KR101495924B1 - [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산, [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루타민, 이들의 유도체 및 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 - Google Patents

[ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산, [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루타민, 이들의 유도체 및 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101495924B1
KR101495924B1 KR20097009017A KR20097009017A KR101495924B1 KR 101495924 B1 KR101495924 B1 KR 101495924B1 KR 20097009017 A KR20097009017 A KR 20097009017A KR 20097009017 A KR20097009017 A KR 20097009017A KR 101495924 B1 KR101495924 B1 KR 101495924B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
branched
unbranched
alkyl
rti
compound
Prior art date
Application number
KR20097009017A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090096597A (ko
Inventor
루트거 딘켈보르크
마티아스 프리베
라이사 니콜라에브나 크라시코바
유리 벨로콘
올가 페도로브나 쿠즈네트소바
키스 그레이엄
루츠 레만
마티아스 베른트
헤리베르트 슈미트-빌리히
Original Assignee
바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
에이. 엔. 네스메야노프 인스티튜트 오브 오가노엘리멘트 컴파운즈 더 러시안 아카데미 오브 사이언시즈 (아이엔이오에스 알에이에스)
인스티튜트 오브 더 휴먼 브레인 러시안 아카데미 오브 사이언스 (아이에이치비 알에이에스)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2006138584/04A external-priority patent/RU2395489C2/ru
Priority claimed from EP06090211A external-priority patent/EP1923382A1/de
Application filed by 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트, 에이. 엔. 네스메야노프 인스티튜트 오브 오가노엘리멘트 컴파운즈 더 러시안 아카데미 오브 사이언시즈 (아이엔이오에스 알에이에스), 인스티튜트 오브 더 휴먼 브레인 러시안 아카데미 오브 사이언스 (아이에이치비 알에이에스) filed Critical 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20090096597A publication Critical patent/KR20090096597A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101495924B1 publication Critical patent/KR101495924B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds
    • C07F15/045—Nickel compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

[F-18]-표지된 L-글루탐산, [F-18]-표지된 L-글루타메이트, 화학식 I에 나타낸 이들의 유도체 화합물 및 이들의 합성, 및 이들의 용도가 개시되어 있다.
[F-18]-표지된 L-글루탐산, [F-18]-표지된 L-글루타메이트, 유도체

Description

[Ｆ-１８]-표지된 Ｌ-글루탐산, [Ｆ-１８]-표지된 Ｌ-글루타민, 이들의 유도체 및 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 {[F-18]-LABELED L-GLUTAMIC ACID, [F-18]-LABELED L-GLUTAMINE, DERIVATIVES THEREOF AND USE THEREOF AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION}
본 발명은 특허청구범위에서 특징적으로 기재한 내용, 즉 화학식 I의 [F-18]-표지된 L-글루탐산 및 [F-18]-표지된 L-글루타민, 이들의 유도체 및 이들의 용도, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
악성 종양의 조기 진단은 종양 환자의 생존 예후에 있어서 중요한 역할을 한다. 이러한 진단에서, 비-침윤성의 진단 영상화 과정은 중요한 도구이다. 최근 몇년 동안, 특히 PET 기술 (Positron Emission Tomography, 양전자 사출 단층촬영술)은 특히 유용한 것으로 입증되었다. PET 기술의 감도 및 특이성은 사용된 신호-전달 물질 (추적자) 및 이것의 신체내 분포에 따라 상당히 달라진다. 적합한 추적자를 찾고자 하는 연구에서는 종양 조직이 건강한 주변 조직으로부터 분화된다는 종양의 특정 성질을 이용하고자 하는 시도가 있었다. PET에 사용되는 바람직한 시판 동위원소는 18F이다. 18F의 반감기는 2시간 미만으로 짧아서 적합한 추적자의 제 조가 특별히 요구되었다. 상기 동위원소에는 힘들고 긴 합성 경로 및 정제가 가능하지 않은데, 이는 상기 동위원소의 방사능 중 상당 부분이 그 추적자가 진단에 사용될 수 있기 전에 이미 붕괴되기 때문이다. 따라서, 비-방사선 플루오르화물의 수립된 합성 경로는 18F 추적자의 합성에 이용하는 것이 가능하지 않은 경우가 빈번하다. 또한, 18F는 비활성(specific activity)이 높아서 (약 80 GBq/nmol) 추적자를 합성하기 위한 [18F]플루오르화 물질이 매우 소량만 생성되며, 이로 인해 매우 과량의 전구체가 필요하고 비-방사선 플루오르화 반응에 기초한 방사선합성 전략의 성공 여부는 예측불가능하다.
