CN103930388A - 新型谷氨酸酯衍生物的前体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用于18F放射性标记谷氨酸酯衍生物的新型前体，制备该化合物及其中间体、包含该化合物的组合物、包含该化合物或组合物的试剂盒的方法，以及18F放射性标记谷氨酸酯衍生物的方法，其中所获得的18F放射性标记的谷氨酸酯衍生物适用于通过正电子放射断层显像(PET)技术对诸如哺乳动物肿瘤的增殖性疾病进行诊断成像。

Description

新型谷氨酸酯衍生物的前体
发明领域
本发明涉及适用于18F放射性标记谷氨酸酯衍生物的新型前体，制备该化合物及其中间体、包含该化合物的组合物、包含该化合物或组合物的试剂盒的方法，以及18F放射性标记谷氨酸酯衍生物的方法，其中所获得的18F放射性标记的谷氨酸酯衍生物适用于通过正电子放射断层显像(PET)技术对诸如哺乳动物肿瘤的增殖性疾病进行诊断成像。
背景技术
恶性肿瘤疾病的早期诊断在肿瘤患者的生存预后中起着重要的作用。对于该诊断，非侵入性诊断成像方法是一种重要的辅助。在过去的这些年中，尤其是PET(正电子放射断层显像)技术，已经被发现其特别有用。PET技术的敏感性和特异性，主要取决于所用的发出信号的物质(示踪物)及其在体内的分布。在寻找适合的示踪物中，有人试图利用肿瘤中肿瘤组织区别于周围健康组织的某些特征。市售用于PET应用的优选同位素为18F。由于其不到2小时的短半衰期，18F在其用于制备适合的示踪物时要求特别高。该同位素不允许复杂的长时间合成途径和纯化过程，因为否则的话，在其可用于诊断前该同位素的大量放射性就已经衰退了。因此，通常不可能使用现有用于非放射性氟化作用的合成途径来合成18F示踪物。此外，18F(约80GBq/nmol)的高比放射性导致用于示踪物合成的[18F]氟化物的量很低，其继而需要极为过量的前体，使得基于非放射性氟化反应的辐射合成策略结果成为可能。
FDG([18F]-2-氟脱氧葡萄糖)-PET被广为接受并经常用于协助诊断和肿瘤疾病的进一步临床监控。恶性肿瘤与宿主组织争夺作为营养供给的葡萄糖(Warburg O.,Liber den Stoffwechsel der Carcinomzelle[Themetabolism of the carcinoma cell],Biochem.Zeitschrift1924;152：309-339;Kellof G.,P rogress and Prom ise of F DG-P ET I maging for Cancer PatientManagement and Oncologic Drug Development,Clin.Cancer Res.2005;11(8)：2785-2807)。相比正常组织周围的细胞，通常肿瘤细胞的葡萄糖代谢增加了。当使用氟脱氧葡萄糖(FDG)时利用了这一点，葡萄糖衍生物被越来越多地运送至所述细胞中，然而，其在细胞中磷酸化作用后在代谢中被作为FDG6-磷酸盐而捕获(“瓦氏(Warburg)效应”)。因此，18F-标记的FDG是使用PET技术在患者中检测肿瘤疾病的有效示踪物。在寻找新的PET示踪物中，最近越来越多地将氨基酸用于18F PET成像(例如(综述)：Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging May2002;29(5)：681-90)。这里，18F-标记的氨基酸中有些适用于测量蛋白质合成速度，但大多数其他衍生物适用于在肿瘤中测量直接的细胞摄取。已知的18F-标记氨基酸来自例如，酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺氨基酸和非天然氨基酸(例如，J.Nucl.Med.1991;32：1338-1346,J.Nucl.Med.1996;37：320-325,J.Nucl.Med.2001;42：752-754和J.Nucl.Med.1999;40：331-338)。
最近公开了使用和合成18F/19F-标记的谷氨酸衍生物和谷氨酰胺衍生物(WO2008052788,WO2009141091)。在首次临床研究中测试了临床前结果非常好的化合物(WO2008052788,J.Med.Chem.2011;(54):406-410,JNucl Med.2010;51(Supplement2):1535)。发现了[18F]-4-氟-谷氨酸的良好肿瘤摄取。然而，检测到一些对肿瘤-背景-比值有负面影响的脱氟作用(JNucl Med.2010;51(Supplement2)：118)。在首次临床研究中应用(S)-4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸获得了极好的结果。在对肺癌的检测中发现了极好的结果(Koglin等,Abstract Nr.412,SNM2011,San Antonio;Baek等,Abstract Nr.195,SNM2011,San Antonio)。
文献中记载的用于标记烷基位置的常用离去基团为磺酸盐，如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和三氟甲磺酸盐或卤化物(Ernst Schering Res FoundWorkshop.2007;(62):15-50and Eur.J.Org.Chem.2008,2853-2873)。
公开了不同范围的新离去基团。Lu等人描述了使用已含有用于引入[18F]氟化物的相转移催化剂的离去基团(Lu等J.Org.Chem.2009;(74):5290-5296)。这些离去基团含有芳基磺酸盐和通过醚环连接至所述芳环上的螯合单元。此外，报道了在放射性标记后的纯化步骤中使用有助于去除前体的特别的离去基团(WO2011006610)。描述的离去基团为含有亲水性部分的磺酸盐，以便能够简单纯化。
描述了4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸的不同前体的合成。
在WO2008052788和WO2009141091中，所述前体为已知的氨基和羧基保护基以及离去基团如氯、溴、如甲苯磺酰氧基(tosyloxy)的磺酸盐衍生物的组合，其产生适合的油状18F放射性标记前体。WO2010000409提到了使用新型的全氟化前体、其18F-放射标记和所得化合物的纯化。这些方法也应用于生产4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸。
然而，所述化合物的合成依然存在挑战。在制备放射性示踪物中一个重要的因素是适用于18F放射性标记的前体。由于存在不同的官能团(羧基、氨基)，为了进行放射性标记而不失去官能团，有必要引入保护基。此外，需要离去基团的存在以便能够亲核引入18F-标记。
迄今为止，还没有描述用于合成4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸的固体前体。
发明要解决的问题及其技术方案
对于4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸的常规临床使用，需要有可靠和安全的(robust)生产过程，其符合“药品生产质量管理规范”(GMP)，并提供稳定、杂质含量低的放射性示踪物注射溶液(等渗的、适合的pH值)。
针对18F的短半衰期(110min)，该方法必须在短的合成时间内(优选少于60min)以高放射化学产率提供放射标记的示踪物。通常在自动系统中生产放射标记的示踪物。对于常规应用，经常使用包含所需量的前体(及其他物质)的预先制备的试剂盒。通常，用于生产放射标记的示踪物的制剂—包括所述前体—需要对于运输和储存具备足够的稳定性。
此外，所述前体的物理化学性质也很重要：油性或树脂状的前体在装填时(例如，至试剂盒)会导致技术问题。对准确前体量的称量工作冗繁且费用高，或者所称的量也不准确。后者会导致合成问题或产生较高的杂质含量。因此，优选有固体的前体。
本发明式Ia和IIa以及式Ib和IIb的谷氨酸衍生物在其2和4位具有两个立体中心。制备这些化合物的方法必须确保高的光学纯度。
18F标记的式IIIa-F18和IVa-F18以及式IIIb-F18和IVb-F18的谷氨酸衍生物在其2和4位具有两个立体中心。制备这些化合物的方法必须确保，标记反应的条件不会在一个或两个立体中心产生很大程度上的差相异构化作用。
对于制备(S)-4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸或(R)-4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸，因此，可取的是有具有下述特性的前体：
1.稳定
2.固体，以及
3.在足够温和的条件下进行标记，以防止失去立体化学单一性(integrity)。
本发明通过提供稳定的(例如在>-20℃的条件下储存)、光学上纯的、固体且有足够反应性的前体，用于制备氟标记的谷氨酸酯衍生物，从而解决了上述问题。
用于18F标记的远程控制合成器(remotely controlled synthesizer)适用于这些前体，以便该放射性示踪物的制备能够符合GMP。
发明概述
已发明了式Ia的稳定且固体标记新前体用于合成(S)-4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸。通过引入保护基和离去基团的特别组合而解决了上述问题。特别地，在氨基官能处使用三苯甲基保护基并结合含有离去基团的芳环而产生了固体化合物。所得前体能够容易地进行18F-标记和去保护，以获得(S)-4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸(方案1a)。在C-4位的“R”方向上具有取代基的式Ib的新前体可用于制备(R)-4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸(方案1b)。
方案1a：由式Ia的化合物合成(S)-4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸(IVa-F18)。
方案1b：由式Ib的化合物合成(R)-4-(3-[18F]氟丙基)-L-谷氨酸(IVb-F18)。
本发明还提供了使用本文公开的式I、Ia和Ib化合物制备放射标记的式IV-F18、IVa-F18和IVb-F18化合物的方法。
发明详述
在第一个方面中，本发明涉及式I的化合物(前体)及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、上述的混合物以及上述的适合的盐，
其中
R1为三苯基甲基(三苯甲基)，
A选自下述基团：
a)单环芳基，
b)双环芳基，
c)联芳基，
d)单环杂芳基，以及
e)双环杂芳基；
任选地，A具有一个或多个选自包括以下的组的取代基：
a)卤素，
b)硝基，
c)烷基，
d)三氟甲基，以及
e)Z；
其中Z为
R1为三苯基甲基(三苯甲基)，
#表示连接A的键的位置。
优选的特征：
优选地，A选自下述基团：
a)苯基，
b)联苯基，
c)萘基，和
d)喹啉基，
任选地，A具有1-4个选自包括以下的组的取代基：
a)卤素，
b)硝基，
c)C1-C3烷基，
d)三氟甲基，以及
e)Z。
更优选地，A选自下述基团：
a)苯基，
b)联苯基，
c)萘基，和
d)喹啉基，
任选地，A具有1-3个选自包括以下的组的取代基：
a)卤素，
b)硝基，
c)三氟甲基，以及
d)Z。
甚至更优选地，A选自下述基团：
a)苯基，
b)联苯基，
c)萘基，和
d)喹啉基，
任选地，A具有1-3个选自包括以下的组的取代基：
a)氯，
b)硝基，
c)三氟甲基，以及
d)Z。
甚至更优选地，A选自下述基团：
a)苯基，
b)联苯基，
c)萘基，和
d)喹啉基，
任选地，A具有1-3个选自包括以下的组的取代基：
a)氯，
b)硝基，以及
c)三氟甲基.
