mmol) 및 트리에틸아민 (159 μL, 1.14 mmol)의 용액에 0℃에서 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (126 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 교반한 다음 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 15/85)에 의해 정제하여 목적 생성물 (231 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Ib 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-{[(3-니트로페닐)술포닐]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (206.2 mg, 0.37 mmol) 및 트리에틸아민 (154 μL, 1.10 mmol)의 용액에 0℃에서 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (122 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 교반한 다음 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 20/80)에 의해 정제하여 목적 생성물 (215 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Ic 디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(비페닐-4-일술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (202.8 mg, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (151 μL, 1.09 mmol)의 용액에 0℃에서 비페닐-4-술포닐 클로라이드 (137 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 h 동안 0℃에서 교반한 다음 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 10/90)에 의해 정제하여 목적 생성물 (236 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Id 디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
디클로로메탄 (5.0 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (217.5 mg, 0.39 mmol) 및 트리에틸아민 (160 μL, 1.17 mmol)의 용액에 0℃에서 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 (155.4 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 0℃에서 교반한 다음 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 12/88)에 의해 정제하여 목적 생성물 (289 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다 (m.p. = 119.3℃).
Ie 디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(1-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
디클로로메탄 (5.0 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (216.8 mg, 0.39 mmol) 및 트리에틸아민 (160 μL, 1.16 mmol)의 용액에 0℃에서 나프탈렌-1-술포닐 클로라이드 (131.7 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 0℃에서 교반한 다음 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 12/88)에 의해 정제하여 목적 생성물 (248 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
If 디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(퀴놀린-8-일술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
디클로로메탄 (5.0 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (203.4 mg, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (150 μL, 1.09 mmol)의 용액에 0℃에서 퀴놀린-8-술포닐 클로라이드 (124.1 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 0℃에서 및 밤새 실온에서 교반한 다음 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 = 1/99)에 의해 정제하여 목적 생성물 (140 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Ig 테트라-tert-부틸 (2S,4S,2'S,4'S)-2,2'-[비페닐-4,4'-디일비스(술포닐옥시프로판-3,1-디일)]비스[4-(트리틸아미노)펜탄디오에이트]
디클로로메탄 (5.0 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (209.6 mg, 0.37 mmol, 2.2 eq) 및 트리에틸아민 (140 μL, 1.02 mmol)의 용액에 0℃에서 비페닐-4,4'-디술포닐 클로라이드 (60 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 0℃에서 및 밤새 실온에서 교반한 다음 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 25/75)에 의해 정제하여 목적 생성물 (98.7 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Ih 디-tert-부틸 (4S)-4-[3-({[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}옥시)프로필]-N-트리틸-L-글루타메이트
디클로로메탄 (7.0 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (439 mg, 0.78 mmol) 및 트리에틸아민 (330 μL, 2.35 mmol)의 용액에 0℃에서 4-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (340.7 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반한 다음 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 15/85)에 의해 정제하여 목적 생성물 (4h, 470 mg, 74%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Ii 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-{[(2,4,6-트리클로로페닐)술포닐]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
디클로로메탄 (7.0 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (438 mg, 0.78 mmol) 및 트리에틸아민 (327 μL, 2.35 mmol)의 용액에 0℃에서 2,4,6-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드 (328.6 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 0℃에서 교반한 다음 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 10/90)에 의해 정제하여 목적 생성물 (415 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Ij 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-{[(7-니트로-2-나프틸)술포닐]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
디클로로메탄 (7.0 mL) 중 디-tert-부틸 (4S)-4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (486 mg, 0.84 mmol) 및 트리에틸아민 (350 μL, 2.58 mmol)의 용액에 0℃에서 5-니트로-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 (340.8 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 교반하고 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 20/80)에 의해 정제하여 목적 생성물 (616 mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
결정화
화합물 Id에 대해 결정화를 행하였다. 2% 에테르/헥산을 이러한 결정화에 사용하였다. 화합물 Id에 대해 결정화를 수득하였다.