FDG ([18F]2-fluorodeoxyglucose([18F]2-플루오로데옥시글루코스))-PET는 종양의 진단 및 추가적인 임상적 모니터링에 있어서 널리 허용되는 일반적인 도구이다. 악성 종양은 글루코스 공급 내지 영양분 공급에 대해 숙주 유기체와 경쟁한다 [Warburg O. Ueber den Stoffwechsel der Carcinomzelle (Concerning the Metabolism of the Carcinoma Cell). Biochem. Zeitschrift 1924; 152:309-339], [Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Cancer Res. 2005; 11(8):2785-2807]). 이때, 종양 세포에서는 일반적으로 정상 조직의 주변 세포에 비해 글루코스 대사가 증가한다. 이러한 글루코스 대사는 글루코스 유도체인 플루오로데옥시글루코스 (FDG)의 사용에 이용되는데, 이것은 세포 내로 이동되어 축적되지만 여기 서 FDG 6-포스페이트로 인산화된 후에 대사적으로 포획된다 ("바르부르크(Warburg) 효과"). 따라서, 18F-표지된 FDG는 환자에서 PET 기술을 통해 종양을 검출하기 위한 효과적인 추적자이다. 최근, 신규한 PET 추적자를 찾고자 하는 연구에서는 아미노산도 18F PET 영상화에 점점 많이 사용되어 왔다. (예를 들어, 문헌 [(review): Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May; 29(5):681-90]). 여기서, 18F-표지된 아미노산 중 일부는 단백질 합성 속도의 측정에 적합하지만, 대부분의 다른 유도체는 종양 내 직접적인 세포 흡수의 측정에 적합하다. 공지된 18F-표지 아미노산은 예를 들어 티로신, 페닐알라닌, 프롤린, 아스파라진 및 비-천연 아미노산에서 유래된다 (예를 들어, [J. Nucl Med 1991; 32:1338-1346], [J Nucl Med 1996; 37:320-325], [J Nucl Med 2001; 42:752-754] 및 [J Nucl Med 1999; 40:331-338]). 글루탐산 및 글루타민은 18F-표지된 유도체로 알려져 있지 않지만, 비-방사선 플루오르화 글루타민 및 글루탐산 유도체는 일반적으로 예를 들어 γ-위치에 불소를 함유하는 것들 (예를 들어 문헌 [(review) Amino Acids. (2003) Apr; 24(3):245-61]) 또는 β-위치에 불소를 함유하는 것들 (예를 들어 문헌 ([Tetrahedron Lett.; 30; 14; 1989; 1799-1802], [J. Org. Chem.; 54; 2; 1989; 498-500], [Tetrahedron: Asymmetry; 12; 9; 2001; 1303-1312]))로서 사용된다.
β-위치 또는 γ-위치에서 화학적 관능기에 대한 보호기 및 이탈기를 갖는 글루탐산 유도체에 대하여는 과거에 이미 보고된 바 있다. 따라서, γ-위치에 메 실레이트 또는 브롬을 갖는 글루타메이트, 관능기에 에스테르 또는 Z 보호기를 갖는 산 및 아민 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1986; 1323-1328] 또는 예를 들어 보호기가 없는 γ-클로로글루탐산 [Synthesis; (1973); 44-46]에 대한 정보가 제공되어 있다. 마찬가지로, 유사한 유도체이지만 이탈기가 β-위치에 존재하는 다양한 경우에 대한 설명은 예를 들어 하기 문헌에 제공되어 있다: [Chem. Pharm. Bull.; 17; 5; (1969); 879-885], [J. Gen. Chem. USSR (Engl.Transl.); 38; (1968); 1645-1648], [Tetrahedron Lett.; 27; 19; (1986); 2143-2144], [Chem. Pharm. Bull.; EN; 17; 5; 1969; 873-878], FR 특허 1461184, JP 특허 13142.