甚至更优选地，A选自下述基团：
a)苯基，
b)联苯基，
c)萘基，和
d)喹啉基，
任选地，A具有1-3个选自氯的取代基，以及
任选地，A具有1个选自包括以下的组的取代基：
a)硝基，以及
b)三氟甲基。
在一个优选的实施方案中，A为苯基，任选地按如上所述进行取代。
在另一个优选的实施方案中，A为联苯基，任选地按如上所述进行取代。
在另一个优选的实施方案中，A为萘基，任选地按如上所述进行取代。
在另一个优选的实施方案中，A为喹啉基，任选地按如上所述进行取代。
在一个更优选的实施方案中，A为硝基苯基。
在另一个更优选的实施方案中，A为联苯基。
在另一个更优选的实施方案中，A为喹啉基。
在另一个更优选的实施方案中，A为联苯基-Z。
在一个更优选的实施方案中，A为硝基-(三氟甲基)苯基。
在一个更优选的实施方案中，A为萘基。
在一个更优选的实施方案中，A为三氯苯基。
在一个更优选的实施方案中，A为硝基萘基。
在一个甚至更优选的实施方案中，A为
在另一个甚至更优选的实施方案中，A为
在另一个甚至更优选的实施方案中，A为
在另一个甚至更优选的实施方案中，A为
在另一个甚至更优选的实施方案中，A为
在另一个甚至更优选的实施方案中，A为
在另一个甚至更优选的实施方案中，A为
在另一个甚至更优选的实施方案中，A为
在另一个甚至更优选的实施方案中，A为
在另一个甚至更优选的实施方案中，A为
在另一个甚至更优选的实施方案中，A为
#表示式I中连接A的键的位置。
卤素为氯、氟、碘或溴。优选地，卤素为氯。
烷基为支链的或无支链的C1-C6烷基。优选地，烷基为甲基、乙基或丙基。
在一个优选的实施方案中，式I涉及具有(2S,4S)-构型的化合物(式Ia的化合物)，其非对映异构体和对映异构体的纯度>80%，优选>90%，更优选95%，以及甚至更优选>98%。
其中A和R1如上述式I中所定义。
在另一个优选的实施方案中，式I涉及具有(2S,4R)-构型的化合物(式I化合物b)，其非对映异构体和对映异构体的纯度>80%，优选>90%，更优选95%，以及甚至更优选>98%。
其中A和R1如上述式I中所定义。
优选的式I化合物为(4S)-4-(3-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
优选的式I化合物为(4S)-4-(3-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
优选的式I化合物为(4S)-4-{3-[(联苯基-4-基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
优选的式I化合物为(4S)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
优选的式I化合物为(4S)-4-{3-[(1-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
优选的式I化合物为(4S)-4-{3-[(喹啉-8-基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
优选的式I化合物为(4S)-4-(3-{[(2,4,6-三氯苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
优选的式I化合物为(2S,4S,2’S,4’S)-2,2'-[联苯基-4,4'-二基双(磺酰基氧基丙烷-3,1-二基)]双[4-(三苯甲基氨基)戊二酸]四叔丁酯
优选的式I化合物为(4S)-4-(3-{[(7-硝基-1-萘基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
优选的式I化合物为(4S)-4-[3-({[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)丙基]-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
优选的式I化合物为(4S)-4-(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯。
优选的式I化合物为(4R)-4-(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
优选的式I化合物为(4R)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
本发明的第二个方面涉及固态的式I、Ia或Ib的化合物。优选地，本发明涉及如上述所列举的固态的式I、Ia或Ib化合物。
本发明还涉及获得晶体形式的式I、Ia或Ib的化合物的方法。结晶方法为本领域技术人员所熟知。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I、Ia或Ib的晶体化合物。
优选地，下述化合物为晶体形式的(4S)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯。
优选地，下述化合物为晶体形式的(4R)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯。
在第三个方面中，本发明涉及获得式I化合物的方法。
获得式I化合物的方法
获得式I化合物的方法是通过用具有适合的取代基A的合适磺酰卤(优选磺酰氯)或酸酐对式II中的羟基进行磺酰化来进行，以形成如上述所定义的式I化合物。所述获得式I化合物的方法包括下述步骤：
用均具有合适取代基A的磺酰卤(优选磺酰氯)或磺酰酸酐将式II化合物磺酰化。
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)，
A选自下述基团：
a)单环芳基，
b)双环芳基，
c)联芳基，
d)单环杂芳基，以及
e)双环杂芳基；
任选地，A具有一个或多个选自包括以下的组的取代基：
a)卤素，
b)硝基，
c)烷基，
d)三氟甲基，以及
e)Z；
Z为
R1为三苯基甲基(三苯甲基)，
#表示连接A的键的位置。
在另一个实施方案中，将双磺酰卤X-SO2-A-SO2-X与2分子的式II化合物反应以获得式I化合物，其中如上所述用Z取代A。X为卤素，优选X为氯。
获得式Ia化合物的方法
优选地，所述方法是通过使式IIa化合物反应而实施来获得具有(2S,4S)-构型的式Ia化合物。
用均具有合适取代基A的磺酰卤(优选磺酰氯)或磺酰酸酐将式IIa化合物磺酰化。
其中A和R1如上述所定义。
获得式Ib化合物的方法
优选地，所述方法是通过使式IIb化合物反应实施来获得具有(2S,4R)-构型的式Ib化合物
用均具有合适取代基A的磺酰卤(优选磺酰氯)或磺酰酸酐将式IIb化合物磺酰化。
其中A和R1如上述所定义。
在另一个优选的实施方案中，所述方法是通过使式IIa和IIb化合物的混合物反应实施来获得具有(2S,4S)-构型的式Ia化合物和具有(2S,4R)-构型的式Ib化合物的混合物，其可通过本领域技术人员熟知的方法(例如，色谱法、结晶法)进行分离以获得分离的式Ia化合物和式Ib化合物。
其中A和R1如上述所定义。
可用于该磺酰化的试剂、溶剂和条件为常用的且为本领域技术人员所熟知(J.March,Advanced Organic Chemistry,4th ed.1992,John Wiley&Sons,pp352ff)。
将式II化合物磺酰化为式I化合物，是在适合的碱存在下于适合的惰性溶剂中进行的，任选地在微波反应器中，反应在升高的温度下进行，温度为-10℃至150℃，压力高达5bar。
适合的惰性溶剂为酰胺类，如Ν,Ν-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，醚类，如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或二氧六环，卤代烃，如二氯甲烷或氯仿或者其他，如乙腈。
适合的碱为碱性碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱性碳酸氢盐如碳酸氢钾，或有机碱如三乙胺、Ν,Ν-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或DBU(1,8-二氮杂二环(5.4.0)-十一-7-烯)。
优选的惰性溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
优选的碱为三乙胺、Ν,Ν-二异丙基乙胺或吡啶。
将公开的通式I、Ia、Ib、II、IIa和IIb化合物的优选特征和实施方案并入于此。
在第四个方面中，本发明涉及获得式IV-F18化合物的方法。
获得式IV-F18的方法：通过直接标记式I化合物
直接获得式IV-F18化合物的方法包括下述步骤：
将式I化合物与18F-氟化剂反应以获得式III-F18化合物，以及
将所获得的式III-F18化合物去保护以获得式IV-F18化合物，
其中
式III-F18化合物为
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)，以及
式IV-F18化合物为
任选地，所述方法后继续通过固相萃取法进行式IV-F18化合物的纯化。优选使用固相萃取桶或萃取柱。
优选地，直接获得式IVa-F18化合物的方法包括下述步骤：
将式Ia化合物与18F-氟化剂反应以获得式IIIa-F18化合物，以及
将所获得的式IIIa-F18化合物去保护以获得式IVa-F18化合物，
其中
式IIIa-F18化合物为
R1为三苯基甲基(三苯甲基)，以及
式IVa-F18化合物为
任选地，所述方法后继续通过固相萃取法进行式IVa-F18化合物的纯化。优选使用固相萃取桶或萃取柱。
所述18F-氟化剂的示例为，但不限于，K18F、H18F、Rb18F、Cs18F、Na18F。
任选地，所述18F-氟化剂包括螯合剂如穴状配体(cryptand)(例如：4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷-)或冠醚(例如：18-冠醚-6)。
所述18F-氟化剂也可为本领域技术人员熟知的18F的四烷基铵盐或18F的四烷基鏻盐，例如：四丁基[18F]氟化铵、四丁基[18F]氟化鏻。
优选地，所述18F-氟化剂为Cs18F、K18F、四丁基[18F]氟化铵。
可用于该氟化的试剂、溶剂和条件为常用的且为本领域技术人员所熟知。参见例如，J.Fluorine Chem.,27(1985):177-191；Coenen,Fluorine-18Labeling Methods:Features and Possibilities of Basic Reactions,(2006),in:Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L,(eds),PET-Chemistry-The DrivingForce in Molecular Imaging.Springer,Berlin Heidelberg,pp.15-50)。优选地，本方法中所用的溶剂为DMF、DMSO、乙腈、DMA、THF或其混合物，优选所述溶剂为乙腈。
可通过常规方法加热或微波炉加热。
在另一个优选的实施方案中，获得式IVb-F18化合物的直接方法包括下述步骤：
将式Ib化合物与18F-氟化剂反应，以获得式IIIb-F18化合物，以及
将式IIIb-F18化合物去保护，以获得式IVb-F18化合物，
其中
式IIIb-F18化合物为
R1为三苯基甲基(三苯甲基)，以及
式IVb-F18化合物为
任选地，所述方法后继续通过固相萃取法进行式IVb-F18化合物的纯化。优选使用固相萃取桶或萃取柱。
所述18F-氟化剂的示例为，但不限于，K18F、H18F、Rb18F、Cs18F、Na18F。
任选地，所述18F-氟化剂包括螯合剂，如穴状配体(例如：4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷-)或冠醚(例如：18-冠醚-6)。
所述18F-氟化剂也可为本领域技术人员熟知的18F的四烷基铵盐或18F的四烷基鏻盐，例如四丁基[18F]氟化铵、四丁基[18F]氟化鏻。
优选地，所述18F-氟化剂为Cs18F、K18F、四丁基[18F]氟化铵。