실시예
화합물의
19
F-
플루오린화
"일반 절차"에서 기재된 바와 같이 19F-플루오린화를 수행하였다. 5, 10, 20, 40, 60, 90, 및 120분 후 반응의 진전을 조사하였다. 전환 백분율 대 시간을 플로팅하여, 반응 속도를 계산하였다. 상대 반응 속도의 계산을 위해, 가장 느린 반응 (If의 19F-플루오린화)을 1로서 규정하였다. 가장 신속한 전환이 화합물 Ia, Ib 및 특히 Ig에 대해 발견되었다. 화합물 Ic, Id, Ie; Ii 및 Ij는 If와 비교하여 유사한 반응 속도를 나타냈다.
실시예
화합물 I의
18
F-
플루오린화
"일반 절차"에서 기재된 바와 같이 18F-플루오린화를 수행하였다. 표 2에서 나타낸 바와 같은 방사화학적 수율 및 순도를 측정하였다.
방사화학적 수율은 생성물 방사능 및 출발 방사능의 비에 의해 계산하였다. 둘 다를 방사선량 측정기(dose calibrator) (MED 뉴클레아르메디진 테크니크 드레스덴(Nuklearmedizin Technik Dresden))를 사용하여 측정하였다. 방사화학 순도는 분석용 HPLC에 의해 측정하였다 (방법 A5).
표 2는 모든 화합물에 대해 높은 방사화학적 수율 (38 내지 56% n.d.c.)이 수득되었음을 나타내는 것이다.
더욱이, 표 2는 방사성표지로 인해 화합물 Ia 내지 Ij에 대해 높은 입체화학 순도 (93/7 내지 99/1)가 초래되었음을 나타내는 것이다 .
실시예
화합물의 안정성
2개의 상이한 온도: 0℃, 및 -20℃에서 고체 형태로 화학식 I의 화합물의 안정성을 조사하였다. 전구체를 4주 동안 매주 시험하였다. 연구 전에, 전구체의 순도를 HPLC 분석에 의해 개별적으로 측정하였다.
화합물 샘플링
1. 고체 상태: 3 내지 5 mg의 각각의 전구체 Ia 내지 Ij를 8개의 앰버(amber) 바이알에 넣고, 이를 Ar 기체로 플러싱하고 뚜껑을 닫았다. 전구체를 함유하는 각각의 4개의 바이알을 0℃, 및 -20℃에서 저장하였다. 4주 동안 매주, 1 mg의 전구체를 아세토니트릴 (1.0 mL)에 용해시켰다. 10 μL의 용액을 HPLC (방법 A2 또는 A3 각각)에 주입하였다.
중간체
II
의 제조
1.
트리틸
보호
트리틸클로라이드 (2.05 g. 7.36 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 디-tert-부틸 L-글루타메이트 히드로클로라이드 (2.15 g, 7.27 mmol) 및 트리에틸아민 (5 mL, 36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 (16 h) 교반하였다. 용액을 중탄산나트륨 용액 (3 x 10 mL) 및 물 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조 후, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산: 2/98 내지 3/97)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 N-트리틸-L-글루타메이트 (3.2 g, 88%)를 백색 폼으로서 수득하였다.
디-tert-부틸 N-트리틸-L-글루타메이트
2. 알킬화
THF (50 mL) 중 디-tert-부틸 N-트리틸-L-글루타메이트 (1.99 g, 1.85 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각하고 THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (47 mL, 47 mmol)의 1.0 M 용액을 서서히 (20분의 기간에 걸쳐) 첨가하였다. 용액을 -70℃에서 2 h 동안 교반하고, 알릴 브로마이드 (1.44 g g, 11.9 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 1.5 h 동안 교반 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 합해진 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용액을 증발시키고 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 4-알릴-N-트리틸-L-글루타메이트 (1.01 g, 46%)를 (4S,4S)/(2S,4R) 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
디-tert-부틸 4-알릴-N-트리틸-L-글루타메이트
부분입체이성질체를 분리하여 순수한 이성질체 (2S/2R) 및 (2S/4S)를 수득가능하게 하는 방법 (예를 들어 크로마토그래피법)은 당업자에게 공지되어 있고, 이를 하기 후속 단계에서 기재된 바와 유사한 이성질체적으로 순수한 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다.
3.