종양 진단에 사용되는 현행 PET 추적자는 몇가지 명백한 단점이 있다: FDG는 글루코스 대사가 증가된 세포에 바람직하게 축적되지만, 예를 들어 감염 병소 또는 창상 치유와 같은 다른 병리적 및 생리적 상태에 관여하는 세포 및 조직에서도 글루코스 대사가 증가된다 (문헌 [J. Nucl. Med. Technol. (2005), 33, 145-155]에 정리되어 있음). FDG-PET로 검출된 병변이 실제로 신생물 기원으로 인한 것인지 또는 조직의 다른 생리적 또는 병리적 상태로 인한 것인지 여부를 결정하는 것이 여전히 어려운 경우가 빈번하다. 대체로, 종양학에 있어서 FDG-PET에 의한 진단 활성은 감도가 84％이고 특이성이 88％이다 [Gambhir et al. "A tabulated summary of the FDG PET literature" J. Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S]. 뇌의 종양은 예를 들어 건강한 뇌 조직에서의 높은 FDG 축적으로 인해 단지 매우 막연하게만 입증될 수 있다.
지금까지 공지된 18F-표지된 아미노산 유도체는 일부 경우에 뇌에서의 종양 검출에 매우 적합하지만 [(review): Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May; 29(5):681-90], 다른 종양에서는 이것들이 "절대 표준물(gold standard)"인 [18F]2-FDG의 영상화 특성과 경쟁 상대가 되지 못한다. 현재까지는 종양성 조직 중 F-18-표지된 아미노산의 대사 축적 및 체류가 FDG보다 더 낮은 것이 일반적이다. 추가로, 이성질체적으로 순수한 F-18-표지된 비-방향족 아미노산의 입수용이성이 화학적으로 매우 크게 요구되고 있다.
글루코스와 유사한 방식으로, 증식 중인 종양 세포에서 글루탐산 및 글루타민의 대사 증가에 대하여도 기재된 바 있다 ([Medina, J Nutr. 1131:2539S-2542S, 2001], [Souba, Ann Surg 218:715-728, 1993]). 단백질과 핵산의 합성 속도 및 에너지 생산량 자체의 증가가 종양 세포의 글루타민 소모량 증가에 대한 이유로 추정된다. 천연 기질과 동일한 상응하는 C-11- 및 C-14-표지된 화합물의 합성은 이미 문헌에 기재된 바 있다 (예를 들어 문헌 ([Antoni, Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4-C-11]Aspartate and L-[5-C-11]Glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44;(4) 2001:287-294] 및 [Buchanan, The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination of principal precursors. J. Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 22; 1984; 1515-1517])). C-11-표지된 화합물을 사용하는 첫번째 목적은 임의의 유의한 종양 축적을 나타내기 위한 것이 아니다.
본 발명의 목적은 PET-기재의 진단을 위한 [18F]-표지된 형태에 적합한 신규 화합물을 발견하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 따라 [18F]-표지된 L-글루탐산 및 [18F]-표지된 L-글루타민, 및 하기 화학식 I에 따른 이들의 유도체, 예를 들어 이들의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 제공하여 달성되며, 여기서의 모든 가능한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다:
Figure 112009026354003-pct00001
상기 식에서,
A는
a) 히드록실,
b) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시,
c) 분지되거나 분지되지 않은 히드록시 C1-C5 알콕시,
d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) N(C1-C5 알킬)2,
f) NH2,
g) N(H)-L,
h) O-L, 또는
i) O-Z
를 나타내고,
G는
a) 히드록실,
b) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬,
c) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알케닐,
d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
e) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알키닐
을 나타내고,
R1 및 R2는
a) 수소,
b) 18F,
c) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C1-C5 알콕시,
d) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C1-C5 알킬,
e) 분지되거나 분지되지 않은 18F-히드록시-C1-C5 알킬,
f) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C2-C5 알케닐,
g) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C2-C5 알키닐,
h) 히드록실,
i) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬, 또는
j) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시
를 나타내지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 반드시 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고,
L은
a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
b) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알케닐,
c) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
d) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알키닐
을 나타내고,
Z는 1가 또는 2가일 수 있는 금속 양이온 등가물을 나타내고, 여기서의 2가 금속은 본 발명에 따른 상기 구조의 2개 라디칼과 이온 결합을 형성할 수 있으며,
앞에서의 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
A가
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시,
d) 프로폭시,
e) NMe2,
f) NEt2,
g) NH2,
h) N(H)-L,
i) O-L, 또는
j) O-Z
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
A가
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시,
d) NMe2,
e) NH2, 또는
f) N(H)-L
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
A가
a) 히드록실,
b) 메톡시, 또는
c) NH2
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
A가
OH
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
A가
NH2
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
G가
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시,
d) 프로폭시,
e) 이소프로폭시, 또는
f) O-C2H4-OMe
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
G가
a) 히드록실,
b) 메톡시, 또는
c) 에톡시
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
G가
a) 히드록실, 또는
b) 메톡시
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
R1 및 R2가
a) 수소,
b) 18F,
c) 18F-메톡시,
d) 18F-에톡시,