可用于该氟化的试剂、溶剂和条件为常用的且为本领域技术人员所熟知。参见例如，J.Fluorine Chem.,27(1985)：177-191；Coenen,Fluorine-18Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions,(2006),in：Schubiger P.A.,Friebe M.,Lehmann L,(eds),PET-Chemistry-The DrivingForce in Molecular Imaging.Springer,Berlin Heidelberg,pp.15-50)。优选地，本方法中所用的溶剂为DMF、DMSO、乙腈、DMA、THF或其混合物，优选所述溶剂为乙腈。
可通过常规方法加热或微波炉进行加热。
在一个优选的实施方案中，通过将式I化合物与[18F]氟试剂反应来制备式IV化合物。然后，通过酸性水解作用裂解保护基，通过固相萃取法纯化式I化合物。更优选地，所述[18F]氟试剂为钾/[18F]氟化物/穴醚(kryptofix)络合物。
更优选地，式I化合物与所述[18F]氟试剂的反应是在乙腈溶剂中进行的。
更优选地，使用1-25μmol，甚至更优选1-20μmol，以及甚至更优选5-10μmol的式I化合物。
更优选地，在60-160℃，更优选80-140℃，甚至更优选100-140℃下，将所述式I化合物与[18F]氟试剂反应。
更优选地，将HCl、H2SO4或H3PO4用于酸性水解作用。甚至更优选将1M-4M HCl用于酸性水解作用。
更优选地，使用阳离子交换材料来纯化式IV化合物。甚至更优选地，使用MCX筒来纯化式IV化合物。
更优选使用多孔碳材料来纯化式IV化合物。甚至更优选使用Hypercarb筒来纯化式IV化合物。
在一个优选的实施方案中，所述式I化合物为式Ia化合物，且所述式IV化合物为式IVa化合物。
在一个优选的实施方案中，所述式I化合物为式Ib化合物，且所述式IV化合物为式IVb化合物。
在一个优选的实施方案中，酸性水解后加入碱。更优选地，酸性水解后加入NaOH。甚至更优选地，酸性水解后将1M-6M NaOH于加入其中，并于60℃-100℃加热该混合物。
将通式I、Ia、Ib、III-F18、IIIa-F18、IIIb-F18、IV-F18、IVa-F18和IVb-F18化合物公开的优选特征和实施方案并入于此。
在第五个方面中，本发明涉及式II化合物及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物、或者上述的混合物以及上述的适合的盐，
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)。
优选地，式II化合物涉及具有(2S,4S)-构型的化合物(式IIa化合物)，，对应于(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)。
在另一个优选的实施方案中，式II化合物涉及具有(2S,4R)-构型的化合物(式IIb化合物)，对应于(4R)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)。
在另一个优选的实施方案中，式II化合物涉及具有(2S)-构型的化合物(式IIa/b化合物)，对应于4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)。
在第六个方面中，本发明涉及受保护的式III-F化合物及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物、或者上述的混合物以及上述的适合的盐，
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)，
F为氟原子。
优选地，F为18F或19F。
更优选地，F为18F(式III-F18化合物)。
优选地，式III化合物涉及具有(2S,4S)-构型的化合物(式IIIa-F化合物)
其中
R1为三苯基甲基(三苯甲基)，以及
F为氟原子。
优选地，在式IIIa-F化合物中F为18F。
优选地，式IIIa-F18化合物为(4S)-4-(3-[18F]氟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯。
在另一个优选中，式III化合物涉及具有(2S,4R)-构型的化合物(式IIIb-F化合物)
其中
R1为三苯基甲基(三苯甲基)，以及
F为氟原子。
优选地，在式IIIb-F化合物中F为18F。
优选地，式IIIb-F18化合物为(4R)-4-(3-[18F]氟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯。
在第七个方面中，本发明涉及包含式I、Ia、II、IIa、III-F、IIIa-F、IIIa-F18、IVa-F或IVa-F18的化合物的组合物，如上述方面和包括的实施方案中所定义。优选地，所述组合物包含式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III-F、IIIa-F、IIIb-F、IIIa-F18、IIIb-F18、IVa-F18或IVb-F18化合物，如上述方面和包括的实施方案中所定义。更优选地，所述组合物包含式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III-F、IIIa-F、IIIb-F、IIIa-F18、IIIb-F18化合物，如上述方面和包括的实施方案中所定义。
在第一个实施方案中，本发明涉及包含式I或Ia或IIb化合物和用于氟-标记反应的适合的反应物和/或佐剂尤其是载体、溶剂或稳定剂的组合物。
基于其自身的专业知识，本领域技术人员熟知适用于期望的药物剂型、制剂或组合物的佐剂。
如上所述，优选地，所述组合物包括示例性化合物、其立体异构体和混合物、其适合的盐以及适合的载体或稀释剂。
在第二个实施方案中，本发明涉及包含如上所述的式II或IIa或IIb的化合物和任选地适合的佐剂的组合物。这些佐剂包括，尤其是载体、溶剂或稳定剂。
基于其自身的专业知识，本领域技术人员熟悉适用于期望的药物剂型、制剂或组合物的佐剂。
在第三个实施方案中，本发明涉及包含式IV-F18或IVa-F18或IVb-F18的化合物以及药学上适合的佐剂的组合物。本发明化合物、药物组合物或组合的给予是以任何本领域可提供的常规可接受方式来进行的。优选采用静脉内递送。
在第八个方面中，本发明涉及试剂盒，其包括包含预定量的式I化合物、优选式Ia或Ib化合物的一个瓶或多于一个瓶。更优选地，所述试剂盒包括式Ia化合物。
任选地，所述试剂盒包括可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。
优选地，所述试剂盒包括预定量的式I化合物和用于纯化式IV-F18化合物的一个或多个固相萃取桶/萃取柱。
优选地，所述试剂盒包括生理上可接受的介质(vehicle)或载体(carrier)和任选的佐剂和防腐剂、适于进行本发明公开的反应和/或产生所述18F标记试剂的试剂。此外，所述试剂盒可包括其使用说明书。
本发明化合物的总合成
定义
本发明所用术语定义如下，但不限制本发明的范围。
如本文所用，术语“前体”指可用作放射性标记反应起始材料的化合物，其中所述前体的适合的离去基团由所述放射性同位素[18F]替换。
如本文所用，术语“胺保护基”指化学连接至胺基的化学部分(例如，三苯基甲基)，其阻止该胺基参与化学反应(参见Greene's Protective Groupsin Organic Synthesis,P.Wuts,T.Greene(Wiley))。
如本文所用，术语“羟基保护基”指化学连接至羟基的化学基团(例如，叔丁基)，其阻止该羟基参与化学反应(参见Greene's Protective Groupsin Organic Synthesis,P.Wuts,T.Greene(Wiley))。
如本文所用，术语“烷基”是指C1-C6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基。优选地，烷基为C1-C3直链或支链烷基。
“芳基”表示通常具有6-10个碳原子的单环或双环芳香、碳环二价基团，任选地被1-4个“取代基”所取代；以示例方式且供参考地为苯基或萘基。
“联芳基”是指被相同的芳基取代的芳基。
优选地，联芳基为联苯基。
“杂芳基”表示通常具有5-10个、优选5-6个环原子和高至3个、优选1个选自S、O和N的杂原子的芳香、单环或双环二价基团；以示例的方式，包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、三唑基，其中所述“杂芳基”任选地被1-4个“取代基”所取代。优选地，“杂芳基”为吡啶基或喹啉基。
如本文所用，术语“芳基磺酰基”是指以如上所定义的芳基分别通过磺酰基即-S(=O)2-O连接至各自骨架的芳基，例如p-甲苯磺酰基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
当使用术语“取代的”，其表示以“取代的”表示的词语中所述原子上一个或多个氢原子被选自下述的一个或多个基团取代：卤素、羟基、硝基、C1-C6-烷基羰基、氰基、三氟甲基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基磺酰基，前提是未超出各个原子的正常化合价，且该取代产生了化学稳定的化合物，即化合物足够稳定到可从反应混合物中经分离为可用的纯度并配制为药物组合物。
如本文所用，Cn-Cm表示各基团可具有的碳原子数目范围，列举但不限于，例如C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，除任选的其他取代基外，其具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
在本发明的化合物中，如果手性中心或其他形式的同分异构中心没有另外定义，本发明涵盖该立体异构体的所有形式，包括对映异构体和非对映异构体。包含手性中心的化合物可以外消旋混合物、或对映异构体居多的混合物、或非对映异构体混合物或非对映异构体居多的混合物而使用，或者这些同分异构体的混合物可用已知技术来分离，且可仅使用单一的立体异构体。在其中化合物可以互变异构体的形式存在的情况下，无论是以平衡形式或主要以一种形式存在，每种互变异构体形式均涵盖包括于本发明中。
如本文所用，术语“溶剂”是指用于溶解其他固体、液体或气体化合物的诸如水的无机化合物以及诸如乙腈的有机化合物及其混合物。
试剂盒
如本文所用，术语“试剂盒”指进行所述单一放射性标记过程所需的一套材料(滤器)和化学品(如前体或溶剂)。
放射性标记
如本文所用，术语“放射性标记”指放射性同位素(如18F)连接至选定的分子(如前体)的化学过程。
去保护
如本文所用，术语“去保护”指一个或多个化学反应，其中保护性化学基团如三苯甲基被从该分子上去除，且该分子的官能团如氨基被重新恢复。
脱甲硅基
如本文所用，术语“脱甲硅基”指一个或多个化学反应，其中甲硅烷基R3-Si如叔丁基二甲基硅烷基被从该分子上去除且由质子取代。
结晶
如本文所用，术语“结晶”指物理-化学过程，其中固态晶体从溶液、熔化物或气体中沉淀出来。
如本文所用，术语“具有(bearing)”是指或等同于被取代。
实验部分
缩略语
概述：
所有溶剂和化学品均由商购获得，使用时不经进一步纯化。如非特别说明，使用无水溶剂和惰性气氛(氮气或氩气)。前述表格中列出了该段落和中间体以及实施例部分所用的缩写，直至在文本中不做解释。NMR峰形式表述为其出现在谱图中，未考虑可能的高阶效应。
通过本领域技术人员已知的方法检测反应，如在适合的固定相如涂有硅胶的铝或玻璃板上的薄层色谱，或HPLC/UV分析。
根据本发明方法制备的化合物和中间物可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员所熟知。纯化同一化合物的方法可能有几种。在一些情况下，可能无需纯化。在某些情况下可通过结晶来纯化所述化合物。在一些情况下，通过使用适合的溶剂研磨来去除杂质。在一些情况下，所述化合物可通过柱色谱来纯化，如本文所用，柱色谱通常指在适合的所述固定相如商购的硅胶或预先装填的硅胶盒中的制备液相色谱，例如Merck硅胶60(230-400目)和洗脱液如乙酸乙酯/正己烷的梯度液。
放射性标记：
所有化学品均由商购获得，Aldrich和Merck公司，使用时不经进一步纯化。
使用GE MX tracerlab模块进行放射性化学合成。在安捷伦(Agilent)1200系统上进行分析性。HPLC溶剂购自Aldrich公司。
总合成
A.谷氨酸酯骨架的烷基化
如方案2中所示，本发明化合物可通过谷氨酸酯衍生物A-1的烷基化来进行制备。
方案2：谷氨酸酯骨架的烷基化(RA1为羟基保护基，RA2为离去基团，RA3为胺基保护基)
RA2作为离去基团(例如，Br、I、磺酸根)，RA1为保护基。