히드로붕소화
보란 테트라히드로푸란 착물 (1 M, 2.8 mL, 2.8 mmol)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 디-tert-부틸 4-알릴-N-트리틸-L-글루타메이트 (1.00 g, 1.85 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 및 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하였다. NaOH (1 M, 3 mL) 및 H2O2 (물 중 30%, 3 mL)를 적가하였다. 혼합물을 1 h 동안 0℃에서 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (0.46 g, 44%)를 (4S,4S)/(2S,4R) 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
디-tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
부분입체이성질체를 분리하여 순수한 이성질체 (2S/2R) 및 (2S/4S)를 수득가능하게 하는 방법 (예를 들어 크로마토그래피법)은 당업자에게 공지되어 있고, 이를 하기 후속 단계에서 기재된 바와 유사한 이성질체적으로 순수한 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다.
본 발명의
실시예
화합물 (전구체 화합물)
II
디-
tert
-부틸 (4S)-4-{3-[(2-
나프틸술포닐
)
옥시
]프로필)-N-
트리틸
-L-
글루타메이트
(Id) 및 디-
tert
-부틸 (4R)-4-{3-[(2-
나프틸술포닐
)
옥시
]프로필)-N-
트리틸
-L-
글루타메이트
(
Ik
)
0℃에서 트리에틸아민 (0.68 mL, 4.90 mmol) 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 (0.370 g, 1.63 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 디-tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (0.457 g, 0.816 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 및 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (0.479 mg, 78%)를 (4S,4S)/(2S,4R) 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 IC 5 ㎛ 250x30 mm, 에탄올/메탄올 1:1, 30 mL/분)에 의해 분리하였다:
디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (Id): 80 mg, 13%,
디-tert-부틸 (4R)-4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (Ik): 323 mg, 53%.
디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (Id)
디-tert-부틸 (4R)-4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (Ik)
디-
tert
-부틸 (4S)-4-{3-{[(4-
메틸페닐
)
술포닐
l프로필)-N-
트리틸
-L-
글루타메이트
(Im) 및 디-
tert
-부틸 (4R)-4-{3-{[(4-
메틸페닐
)
술포닐
)
옥시
]프로필)-N-
트리틸
-L-글루타메이트 (
In
)
0℃에서 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol) 및 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.141 g, 0.74 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 디-tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트 (0.239 g, 0.427 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 및 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 4-{3-{[(4-메틸페닐)술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (0.255 mg, 67%)를 (4S,4S)/(2S,4R) 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이성질체를 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250x20 mm, 헥산/2-프로판올 9:1, 25 mL/분)에 의해 분리하였다:
디-tert-부틸 (4S)-4-{3-{[(4-메틸페닐)술포닐]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (Im): 34 mg (11%)
디-tert-부틸 (4R)-4-{3-{[(4-메틸페닐)술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (In): 127 mg (42%).
디-tert-부틸 (4S)-4-{3-{[(4-메틸페닐)술포닐]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (Im)
디-tert-부틸 (4R)-4-{3-{[(4-메틸페닐)술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (In)
실시예
화합물
II
의
18
F-
플루오린화
디-
tert
-부틸 (4R)-4-{3-{[(4-
메틸페닐
)
술포닐
)
옥시
]프로필}-N-
트리틸
-L-
글루타메이트
(
In
)의
방사성표지
방사성표지를 GE 추적자랩 MX 합성장치에서 수행하였다. [18F]플루오라이드 (968 MBq)를 음이온 교환 카트리지 (QMA 라이트, 워터스) 상에서 트래핑하였다. 활성을 600 μL 아세토니트릴/물 (1:1) 중 5 mg 크립토픽스 및 1 mg 탄산칼륨의 용액으로 용리시켰다. 혼합물을 온화한 질소류 및 진공하에 가열함으로써 건조시켰다. 아세토니트릴 첨가 후 건조를 반복하였다. 1.5 mL 아세토니트릴 중 5.9 mg의 디-tert-부틸 (4R)-4-{3-{[(4-메틸페닐)술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (In)를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 120℃에서 가열하였다. 2 mL HCl (2M) 첨가 후, 혼합물을 130℃에서 5분 동안 가열하였다. 1.5 mL NaOH (4M)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 생성물을 2 mL HCl (2M) 및 물 (30 mL 이하)로 희석하고 2개의 MCX 카트리지 (MCX 플러스, 워터스)에 통과시켰다. 카트리지를 물 (30 mL)로 세척하고 방사성표지된 생성물을 15 mL 인산염 완충제 (7 g Na2HPO4 2 H2O; 1 l H2O 중 6 g NaCl)와 함께 하이퍼카르브 카트리지 (하이퍼카르브 500 mg, 써모 사이언티픽)를 통해 MCX 카트리지로부터 생성물 바이알 내로 용리시켜 381 MBq (34% d.c.) (4R)-4-(3-플루오로프로필)-L-글루탐산을 수득하였다. 방사화학 순도를 방사-HPLC (루나 5μ C18(2); 250*4,6mm; 5μ; 페노메넥스; 0.01 M Na2HPO4 중 12 내지 100% 아세토니트릴; 플루오로알데히드, o-프탈알데히드 시약 용액을 사용한 예비-칼럼 유도체화; 써모 사이언티픽)에 의해 > 96%로 측정하였다.