e) 18F-프로폭시,
f) 18F-메틸,
g) 18F-에틸, 또는
h) 18F-프로필
을 나타내지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 반드시 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소라는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
R1 및 R2가
a) 수소,
b) 18F,
c) 18F-메톡시,
d) 18F-메틸, 또는
e) 18F-에틸
을 나타내지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 반드시 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소라는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
R1 및 R2가
a) 수소,
b) 18F, 또는
c) 18F-메틸
을 나타내지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 반드시 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소라는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R1이 OH, CH3, C2H5 및 C3H7로 구성된 군에서 선택되고, R2가 18F를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R2가 OH, CH3, C2H5 및 C3H7로 구성된 군에서 선택되고, R1이 18F를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R1이 H를 나타내고, R2가 18F를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R1이 18F를 나타내고, R2가 H를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
L이
a) 메틸,
b) 에틸,
c) 프로필,
d) 이소프로필,
e) -C2H4-OMe, 또는
f) -C2H4-O-C2H4-OMe
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 I에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
L이
a) 메틸, 또는
b) 에틸
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
마찬가지로, 화학식 I에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
Z가 1가 또는 2가일 수 있는 알칼리 금속 및 알칼리성 토금속 이온 및 또한 니켈을 나타내고, 여기서의 2가 금속은 본 발명에 따른 상기 구조의 2개 라디칼과 이온 결합을 형성할 수 있다는 점에서 구별된다.
바람직한 Z는 Na+, K+, Ca2 + 및 Mg2 +로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I에 나타낸 상기 바람직한 화합물의 모든 가능한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다.
추가로 특히 바람직한 것은 하기 군의 화합물들 중 임의의 개개의 화합물이고, 여기서의 모든 가능한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다:
Figure 112009026354003-pct00002
.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 하기 화학식 II에 나타낸 화합물의 전구체 화합물로부터 18F 동위원소의 도입 후에 화학식 I에 나타낸 화합물이 생성된다는 점에서 구별된다. 따라서, 본 발명은 제2 측면에서 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것이며, 여기서의 모든 가능한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다:
Figure 112009026354003-pct00003
상기 식에서,
A'는
a) 히드록실,
b) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시,
c) 분지되거나 분지되지 않은 히드록시 C1-C5 알콕시,
d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) N(C1-C5 알킬)2,
f) NH2,
g) N(H)-U,
h) N(H)-L', 또는
i) O-L'
를 나타내고,
G'는
a) 히드록실,
b) O-Z',
c) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬,
d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알케닐,
e) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
f) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알키닐
을 나타내고,
R1 및 R2는
a) 수소,
b) 18F,
c) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C1-C5 알콕시,
d) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C1-C5 알킬,
e) 분지되거나 분지되지 않은 18F-히드록시-C1-C5 알킬,
f) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C2-C5 알케닐,
g) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C2-C5 알키닐,
h) 히드록실,
i) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬, 또는
j) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시
를 나타내지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 반드시 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고,
Q는
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
d) N(H)-에톡시카르보닐,
e) N(H)-메톡시카르보닐,
f) N(H)-프로폭시카르보닐,
e) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
f) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
g) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
h) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
i) N(H)-시클로부틸카르보닐,
j) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
k) N(H)-비닐카르보닐,
l) N(H)-알릴카르보닐,
m) N(H)-아다만틸카르보닐,
n) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
o) N(H)-신나밀카르보닐,
p) N(H)-포르밀,
q) N(H)-벤조일,
r) N(H)-트리틸,
s) N(H)-p-메톡시페닐디페닐메틸,
t) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
u)
Figure 112009026354003-pct00004
, 또는
v) N-(tert-부톡시카르보닐)2
를 나타내고,
L'는
a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
b) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알케닐,
c) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
d) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알키닐
을 나타내고,
U는
a) tert-부톡시카르보닐,
b) 알릴옥시카르보닐,
c) 벤질옥시카르보닐,
d) 메톡시카르보닐,
e) 프로폭시카르보닐, 또는
f) 에톡시카르보닐
을 나타내고,
X' 및 X"는 서로 독립적으로
a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
b) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
c) 아르알킬, 또는
d) 헤테로아릴
을 나타내며,
Z'는 1가 또는 2가일 수 있는 금속 양이온 등가물을 나타내고, 여기서의 2가 금속은 본 발명에 따른 상기 구조의 2개 라디칼과 이온 결합을 형성할 수도 있고, 또는 상기 아미노산 유도체의 카르복실 및 아민 관능기와 배위 결합을 형성할 수도 있고,
바람직한 Z'는 Na+, K+, Ca2 + 및 Mg2 +로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 Ni2 +이며,
앞에서의 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 II에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
A'가
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시,
d) tert-부톡시,
e) NMe2,
f) NEt2 ,
g) NH2,
h) N(H)-U,
i) N(H)-L', 또는
j) O-L'
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
A'가
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시,
d) NMe2,
e) N(H)-U,
f) NH2, 또는
g) N(H)-L'
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
A'가
a) 히드록실,
b) 에톡시,
b) 메톡시,
c) N(H)-U, 또는
d) NH2
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
A'가
a) 히드록실,
b) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시,
c) -NH-tert-부톡시카르보닐, 또는
d) NH2
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
A'가 에톡시를 나타낸다
는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
A'가 NH2를 나타낸다
는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
G'가
a) 히드록실,
b) OZ',
c) 메톡시,
d) 에톡시,
e) tert-부톡시,
f) 이소프로폭시, 또는
g) O-C2H4-OMe
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
G'가
a) 히드록실,
b) OZ',
c) 메톡시, 또는
d) 에톡시
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
G'가
a) 히드록실,
b) OZ', 또는
c) 메톡시
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
G'가 에톡시를 나타낸다
는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
R1 및 R2가
a) 수소,
b) 18F,
c) 18F-메톡시,
d) 18F-에톡시,
e) 18F-프로폭시,
f) 18F-메틸,
g) 18F-에틸, 또는
h) 18F-프로필
을 나타내지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 반드시 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소라는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
R1 및 R2가
a) 수소,
b) 18F,
c) 18F-메톡시,
d) 18F-메틸, 또는
e) 18F-에틸
을 나타내지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 반드시 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소라는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
R1 및 R2가
a) 수소,
b) 18F, 또는
c) 18F-메틸
을 나타내지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 반드시 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소라는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R1이 OH, CH3, C2H5 및 C3H7로 구성된 군에서 선택되고, R2가 18F를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R2가 OH, CH3, C2H5 및 C3H7로 구성된 군에서 선택되고, R1이 18F를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R1이 H를 나타내고, R2 가 18F를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R1이 18F를 나타내고, R2가 H를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
Q가
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-벤질옥시카르보닐,
c) N-(tert-부톡시카르보닐)2, 또는
d)
Figure 112009026354003-pct00005
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
Q가
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N-(tert-부톡시카르보닐)2, 또는
c)
Figure 112009026354003-pct00006
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
Q가
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐, 또는
b)
Figure 112009026354003-pct00007
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
Q가 N(H)-tert-부톡시카르보닐을 나타낸다
는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
Q가
Figure 112009026354003-pct00008
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
L'가
a) 메틸,
b) 에틸,
c) 프로필,
d) 이소프로필,
e) -C2H4-OMe, 또는
f) -C2H4-O-C2H4-OMe
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
L'가
a) 메틸, 또는
b) 에틸
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
U가
a) tert-부톡시카르보닐,
b) 알릴옥시카르보닐, 또는
c) 에톡시카르보닐
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
U가
a) tert-부톡시카르보닐, 또는
b) 에톡시카르보닐
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
U가
tert-부톡시카르보닐
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
X' 및 X"가 서로 독립적으로
a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
b) 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는
c) 아르알킬
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
X' 및 X"가 서로 독립적으로
a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬, 또는
b) 치환되거나 치환되지 않은 아릴
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 II에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
X' 및 X"가 페닐을 나타내거나, 또는 2-위치에서 치환된 페닐을 나타낸다
는 점에서 구별된다.