谷氨酸酯衍生物的烷基化描述于文献中，例如：M.A.Brimble等,Bioorg.Med.Chem.2005,13,519-523；S.Hanessian等,J.Org.Chem.2005,70,5070-5085；S.Hanessian等,Org.Lett.2004,6,4683-4686；J.Zhang等,Tetrahedron Lett.2003,44,1413-1415。众所周知，如果R1为氨基甲酸酯类保护基(例如Boc、CBz)，烷基化选择性地提供A-3化合物。如果使用其他保护基(例如RA3=三苯甲基)，可获得A-3和A-4的混合物并通过色谱法来分离。
将式A-3化合物转化为式IIa化合物的方法为本领域技术人员所熟知，包括例如：
-裂解胺基保护基RA3和引入胺基保护基R1(例如通过三苯基甲基氯化物引入三苯甲基)
-裂解羟基保护基RA1(例如脱甲硅基，使用TBAF脱甲硅基)
合成IIa的其他方法为本领域技术人员熟知，例如使用烯丙基溴化物将A-1烯丙基化，随后进行硼氢化反应。
B.合成磺酸盐
可以根据现有技术中的方法分别从通式II和IIa的羟基化合物合成通式I和Ia的18F-烷基化合物前体(J.March,Advanced Organic Chemistry,4thed.1992,John Wiley&Sons,pp352ff)。
C. 18 F氟化
放射性合成18F标记的本发明化合物，可使用本领域技术人员能够获得的描述于文献和资料库中的已知方法以多种方式来实现。
更具体地，如方案4中所概括，通式III-F18和IV-F18的化合物可从式I化合物开始合成。该亲核氟化作用为本领域技术人员熟知，也描述于文献中，对于综述和引用的文献，参见例如Cai等,Eur.J.Org.Chem.,2008,2853;Ametamey等,Chem.Rev.,2008,108,1501,Miller等,Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,8998。
方案4：合成18F-标记的式III-F18和IV-F18化合物
HPLC法
方法A1分析(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
柱：ChiralPak IA,4.6x250mm
流动相：5%IPA正庚烷
流速：1mL/min
波长：214/254nm
方法A2(用于Id)
柱：X-Bridge
流动相：乙腈/水20:80至100%水
流速：1mL/min
波长：214nm
方法A3(用于Ia至lc以及Ie至Ij)
柱：X-Bridge
流动相：乙腈/水15:80至100%水
流速：1mL/min
波长：214nm
方法A4( 19 F-氟化)
柱：菲罗门(Phenomenex)公司，Lux5U Amylose-2
流动相：10%IPA/Hex
流速：1mL/min
波长：214nm
方法A5( 18 F-放射性标记)
柱：菲罗门公司，Luna5μC18(2)；250*4.6mm
流动相：A：Na2HPO410mM pH7.4，B：乙腈
梯度：0min12%B，15min12%B，16min100%B，18min100%B，20min12%B，23min12%B
流速：1.2mL/min
波长：340nm
衍生：将10ml产物溶液与30ml OPA试剂混合(Thermo Scientific,No.:26015)。于室温下反应1min后将所述溶液应用于HPLC。
制备中间物I
1.Cbz保护
向L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(3.0g,10.14mmol)和DIPEA(5.3ml_,30.4mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(1.74mL,12.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。于室温搅拌该溶液30min。溶剂蒸发后，用乙酸乙酯和水溶解所得残余物。分离有机相，用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤后，蒸发溶液，粗制产物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：10/90至20/80)纯化，得到无色油状的期望产物(3.65g,91%)。
1H NMR(400MHz,CDCI3)δppm1.43(s,9H),1.46(s,9H),1.84-1.96(m,1H),2.06-2.18(m,1H),2.20-2.40(m,2H),4.20-4.30(q,J=8.0Hz,1H),5.10(s,2H),5.34(d,J=8.0Hz,1H),7.27-7.40(m,5H)。
2.烷基化
将N-[(苄氧基)羰基]-L-谷氨酸二叔丁酯(4.77g,12.12mmol)的THF(76mL)溶液冷却至-78℃，缓慢加入1.0M双(三甲基硅烷基)胺基锂(25.45mL,25.45mmol)的THF溶液。于-78℃搅拌该溶液45min，然后于-78℃滴入3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)丙基三氟甲磺酸酯(5.08g,15.76mmol)的THF(25mL)溶液。搅拌2h后，用2.0N的NH4Cl水溶液对反应混合物淬火，加温至室温，真空浓缩。所得水溶液用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤后，蒸发溶液，粗制产物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：10/90)纯化，得到无色油状的期望产物(4.62g,67%)。
1H NMR(400MHz,CDCI3)δppm0.04(s,6H),0.88(s,9H),1.42(s,9H),1.45(s,9H),1.48-1.62(m,4H),1.75-1.86(m,1H),1.90-2.00(m,1H),2.30-2.40(m,1H),3.50-3.62(m,2H),4.16-4.25(q,J=8.8Hz,1H),5.10(s,2H),5.14(d,J=8.8Hz,1H),7.28-7.38(m,5H);13C NMR(100MHz,CDCL3)δ-5.30,18.31,25.93,27.95,28.03,29.12,30.01,34.32,43.14,53.75,62.71,66.89,80.68,82.12,110.00,128.09,128.12,128.46,136.27,156.02,171.53,174.93;MS(ESI,阳离子模式)C30H51NO7Si：m/z588.5[(M+Na]+]。
3.Cbz去保护和三苯甲基保护
于氩气氛下向(4S)-N-[(苄氧基)羰基]-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-L-谷氨酸二叔丁酯(4.158g,7.349mmol)的MeOH(140mL)溶液中加入10%Pd/C(2.346g,2.2046mmol)。氢气吹洗后，将该溶液于室温下悬浮18h。用硅胶垫过滤后，蒸发溶液。将残余物溶解于二氯甲烷(130mL)。加入DIPEA(3.5mL,20.337mmol)和三苯基甲基氯化物(2.268g,8.135mmol)。于室温下搅拌该反应混合物2h，然后加入水。用二氯甲烷萃取该反应混合物。合并的有机相用水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤后，蒸发溶液，粗制产物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：5/95)纯化，得到无色油状的期望产物(3.64g,79%总产率)。
1H NMR(400MHz,CDCb)δ0.05(s,6H),0.90(s,9H),1.16(s,9H),1.33(s,9H),1.46-1.72(m,5H),2.12-2.22(m,1H),2.28-2.40(m,1H),2.70-2.82(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.59(t,J=5.6Hz,2H),7.15-7.20(m,3H),7.20-7.28(m,6H),7.42-7.52(m,6H);13C NMR(100MHz,CDCb)δ-5.26,18.35,25.98,27.87,28.06,29.93,30.41,39.04,42.67,55.27,62.84,71.14,80.04,80.84,126.31,127.79,128.89,146.35,174.58,174.67;MS(ESI)C41H59NO5Si：m/z696.9[(M+Na)+]
4.脱甲硅基
向(4S)-4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(3.64g,5.40mmol)的THF(40mL)溶液中加入TBAF(1.0M的THF溶液,10.8mL,10.8mmol)。于室温下搅拌该溶液1.5h。蒸发溶剂后，粗制产物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：40/60)纯化，得到白色固体的期望产物(2.55g,84%)。
1H NMR(400MHz,CDCI3)δppm1.15(s,9H),1.32(s,9H),1.50-1.76(m,5H),2.10-220(m,1H),2.30-2.40(m,1H),2.70-2.82(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.61(t,J=5.6Hz,2H),7.12-7.18(m,3H),7.20-7.28(m,6H),7.42-7.50(m,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ27.86,28.04,29.59,30.26,39.10,42.63,55.27,62.49,71.16,80.33,80.96,126.34,127.80,128.87,146.29,174.63,174.68;MS(ESI)C35H45NO5：m/z582.6[(M+Na)+]
按照方法A1进行(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯的手性HPLC分析(保留时间：7-8min)。
总过程
19F-氟化：
将前体(0.01mmol)溶解于乙腈(0.5mL)，再加入1.0M TBAF/乙腈溶液(20μL,0.02mmol)。于80℃搅拌反应混合物2h。取40μL溶液以5、10、20、40、60、90和120min进行HPLC分析(方法A4)。
18F-氟化：
将[18F]氟化物(380-1400MBq)装入QMA盒(Waters,SepPak light)。用0.6mL kryptofix2.2.2/碳酸钾(3mg/0.6mg)的乙腈/水溶液将活性物质洗脱至反应容器中。干燥该混合物(95℃，氮气流，真空)。将于1.5mL乙腈中的6mg前体加入至干燥的残余物，于120℃(显示的反应器温度)搅拌所得溶液5min。然后加入约1.5mL2M HCl。于120℃加热该混合物4.2min。
用10ml水稀释该反应混合物，并转移至2MCX盒(Waters,OasisMCX+萃取桶)。用10ml水洗涤所述盒，随后用15ml磷酸盐缓冲液(包含10.5mg Na2HPO4x2H2O，9mg NaCl)洗脱。通过Hypercarb盒(ThermoScientific,Hypersep Hypercarb500mg/6ml)将产物溶液转移至最终产物瓶中。
使用方法A5进行所得产物的HPLC分析。
通过用参考化合物IV-F19共洗脱和340nm处的UV检测来确认IV-F18的特性(保留时间：12-13min)。
本发明的示例化合物(前体化合物)I
式I
Ia(4S)-4-(3-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