디- tert -부틸 (4S)-4-{3-{[(2-나프틸술포닐) 옥시 ]프로필}-N- 트리틸 -L- 글루타메이트 (Id)의 방사성표지
방사성표지를 GE 추적자랩 MX 합성장치에서 수행하였다. [18F]플루오라이드 (2915 MBq)를 음이온 교환 카트리지 (QMA 라이트, 워터스) 상에서 트래핑하였다. 활성을 800 μL 아세토니트릴/물 (1:1) 중 3 mg 크립토픽스 및 0.6 mg 탄산칼륨의 용액으로 용리시켰다. 혼합물을 온화한 질소류 및 진공하에 가열함으로써 건조시켰다. 아세토니트릴 첨가 후 건조를 반복하였다. 1.5 mL 아세토니트릴 중 6 mg의 디-tert-부틸 (4S)-4-{3-{[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (In)를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 130℃에서 가열하였다. 2 mL HCl (2M) 첨가 후, 혼합물을 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 조 생성물을 물 (30 mL 이하)로 희석하고 2개의 MCX 카트리지 (MCX 플러스, 워터스)에 통과시켰다. 카트리지를 물 (30 mL)로 세척하고 방사성표지된 생성물을 10 mL 인산염 완충제 (7 g Na2HPO4 2 H2O; 1 l H2O 중 6 g NaCl)와 함께 하이퍼카르브 카트리지 (하이퍼카르브 500 mg, 써모 사이언티픽)를 통해 MCX 카트리지로부터 생성물 바이알 내로 용리시켜 1168 MBq (40% n.d.c.) (4S)-4-(3-플루오로프로필)-L-글루탐산을 수득하였다. 방사화학 순도를 방사-HPLC (어드밴스트 크로마토그래피 테크놀로지즈(Advanced Chromatography Technologies) ACE 5 C18 250x4.6mm; 0.04 M Na2HPO4 중 2 내지 100% B; B: 45% 아세토니트릴, 45% 메탄올, 10% 물; o-프탈알데히드 시약 용액을 사용한 예비-칼럼 유도체화; 아질런트)에 의해 > 95%로 방사-HPLC에 의해 > 96%로 측정하였다.
디- tert -부틸 (4R)-4-{3-{[(2-나프틸술포닐) 옥시 ]프로필}-N- 트리틸 -L- 글루타메이트 (Ik)의 방사성표지
방사성표지를 GE 추적자랩 MX 합성장치에서 수행하였다. [18F]플루오라이드 (9400 MBq)를 음이온 교환 카트리지 (QMA 라이트, 워터스) 상에서 트래핑하였다. 활성을 800 μL 아세토니트릴/물 (1:1) 중 3 mg 크립토픽스 및 0.6 mg 탄산칼륨의 용액으로 용리시켰다. 혼합물을 온화한 질소류 및 진공하에 가열함으로써 건조시켰다. 아세토니트릴 첨가 후 건조를 반복하였다. 1.5 mL 아세토니트릴 중 6 mg의 디-tert-부틸 (4R)-4-{3-{[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트 (Ik)를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 130℃에서 가열하였다. 2 mL HCl (2M) 첨가 후, 혼합물을 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 조 생성물을 물 (30 mL 이하)로 희석하고 2개의 MCX 카트리지 (MCX 플러스, 워터스)에 통과시켰다. 카트리지를 물 (30 mL)로 세척하고 방사성표지된 생성물을 10 mL 인산염 완충제 (7 g Na2HPO4 2 H2O; 1 l H2O 중 6 g NaCl)와 함께 하이퍼카르브 카트리지 (하이퍼카르브 500 mg, 써모 사이언티픽)를 통해 MCX 카트리지로부터 생성물 바이알 내로 용리시켜 5100 MBq (54% n.d.c.) (4R)-4-(3-플루오로프로필)-L-글루탐산을 수득하였다. 방사화학 순도를 방사-HPLC (어드밴스트 크로마토그래피 테크놀로지즈 ACE 5 C18 250x4.6mm; 0.04 M Na2HPO4 중 2 내지 100% B; B: 45% 아세토니트릴, 45% 메탄올, 10% 물; o-프탈알데히드 시약 용액을 사용한 예비-칼럼 유도체화; 아질런트)에 의해 > 95%로 방사-HPLC에 의해 > 96%로 측정하였다.