Z'는 1가 또는 2가일 수 있는 금속 양이온 등가물을 나타내고, 여기서의 2가 금속은 본 발명에 따른 상기 구조의 2개 라디칼과 이온 결합을 형성할 수도 있고, 또는 상기 아미노산 유도체의 카르복실 및 아민 관능기와 배위 결합을 형성할 수도 있다.
화학식 II에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
Z'가 Ni2 + 이온을 나타내거나, 또는
Z'가 Na+, K+, Ca2 + 및 Mg2 +로 구성된 군에서 선택된다
는 점에서 구별되며,
여기서, 화학식 II에 나타낸 본 발명의 바람직한 화합물의 모든 가능한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다.
추가로 특히 바람직한 것은 하기 군의 화합물들 중 임의의 개개의 화합물이고, 여기서의 모든 가능한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다:
Figure 112009026354003-pct00009
.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법은, 하기 화학식 III에 나타 낸 화합물의 전구체 화합물로부터 18F 동위원소의 도입 후에 화학식 II에 나타낸 화합물의 대다수가 형성될 수 있다는 점에서 구별된다.
제3 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물에 관한 것이며, 여기서의 모든 가능한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다:
Figure 112009026354003-pct00010
상기 식에서,
A"는
a) 히드록실,
b) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시,
c) 분지되거나 분지되지 않은 히드록시 C1-C5 알콕시,
d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) N(C1-C5 알킬)2,
f) NH2,
g) N(H)-U',
h) N(H)-L", 또는
i) O-L"
를 나타내고,
G"는
a) 히드록실,
b) O-Z",
c) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬,
d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알케닐,
e) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
f) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알키닐, 또는
g) 트리페닐메톡시
를 나타내고,
R3 및 R4는
a) 수소,
b) 분지되거나 분지되지 않은 E-C1-C5 알콕시,
c) 분지되거나 분지되지 않은 E-C1-C5 알킬,
d) 분지되거나 분지되지 않은 E-히드록시-C1-C5-알킬,
e) 분지되거나 분지되지 않은 E-C2-C5 알케닐,
f) 분지되거나 분지되지 않은 E-C2-C5 알키닐,
g) 히드록실,
h) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬, 또는
i) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시
를 나타내지만, 단, 치환기 R3 또는 R4 중 반드시 하나는 E를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 E를 함유하지 않고,
E는
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메실옥시,
d) 트리플루오로메실옥시,
e) 노나플루오로부틸옥시, 또는
f) 토실옥시
를 나타내고,
Q'는
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
d) N(H)-에톡시카르보닐,
e) N(H)-메톡시카르보닐
f) N(H)-프로폭시카르보닐,
g) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
h) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
i) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
j) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
k) N(H)-시클로부틸카르보닐,
l) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
m) N(H)-비닐카르보닐,
n) N(H)-알릴카르보닐,
o) N(H)-아다만틸카르보닐,
p) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
q) N(H)-신나밀카르보닐,
r) N(H)-포르밀,
s) N(H)-벤조일,
t) N(H)-트리틸,
u) N(H)-p-메톡시페닐디페닐메틸,
v) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
w)
Figure 112009026354003-pct00011
, 또는
x) N-(tert-부톡시카르보닐)2
를 나타내고,
L"는
a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
b) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알케닐,
c) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
d) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알키닐
을 나타내고,
U'는
a) tert-부톡시카르보닐,
b) 알릴옥시카르보닐,
c) 벤질옥시카르보닐, 또는
d) 에톡시카르보닐
을 나타내고,
X' 및 X"는 서로 독립적으로
a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
b) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
c) 아르알킬, 또는
d) 헤테로아릴
을 나타내고,
Z"는 1가 또는 2가일 수 있는 금속 양이온 등가물을 나타내고, 여기서의 2가 금속은 본 발명에 따른 상기 구조의 2개 라디칼과 이온 결합을 형성할 수도 있고, 또는 상기 아미노산 유도체의 카르복실 및 아민 관능기와 배위 결합을 형성할 수도 있고,
바람직한 Z"는 Na+, K+, Ca2 + 및 Mg2 +로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 Ni2 +이며,
앞에서의 n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 III에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
A"가
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시,