于0℃向(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(212.6mg,0.38mmol)和三乙胺(159μL,1.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入4-硝基苯磺酰氯(126mg,0.57mmol)。于0℃搅拌该反应混合物2h，然后加入水。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：15/85)纯化，得到白色固体的期望产物(231mg,82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.14(s,9H),1.30(s,9H),1.50-1.73(m,5H),2.00-2.12(m,1H),2.22-2.32(m,1H),2.75(d,J=9.2Hz,1H),3.20-3.27(m,1H),4.12(t,J=6.4Hz,2H),7.14-7.19(m,3H),7.20-7.27(m,6H),7.42-7.47(m,6H),8.09(d,J=8.8Hz,2H),8.38(d,J=8.8Hz,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ26.63,27.83,28.00,29.03,38.57,42.20,55.16,71.18,71.34,80.64,81.05,124.48,126.41,127.83,128.81,129.20,141.86,146.17,173.87,174.33;MS(ESI,阳离子模式)C41H48N2O9S：m/z767.6[M+Na]+。
Ib(4S)-4-(3-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
于0℃向(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(206.2mg,0.37mmol)和三乙胺(154μL,1.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(122mg,0.55mmol)。于0℃搅拌该反应混合物2h，然后加入水。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：20/80)纯化，得到白色固体的期望产物(215mg,78%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.14(s,9H),1.30(s,9H),1.50-1.73(m,5H),2.03-2.12(m,1H),2.23-2.32(m,1H),2.75(d,J=8.4Hz,1H),3.20-3.27(m,1H),4.13(t,J=6.4Hz,2H),7.14-7.19(m,3H),7.20-7.27(m,6H),7.42-7.47(m,6H),7.77(t,J=8.2Hz,1H),8.22(dq,J=0.8,8.0Hz,1H),8.50(dq,J=0.8,8.0Hz,1H),8.75(t,J=1.8Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ26.63,27.82,27.97,29.03,38.65,42.24,55.12,71.14,71.32,80.62,81.03,123.13,126.38,127.80,128.18,128.81,130.74,133.24,138.31,146.17,173.84,174.34;MS(ESI,阳离子模式)C41H48N2O9S：m/z767.8[M+Na]+。
Ic(4S)-4-{3-[(联苯基-4-基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
于0℃向(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(202.8mg,0.36mmol)和三乙胺(151μL,1.09mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入联苯基-4-磺酰氯(137mg,0.54mmol)。于0℃搅拌该反应混合物5h，然后加入水。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：10/90)纯化，得到白色固体的期望产物(236mg,84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.14(s,9H),1.30(s,9H),1.50-1.73(m,5H),2.03-2.12(m,1H),2.23-2.32(m,1H),2.70-2.80(m,1H),3.18-3.27(m,1H),4.06(t,J=6.4Hz,2H),7.12-7.17(m,3H),7.20-7.27(m,6H),7.40-7.52(m,9H),7.58-7.62(m,2H),7.72-7.76(m,2H),7.94-7.98(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ26.66,27.85,28.00,29.26,38.74,42.35,55.14,70.38,71.16,80.51,80.99,126.37,127.38,127.81,127.86,128.39,128.70,128.84,129.10,134.50,139.04,146.21,146.72,173.98,174.41;MS(ESI,阳离子模式)C47H53NO7S：m/z798.5[M+Na]+。
Id(4S)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
于0℃向(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(217.5mg,0.39mmol)和三乙胺(160μL,1.17mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入萘-2-磺酰氯(155.4mg,0.58mmol)。于0℃搅拌该反应混合物3h，然后加入水。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：12/88)纯化，得到白色固体(m.p.=119.3℃)的期望产物(289mg,82%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(s,9H),1.27(s,9H),1.50-1.70(m,5H),2.00-2.10(m,1H),2.22-2.32(m,1H),2.74(d,J=8.8Hz,1H),3.14-3.24(m,1H),4.04(t,J=6.4Hz,2H),7.10-7.16(m,3H),7.18-7.24(m,6H),7.40-7.46(m,6H),7.60-7.72(m,2H),7.85(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.96-8.02(m,2H),8.48(d,J=1.2Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ26.6,27.8,27.9,29.2,38.7,42.3,55.1,70.4,71.1,80.5,80.9,122.5,126.3,127.8,128.0,128.8,129.3,129.7,131.9,132.8,135.2,146.2,173.9,174.4;MS(ESI,阳离子模式)C45H51NO7S：m/z772.9[M+Na]+。
Ie(4S)-4-{3-[(1-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
于0℃向(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(216.8mg,0.39mmol)和三乙胺(160μL,1.16mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入萘-1-磺酰氯(131.7mg,0.58mmol)。于0℃搅拌该反应混合物3h，然后加入水。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：12/88)纯化，得到白色固体的期望产物(248mg,85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(s,9H),1.25(s,9H),1.48-1.64(m,5H),1.96-2.18(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.73(d,J=9.2Hz,1H),3.10-3.20(m,1H),3.90-4.00(m,2H),7.10-7.16(m,3H),7.18-7.24(m,6H),7.40-7.46(m,6H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.62(t,J=8.0Hz,1H),7.69(t,J=7.6Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.28(d,J=7.2Hz,1H),8.60(d,J=8.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ26.5,27.8,27.9,29.2,38.7,42.3,55.0,70.5,71.1,80.4,80.9,124.0,124.9,126.3,127.2,127.8,128.4,128.7,128.80,128.83,130.4,131.2,134.1,135.2,146.2,173.9,174.4;MS(ESI,阳离子模式)C45H51NO7S：m/z772.8[M+Na]+。
If(4S)-4-{3-[(喹啉-8-基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
于0℃向(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(203.4mg,0.36mmol)和三乙胺(150μL,1.09mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入喹啉-8-磺酰氯(124.1mg,0.55mmol)。于0℃搅拌该反应混合物3h并于室温过夜，然后加入水。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(MeOH/CH2Cl2=1/99)纯化，得到白色固体的期望产物(140mg,51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)51.11(s,9H),1.26(s,9H),1.46-1.74(m,5H),2.00-2.30(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.72(d,J=9.2Hz,1H),3.12-3.22(m,1H),4.31(t,J=6.4Hz,2H),7.12-7.16(m,3H),7.20-7.26(m,6H),7.40-7.46(m,6H),7.56(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.53-7.68(m,1H),8.12(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),8.26(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),8.50(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),9.16(dd,J=1.6,4.2Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ26.9,27.8,27.9,29.4,38.8,42.4,55.1,71.1,71.5,80.4,80.9,122.4,125.2,126.3,127.8,128.8,129.0,133.1,134.6,136.4,146.2,151.9,173.9,174.4;MS(ESI,阳离子模式)C44H50N2O7S：m/z773.9[M+Na]+。
Ig(2S,4S,2’S,4’S)-2,2’-[联苯基-4,4’-二基双(磺酰基氧基丙烷-3,1-二基)]双[4-(三苯甲基氨基)戊二酸]四叔丁酯