Claims (16)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 단일 이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물, 또는 그의 적합한 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
A는 나프틸이고,
임의로, A는
a) 할로겐,
b) 니트로,
c) C1-C6 알킬,
d) 트리플루오로메틸, 및
e) Z를 포함하는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 함유하고, 여기서 Z는이고, R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이고, #는 A에 대한 결합의 위치를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 임의로, A가
a) 할로겐,
b) 니트로,
c) C1-C3 알킬,
d) 트리플루오로메틸, 및
e) Z를 포함하는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 함유하는 것인 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, (2S,4S)-배위를 갖는 화합물 (하기 화학식 Ia의 화합물).
<화학식 Ia>
상기 식에서, R1 및 A는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 목록으로부터 선택된 화합물:
디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
,
디-tert-부틸 (4S)-4-{3-[(1-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
,
디-tert-부틸 (4S)-4-(3-{[(7-니트로-1-나프틸)술포닐]옥시}프로필)-N-트리틸-L-글루타메이트
, 및
디-tert-부틸 (4R)-4-{3-[(2-나프틸술포닐)옥시]프로필}-N-트리틸-L-글루타메이트
.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 고체 형태의 화학식 I의 화합물.
- 하기 화학식 II의 화합물을 둘 다 적합한 치환기 A를 갖는 술포닐할라이드, 술포닐클로라이드, 또는 술포닐 무수물로 술포닐화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
상기 식에서,
R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이고,
A는 나프틸이고,
임의로, A는
a) 할로겐,
b) 니트로,
c) C1-C6 알킬,
d) 트리플루오로메틸, 및
e) Z를 포함하는 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 함유하고, 여기서 Z는이고, R1은 트리페닐메틸 (트리틸)이고, #는 A에 대한 결합의 위치를 나타낸다.
- 하기 화학식 IIa의 화합물을 둘 다 적합한 치환기 A를 갖는 술포닐할라이드, 술포닐클로라이드, 또는 술포닐 무수물로 술포닐화하는 단계를 포함하는, (2S,4S)-배위를 갖는 하기 화학식 Ia의 화합물의 수득 방법.
상기 식에서, R1 및 A는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다. - - 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 18F-플루오린화제와 반응시켜 화학식 III-F18의 화합물을 수득하는 단계, 및
- 수득된 화학식 III-F18의 화합물을 탈보호시켜 화학식 IV-F18의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
여기서, 화학식 III-F18의 화합물은
<화학식 III-F18>
(상기 식에서, R1은 트리페닐메틸(트리틸)임)이고,
화학식 IV-F18의 화합물은
<화학식 IV-F18>
인, 화학식 IV-F18의 화합물의 수득 방법.
- - 하기 화학식 Ia의 화합물을 18F-플루오린화제와 반응시켜 화학식 IIIa-F18의 화합물을 수득하는 단계, 및
- 수득된 화학식 IIIa-F18의 화합물을 탈보호시켜 화학식 IVa-F18의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
여기서, 화학식 Ia의 화합물은
<화학식 Ia>
(상기 식에서, R1 및 A는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같음)이고,
화학식 IIIa-F18의 화합물은
<화학식 IIIa-F18>
(상기 식에서, R1은 트리페닐메틸(트리틸)임)이고,
화학식 IVa-F18의 화합물은
<화학식 IVa-F18>
인, (2S,4S)-배위를 갖는 화학식 IVa-F18의 화합물의 수득 방법.
- 예정된 양의 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 1개의 바이알 또는 1개 초과의 바이알을 포함하는 키트.
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