d) tert-부톡시,
e) NMe2,
f) NEt2,
g) NH2,
h) N(H)-U',
i) N(H)-L", 또는
j) O-L"
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
A"가
a) 히드록실,
b) 메톡시,
c) 에톡시,
d) NMe2,
e) N(H)-U',
f) NH2, 또는
g) N(H)-L"
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
A"가
a) 히드록실,
b) 에톡시,
c) 메톡시,
d) N(H)-U, 또는
e) NH2
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
G"가
a) 히드록실,
b) OZ",
c) 메톡시,
d) 에톡시,
e) tert-부톡시,
f) 이소프로폭시, 또는
g) O-C2H4-OMe
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
G"가
a) 히드록실,
b) OZ",
c) 메톡시, 또는
d) 에톡시
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
G"가
a) 히드록실,
b) OZ", 또는
c) 메톡시
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
R3 및 R4가
a) 수소,
b) E-메톡시,
c) E-에톡시,
d) E-프로폭시,
e) E-메틸,
f) E-에틸, 또는
g) E-프로필
을 나타내지만, 단, 치환기 R3 또는 R4 중 반드시 하나는 E를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소라는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
R3 및 R4가
a) 수소,
b) E-메톡시,
c) E-메틸, 또는
d) E-에틸
을 나타내지만, 단, 치환기 R3 또는 R4 중 반드시 하나는 E를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소라는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
R3 및 R4가
a) 수소, 또는
b) E-메틸
을 나타내지만, 단, 치환기 R3 또는 R4 중 반드시 하나는 E를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소라는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
E가
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메실옥시,
d) 트리플루오로메실옥시, 또는
e) 토실옥시
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
E가
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메실옥시,
d) 트리플루오로메실옥시, 또는
e) 토실옥시
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
E가
a) 브로모, 또는
b) 메실옥시
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
Q'가
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-벤질옥시카르보닐, 또는
c)
Figure 112009026354003-pct00012
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
Q'가
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐, 또는
b)
Figure 112009026354003-pct00013
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
L"가
a) 메틸,
b) 에틸,
c) 프로필,
d) 이소프로필,
e) -C2H4-OMe, 또는
f) -C2H4-O-C2H4-OMe
를 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
L"가
a) 메틸, 또는
b) 에틸
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
U'가
a) tert-부톡시카르보닐,
b) 알릴옥시카르보닐, 또는
c) 에톡시카르보닐
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
U'가
a) tert-부톡시카르보닐, 또는
b) 벤질옥시카르보닐
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
U'가
tert-부톡시카르보닐
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
X' 및 X"가 서로 독립적으로
a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
b) 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는
c) 아르알킬
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
X' 및 X"가 서로 독립적으로
a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬, 또는
b) 치환되거나 치환되지 않은 아릴
을 나타낸다는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
X' 및 X"가 페닐을 나타내거나, 또는 2-위치에서 치환된 페닐을 나타낸다
는 점에서 구별된다.
화학식 III에 따른 본 발명의 바람직한 화합물은
Z"가 Ni2 +를 나타낸다
는 점에서 구별된다.
여기서, 화학식 III에 나타낸 바람직한 화합물의 모든 가능한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다.
용어 "아릴"은 본원에서 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, 고리 내에 6개 내지 12개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기에 관한 것으로, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이 있고, 위치 2에서 임의로 치환될 수 있다.
아릴기는 임의의 적합한 위치에서 히드록실, 할로겐, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 시아노, CF3, 니트로로 구성된 군 중 1개 이상의 라디칼로 치환되어 안정한 화합물이 생성되도록 할 수 있다
언급될 수 있는 치환기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 히드록실, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸의 기이다.