于0℃向(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(209.6mg,0.37mmol,2.2eq)和三乙胺(140μL,1.02mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入联苯基-4-4’-二磺酰氯(60mg,0.17mmol)。于0℃搅拌该反应混合物3h并于室温过夜，然后加入水。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：25/75)纯化，得到白色固体的期望产物(98.7mg,41%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16(s,9H),1.30(s,9H),1.50-1.76(m,5H),2.04-2.14(m,1H),2.24-2.34(m,1H),2.75(d,J=9.2Hz,1H),3.18-3.28(m,1H),4.08(t,J=6.4Hz,2H),7.12-7.18(m,3H),7.20-7.26(m,6H),7.40-7.46(m,6H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),8.00(d,J=8.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ26.6,27.8,28.0,29.2,38.6,42.3,55.1,70.6,71.2,80.5,81.0,126.4,127.8,128.2,128.6,128.8,136.1,144.4,146.2,174.0,174.4;MS(ESI,阳离子模式)C82H96N2O14S2：m/z1420.6[M+Na]+。
Ih(4S)-4-[3-({[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)丙基]-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
于0℃向(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(439mg,0.78mmol)和三乙胺(330μL,2.35mmol)的二氯甲烷(7.0mL)溶液中加入4-硝基-3-(三氟甲基)苯磺酰氯(340.7mg,1.18mmol)。于0℃搅拌该反应混合物45min，然后加入水。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：15/85)纯化，得到浅黄色固体的期望产物(4h,470mg,74%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)51.14(s,9H),1.30(s,9H),1.52-1.80(m,5H),2.04-2.14(m,1H),2.24-2.34(m,1H),2.76(d,J=8.8Hz,1H),3.20-3.28(m,1H),4.17(t,J=6.0Hz,2H),7.16-7.20(m,3H),7.20-7.28(m,6H),7.42-7.48(m,6H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),8.23(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H);MS(ESI,阳离子模式)C42H47F3N2O9S：m/z835.4[M+Na]+。
Ii(4S)-4-(3-{[(2,4,6-三氯苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
于0℃向(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(438mg,0.78mmol)和三乙胺(327μL,2.35mmol)的二氯甲烷(7.0mL)溶液中加入2,4,6-三氯苯磺酰氯(328.6mg,1.17mmol)。于0℃搅拌该反应混合物1h，然后加入水。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：10/90)纯化，得到白色固体的期望产物(415mg,66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)51.15(s,9H),1.31(s,9H),1.52-1.80(m,5H),2.04-2.16(m,1H),2.26-2.36(m,1H),2.77(d,J=9.6Hz,1H),3.18-3.24(m,1H),4.15(t,J=6.4Hz,2H),7.12-7.18(m,3H),7.20-7.28(m,6H),7.42-7.48(m,6H),7.50(s,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ26.5,27.8,28.0,29.2,38.7,42.2,55.1,71.1,71.4,80.5,81.0,126.3,127.8,128.8,130.9,131.2,136.7,139.3,146.1,173.8,174.3;MS(ESI,阳离子模式)C41H46Cl3NO7S：m/z826.3[M+Na]+。
Ij(4S)-4-(3-{[(7-硝基-2-萘基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
于0℃向(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(486mg,0.84mmol)和三乙胺(350μL,2.58mmol)的二氯甲烷(7.0mL)溶液中加入5-硝基-萘-2-磺酰氯(340.8mg,1.25mmol)。于0℃搅拌该反应混合物2h，然后加入水。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷：20/80)纯化，得到白色固体的期望产物(616mg,93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(s,9H),1.28(s,9H),1.48-1.74(m,5H),2.00-2.12(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.74(d,J=8.0Hz,1H),3.12-3.24(m,1H),4.11(t,J=6.4Hz,2H),7.10-7.18(m,3H),7.18-7.26(m,6H),7.38-7.46(m,6H),7.73(t,J=7.6Hz,1H),8.04-8.10(m,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.43(d,J=7.6Hz,1H),8.58(s,1H),8.77(d,J=9.2Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ26.6,27.8,28.0,29.1,38.6,42.2,55.1,70.9,71.1,80.5,81.0,125.4,125.9,126.3,127.01,127.04,127.8,128.8,129.8,133.0,134.8,135.8,146.2,146.4,173.9,174.3;MS(ESI,阳离子模式)C45H50N2O9S：m/z817.5[M+Na]+。
结晶
对化合物Id进行结晶。将2%乙醚/己烷用于该结晶。获得了化合物Id的结晶。
示例化合物的 19 F-氟化
按照“总过程”所描述的进行19F-氟化。5、10、20、40、60、90和120min后检查该反应的进程。相对于时间绘制转化百分比曲线图，计算反应速率。为了计算相对反应速率，将最慢的反应(If的19F-氟化)定义为1。对于化合物Ia、Ib和尤其是Ig，发现了最快的转化。化合物Ic、Id、Ie、Ii和Ij表现的反应速率与If相似。
表1前体的反应速率
Ia Ib Ic Id Ie If Ig Ii Ij
Kobs 0.466 0.663 0.196 0.159 0.165 0.067 0.796 0.126 0.0894
Krel 6.93 9.86 2.93 2.38 2.45 1.0 11.8 1.88 1.33
对应于针对前体的19F-氟化的测量反应速率的数据。
示例化合物I的 18 F-氟化
按照“总过程”所描述的进行18F-氟化。确定了如表2所示的放射性化学品产率和纯度。
通过产物的放射性和起始放射性的比率来计算放射性化学品产率。二者均使用剂量校准器(MED Nuklearmedizin Technik Dresden)来测量。放射性化学品纯度通过分析HPLC(方法A5)来确定。
表2前体的放射性标记
表2表明所有化合物均获得了高的放射性化学品产率(38-56%n.d.c.)。
此外，表2显示所述放射性标记导致了化合物Ia-Ij(93/7-99/1)的高立体化学纯度。
示例化合物的稳定性
在两种不同温度0℃和-20℃下检测了固态的式I化合物的稳定性。每周测试前体，为期4周。进行研究之前，通过HPLC分析单独确定所述前体的纯度。
化合物取样
1.固体状态：将3-5mg各前体Ia至Ij放入8个样品瓶(amber vial)，用Ar气吹洗并盖上。每4个装有前体的样品瓶于0℃和-20℃储存。为期4周中每周将1mg前体溶解于乙腈(1.0ml)。将10μL溶液注入HPLC(分别为方法A2或A3)。
表3稳定性研究的概括
ND：未确定
制备中间物II
1.三苯甲基保护
将三苯氯甲烷(2.05g.7.36mmol)加入至L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(2.15g,7.27mmol)和三乙胺(5mL,36mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。于室温下搅拌该溶液过夜(16h)。用碳酸氢钠溶液(3x10mL)和水(2x5mL)洗涤该溶液。用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂。粗制产物用快速色谱法(乙酸乙酯/正己烷：2/98至3/97)纯化，得到白色泡沫状的N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(3.2g,88%)。
N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.17(s,9H),1.47(s,9H),1.90-1.20(m,3H),2.51(ddd,1H),2.76(br.d,1H),3.37(br.s,1H),7.16-7.21(m,3H),7.24-7.29(m,6H),7.51(br.d,6H)。
2.烷基化
将N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(1.99g,1.85mmol)的THF(50mL)溶液冷却至-70℃，缓慢加入1.0M的双(三甲基硅烷基)胺基锂(47mL,47mmol)的THF溶液(历时20min)。于-70℃搅拌该溶液2h，并于-70℃滴入烯丙基溴(1.44g,11.9mmol)。搅拌1.5h后，用饱和NH4Cl水溶液对该反应混合物淬火，加温至室温，然后真空浓缩。所得水溶液用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗涤，再用硫酸钠干燥。过滤后，蒸发该溶液，粗制产物用快速色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到(4S,4S)/(2S,4R)非对映异构体混合物的4-烯丙基-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(1.01g,46%)。
4-烯丙基-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.16(s,9H),1.45(s,9H),1.69-1.77(m,1H),2.10-2.37(m,3H),2.43-2.51(m,1H),2.74(br.d,1H),3.26-3.33(m,1H),4.96-5.06(m,2H),5.63-5.76(m,1H),7.14-7.18(m,3H),7.21-7.27(m,6H),7.45-7.51(m,6H)。
MS(ES+)C35H43NO4：m/z541[M]+。
分离非对映异构体的方法为本领域技术人员所知(例如，色谱法)，以便能够纯化同分异构体(2S/2R)和(2S/4S)，其可进一步转化为类似于随后步骤中所述的同分异构纯化合物。
3.硼氢化反应
于0℃将硼烷四氢呋喃络合物(1M,2.8mL,2.8mmol)滴入至4-烯丙基-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(1.00g,1.85mmol)的THF(10mL)溶液中。于0℃搅拌所得混合物2h，再于室温搅拌16h。将该溶液冷却至0℃。滴入NaOH(1M,3mL)和H2O2(30%的水溶液,3mL)。于0℃搅拌该混合物1h。加入水(5mL)，于减压下浓缩该混合物。用乙酸乙酯萃取该含水残余物。合并的有机相用盐水洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制产物用快速色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(0.46g,44%)，其为(4S,4S)/(2S,4R)非对映异构体混合物。
4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.16(s,9H),1.47(s,9H),1.48-1.78(m,5H),2.06-2.20(m,1H),2.35-2.45(m,1H),2.70-2.82(m,1H),3.23-3.34(m,1H),3.55-3.67(m,2H),7.12-7.20(m,3H),7.21-7.30(m,6H),7.45-7.53(m,6H)。
MS(ES+)C35H45NO5：m/z560[M]+。
分离非对映异构体的方法为本领域技术人员所知(例如，色谱法)，以便能够纯化同分异构体(2S/2R)和(2S/4S)，其可进一步转化为类似于随后步骤中所述的同分异构纯化合物。
本发明的示例化合物(前体化合物)II
(4S)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(Id) 和(4R)-4-{3-(2-萘基磺酰基)氧基丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯 (Ik)
于0℃将三乙胺(0.68mL,4.90mmol)和萘-2-磺酰氯(0.370g,1.63mmol)加入至4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(0.457g,0.816mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。于0℃搅拌所得混合物2h，再于室温搅拌16h。浓缩该溶液，粗制产物用快速色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(0.479mg,78%)，其为(4S,4S)/(2S,4R)非对映异构体混合物。通过手性HPLC(Chiralpak IC5μm250x30mm,乙醇/甲醇1:1,30mL/min)分离该同分异构体：
(4S)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(Id)：80mg,13%；
(4R)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(Ik)：323mg,53%。
(4S)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(Id)
(4R)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(Ik)
Id：
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ1.12(s,9H),1.27(s,9H),1.50-1.70(m,5H),2.00-2.10(m,1H),2.22-2.32(m,1H),2.74(d,J=8.8Hz,1H),3.14-3.24(m,1H),4.04(t,J=6.4Hz,2H),7.10-7.16(m,3H),7.18-7.24(m,6H),7.40-7.46(m,6H),7.60-7.72(m,2H),7.85(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.96-8.02(m,2H),8.48(d,J=1.2Hz,1H)。
MS(ES+)C45H51NO7S：m/z750[M]+。
Ik：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(s,9H),1.41(s,9H),1.43-1.52(m,3H),1.55-1.64(m,2H),2.10(ddd,1H),2.31-2.37(m,1H),2.71(br.d,1H),3.22(td,1H),4.03(t,2H),7.16(d,3H),7.20-7.25(m,6H),7.45-7.49(m,6H),7.65(ddd,1H),7.69(ddd,1H),7.84(dd,1H),7.93(d,1H),7.76(d,2H),7.99(dd,1H),8.49(d,1H)。
MS(ES+)C45H5iNO7S：m/z750[M]+。
(4S)-4-{3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯 (Im)和(4R)-4-{3-{[(4-甲基苯基)磺酰基)氧基丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸 二叔丁酯(In)
于0℃将三乙胺(0.31mL,2.2mmol)和4-甲基苯磺酰氯(0.141g,0.74mmol)加入至4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(0.239g,0.427mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。于0℃搅拌所得混合物2h，再于室温搅拌16h。浓缩该溶液，粗制产物用快速色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-{3-{[(4-甲基苯基)磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(0.255mg,67%)，其为(4S,4S)/(2S,4R)非对映异构体混合物。通过手性HPLC(Chiralpak AD-H5μm250x20mm,己烷/2-丙醇9:1,25mL/min)分离该同分异构体：
(4S)-4-{3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(Im)：34mg(11%)
(4R)-4-{3-{[(4-甲基苯基)磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(In)：127mg(42%)。
(4S)-4-{3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(Im)
(4R)-4-{3-{[(4-甲基苯基)磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(In)
Im
1H NMR(400MHz,CDCl3)51.14(s,9H),1.30(s,9H),1.45-1.68(m,5H),2.03-2.15(m,1H),2.22-2.31(m,1H),2.44(s,3H),2.75(mc,1H),3.21(dd,1H),4.00(t,2H),7.12-7.18(m,3H),7.21-7.28(m,6H),7.33(d,2H),7.41-7.47(m,6H),7.78(d,2H)。
In
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(s,9H),1.42(s,9H),1.48-1.65(m,5H),2.10(ddd,1H),2.34(dt,1H),2.44(s,3H),2.71(br.s,1H),3.23(br.s,1H),3.95(t,2H),7.13-7.18(m,3H),7.21-7.29(m,6H),7.32(d,2H),7.43-7.48(m,6H),7.76(d,2H)。
示例化合物II的F-氟化
放射性标记(4R)-4-{3-{[(4-甲基苯基)磺酰基)氧基丙基)-N-三苯甲基 -L-谷氨酸二叔丁酯(In)
在GE Tracerlab MX合成器上进行放射性标记。[18F]氟化物(968MBq)被装入阴离子交换盒(cartridge)(QMA light,Waters)。用5mg穴醚和1mg碳酸钾于600μL乙腈/水(1:1)中的溶液洗脱活性物。在温和的氮气流和真空下加热干燥该混合物。加入乙腈后重复干燥。加入5.9mg(4R)-4-{3-{[(4-甲基苯基)磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(In)于1.5mL乙腈中的溶液，于120℃加热该混合物5min。加入2mL HCl(2M)后，于130℃加热该混合物5min。加入1.5mL NaOH(4M)，于70℃加热该混合物5min。粗制产物用2mL HCl(2M)和水(高至30mL)稀释，并过两个MCX盒(MCX+,Waters)。用水(30mL)洗涤所述盒，用15mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO42H2O;6g NaCl于1l H2O中的溶液)通过Hypercarb盒(Hypercarb500mg,Thermo Scientific)从该MCX盒中将放射标记的产物洗脱至产物瓶，得到381MBq(34%d.c.)(4R)-4-(3-氟丙基)-L-谷氨酸。通过放射性-HPLC(Luna5μC18(2);250*4,6mm;5μ;Phenomenex;12-100%乙腈于0.01M Na2HPO4中；用氟化醛(Fluoraldehyde)、邻苯二醛(o-Phthalaldehyde)试剂溶液进行柱前衍生化；Thermo Scientific公司)确定，该放射性化学品的纯度>96%。
放射性标记(4S)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(Id)
在GE Tracerlab MX合成器上进行放射性标记。[18F]氟化物(2915MBq)被装入阴离子交换盒(QMA light,Waters)。用3mg穴醚和0.6mg碳酸钾于800μL乙腈/水(1:1)中的溶液洗脱活性物。在温和的氮气流和真空下加热干燥该混合物。加入乙腈后重复干燥。加入6mg(4S)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(Id)于1.5mL乙腈中的溶液，于130℃加热该混合物5min。加入2mL HCl(2M)后，于120℃加热该混合物10min。加入1.5mL NaOH(4M)，于70℃加热该混合物5min。粗制产物用水(高至30mL)稀释，并过两个MCX盒(MCX+,Waters)。用水(30mL)洗涤所述盒，用10mL磷酸盐缓冲液(7gNa2HPO42H2O;6g NaCl于1l H2O中的溶液)通过Hypercarb盒(Hypercarb500mg,Thermo Scientific)从该MCX盒中将放射标记的产物洗脱至产物瓶，得到1168MBq(40%n.d.c.)(4S)-4-(3-氟丙基)-L-谷氨酸。通过放射性-HPLC，放射性化学品纯度测定为>96%，通过放射性-HPLC>95%(Advanced Chromatography Technologies ACE5C18250x4.6mm;2-100%B于0.04M Na2HPO4中；B：45%乙腈,45%甲醇,10%水；用邻苯二醛(o-Phthalaldehyde)试剂溶液进行柱前衍生化；Agilent公司)。
放射性标记(4R)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(Ik)
在GE Tracerlab MX合成器上进行放射性标记。[18F]氟化物(9400MBq)被装入阴离子交换盒(QMA light,Waters)。用3mg穴醚和0.6mg碳酸钾于800μL乙腈/水(1:1)中的溶液洗脱活性物。在温和的氮气流和真空下加热干燥该混合物。加入乙腈后重复干燥。加入6mg(4R)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯(Ik)于1.5mL乙腈的溶液，于130℃加热该混合物5min。加入2mL HCl(2M)后，于130℃加热该混合物5min。加入2mL HCl(2M)后，于120℃加热该混合物10min。粗制产物用水(高至30mL)稀释，并过两个MCX盒(MCX+,Waters)。用水(30mL)洗涤所述盒，用10mL磷酸盐缓冲液(7g Na2HPO42H2O;6g NaCl于1l H2O中的溶液)通过Hypercarb盒(Hypercarb500mg,Thermo Scientific)从该MCX盒中将放射标记的产物洗脱至产物瓶，得到5100MBq(54%n.d.c.)(4R)-4-(3-氟丙基)-L-谷氨酸。通过放射性-HPLC，放射性化学品纯度测定为>96%，通过放射性-HPLC>95%(AdvancedChromatography Technologies ACE5C18250x4.6mm;2-100%B于0.04MNa2HPO4中；B：45%乙腈,45%甲醇,10%水；用邻苯二醛试剂溶液进行柱前衍生化；Agilent公司)。

Claims (15)

1.式I的化合物及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、立体异构体混合物、上述的混合物以及上述的适合的盐，
其中
R1为三苯基甲基(三苯甲基)，
A选自下述基团：
a)单环芳基，
b)双环芳基，
c)联芳基，
d)单环杂芳基，和
e)双环杂芳基；
任选地，A具有一个或多个选自包括以下的组的取代基：
a)卤素，
b)硝基，
c)烷基，
d)三氟甲基，和
e)Z；
其中Z为
R1为三苯基甲基(三苯甲基)，
#表示连接A的键的位置。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
A选自下述基团：
a)苯基，
b)联苯基，
c)萘基，和
d)喹啉基；
任选地，A具有一个或多个选自包括以下的组的取代基：
a)卤素，
b)硝基，
c)C1-C3烷基，
d)三氟甲基，和
e)Z。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其为(2S,4S)-构型的式Ia的化合物
R1和A如权利要求1或2中所定义。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物，其选自下述所列化合物：
(4S)-4-(3-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
(4S)-4-(3-{[(3-硝基苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
(4S)-4-(3-{[(联苯基-4-基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
(4S)-4-(3-{[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
(4S)-4-{3-[(1-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
(4S)-4-{3-[(喹啉-8-基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
(4S)-4-(3-{[(2,4,6-三氯苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
(2S,4S,2’S,4’S)-2,2’-[联苯基-4,4’-二基双(磺酰基氧基丙烷-3,1-二基)]双[4-(三苯甲基氨基)戊二酸]四叔丁酯
(4S)-4-(3-{[(7-硝基-1-萘基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
(4S)-4-[3-({[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)丙基]-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
(4S)-4-(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
(4R)-4-{3-[(2-萘基磺酰基)氧基]丙基}-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
5.处于固态的根据权利要求1-4中任一权利要求所述的式I或Ia的化合物。
6.获得式I化合物的方法，包括下述步骤：
用均具有适合的取代基A的磺酰卤(优选磺酰氯)或磺酰酸酐将式II的化合物磺酰化，
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)，
A选自下述基团：
a)单环芳基，
b)双环芳基，
c)联芳基，
d)单环杂芳基，和
e)双环杂芳基；
任选地，A具有一个或多个选自包括以下的组的取代基：
a)卤素，
b)硝基，
c)烷基，
d)三氟甲基，和
e)Z；
其中Z为
R1为三苯基甲基(三苯甲基)，且
#表示连接A的键的位置。
7.根据权利要求6所述的方法，其用于获得具有(2S,4S)-构型的式Ia化合物
R1和A如权利要求1或2中所定义。
8.获得式III-F18的化合物的方法，包括下述步骤：
将如权利要求1所述的式I化合物与18F-氟化剂反应，以获得式III-F18的化合物，以及
将所获得的式III-F18的化合物去保护，以获得式IV-F18的化合物，
其中
式III-F18的化合物为
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)，以及
式IV-F18的化合物为
9.根据权利要求8所述的方法，其中所获得的化合物为(2S,4S)-构型的式IIIa-F18，所述方法包括下述步骤：
将如权利要求3所述的式Ia的化合物与18F-氟化剂反应，以获得式IIIa-F18的化合物，以及
将所获得的式IIIa-F18的化合物去保护，以获得式IVa-F18的化合物，
其中
式IIIa-F18的化合物为
R1为三苯基甲基(三苯甲基)，以及
式IVa-F18的化合物为
10.式II的化合物及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、上述的混合物和上述的适合的盐，
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)。
11.根据权利要求10所述的化合物，其为(2S,4S)-构型的式IIa的化合物，其对应于(4S)-4-(3-羟丙基)-N-三苯甲基-L-谷氨酸二叔丁酯
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)。
12.式III-F的化合物及其单一异构体、互变异构体、非对映异构体、对映异构体、立体异构体、上述的混合物和上述的适合的盐，
其中R1为三苯基甲基(三苯甲基)，
F为氟原子，优选地，F为18F或19F。
13.根据权利要求12所述的化合物，其为(2S,4S)-构型的式IIIa-F的化合物
14.组合物，包含式I、式Ia、式II、式IIa、式III-F、式IIIa-F或式IIIa-F18的化合物。
15.试剂盒，包括一个或多于一个包含预定量式I化合物的瓶。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115557861A (zh) * 2021-07-01 2023-01-03 海南大学 一种磺酸酯类化合物及其合成方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2520557A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel precursors of glutamate derivatives
WO2023229997A1 (en) * 2022-05-23 2023-11-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Cgmp-compliant automated [18f]fspg production for clinical examination
CN115340472B (zh) * 2022-09-19 2024-05-07 合肥工业大学 一种谷氨酸衍生物及其合成方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101595083A (zh) * 2006-11-01 2009-12-02 拜耳先灵医药股份有限公司 [f-18]-标记的l-谷氨酸、[f-18]-标记的l-谷氨酰胺、它们的衍生物和应用以及制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6824760B2 (en) * 2001-06-04 2004-11-30 The University Of Texas System Imaging agents, precursors thereof and methods of manufacture
RU2395489C2 (ru) * 2006-11-01 2010-07-27 Институт элементоорганических соединений имени А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) [f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения
EP2123621A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2123620A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft {F-19}-labeled L-Glutamic acid and L-Glutamine derivative (III), use thereof and method for obtaining them
WO2010000409A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compounds and processes for production of radiopharmaceuticals
JP2012532833A (ja) 2009-07-11 2012-12-20 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 非極性及び極性脱離基
EP2501663A2 (en) * 2009-11-17 2012-09-26 Piramal Imaging SA Method for production of f-18 labeled glutamic acid derivatives
EP2520557A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel precursors of glutamate derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101595083A (zh) * 2006-11-01 2009-12-02 拜耳先灵医药股份有限公司 [f-18]-标记的l-谷氨酸、[f-18]-标记的l-谷氨酰胺、它们的衍生物和应用以及制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAKAAKI KAMIYA: "Synthesis of Tricholomic Acid. V. Synthesis of DL-Tricholomic Acid and Its threo-Isomer from Diastereoisomers of b-Hydroxyglutamic Acid through a-Mono Esters", 《CHEM.PHARM.BULL.》, vol. 17, no. 5, 31 December 1969 (1969-12-31), pages 879 - 885 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115557861A (zh) * 2021-07-01 2023-01-03 海南大学 一种磺酸酯类化合物及其合成方法

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