할로겐은 각 경우에 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "알킬"은 본원에서 그 자체로 또는 또다른 기의 일부로서 사용되며, C1-C6-알킬기에 관한 것으로, 직쇄이거나 분지형일 수 있고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 n-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸 또는 3-메틸부틸의 기를 나타낸다. 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
알킬은 각 경우에 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해되고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실이 있다.
알케닐 치환기는 각 경우에 직쇄 또는 분지형이고, 예를 들어 하기 라디칼을 의미한다: 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-메틸프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 부트-3-엔-1-일, 알릴.
알키닐기는 직쇄 또는 분지형일 수 있고, 예를 들어 C≡C, -CH2-C≡CH, -C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡CH, -C≡C-CH2(CH3), -C(CH3)2-C≡CH, -C≡C-CH(CH3)2-, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-CH2(CH3)이 있다.
C1-C5-알콕시기는 직쇄 또는 분지형일 수 있고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 또는 n-펜톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 2-메틸부톡시 또는 3-메틸부톡시의 기를 나타낸다. 메톡시기 또는 에톡시기가 바람직하다.
헤테로아릴 라디칼은 각 경우에 5개 내지 16개의 고리 원자를 포함하고, 고리 내에 탄소 원자 대신에 산소, 질소 또는 황과 같은 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있고, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 추가로 각 경우에 벤조-융합될 수 있다.
언급될 수 있는 예는 다음과 같다:
티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등, 및
이들의 벤조 유도체, 예를 들어
벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등, 또는
피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 이들의 벤조 유도체, 예를 들어
퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등, 또는
아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 등, 및 이들의 벤조 유도체; 또는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 옥세피닐.
본 발명은 또한 화학식 I에 나타낸 화합물의 쉬프(Schiff) 염기 및 화합물 (S)-2-[N-(N-벤질프롤릴)아미노]벤조페논을 함유하는 Ni2 + 착물 및 화학식 I에 나타낸 화합물의 제조에 있어서의 그의 용도를 포함한다.
추가로, 본 발명은 또한 화학식 I에 나타낸 화합물의 전구체 화합물의 쉬프 염기 및 화합물 (S)-2-[N-(N-벤질프롤릴)아미노]벤조페논을 함유하는 Ni2 + 착물 및 화학식 I에 나타낸 화합물의 제조에 있어서의 그의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물, 예를 들어 4-플루오로-1-글루탐산 및 4-플루오로-1-글루타민은 예를 들어 하기 반응식 1에서와 같이 글리신-함유 쉬프 염기 및 (S)-2-[N-(N-벤질프롤릴)아미노]벤조페논 (BPB)의 Ni2 + 착물 (1)3 및 에틸 에틸-α-브로모아크릴레이트 또는 α-브로모아크릴아미드 (2)의 도움을 받아 금속-촉매된 비대칭 합성으로 제조될 수 있다:
Figure 112009026354003-pct00014
여기서, C-C 연결은 양성자성 용매 및 비-양성자성 용매 둘다에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 온건한 조건, 예를 들어 실온 또는 승온하에 수행될 수 있다.
여기서는 염기의 첨가가 도움이 된다. 예를 들어, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등이 사용될 수 있다. 상기 반응 혼합물을 유리하게는 1시간 내지 3시간 동안 교반한 후에 다시 에틸 α-브로모아크릴레이트 또는 α-브로모아크릴아미드로 처리한다. 상기 반응은 TLC로 모니터링할 수 있다. 특히, 이를 위해서는 실리카 겔/에틸 아세테이트/클로로포름 시스템이 적합하다. 에틸 α-브로모아크릴레이트 또는 α-브로모아크릴아미드를 첨가하고 적어도 1시간 동안 교반한 후에 상기 반응은 상당한 정도로 완결된다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 유기 산 또는 광산 (또는 이들 2가지의 조합물), 예를 들어 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 염산, 황산, 과염소산, 인산 등의 첨가로 중화시킨다. 에틸 4-브로모글루타메이트-Ni 착물은 상기 반응 혼합물로부터 추출로 분리할 수 있다. 이를 위해 적합한 용매는 예를 들어 유기 할로겐화 또는 비-할로겐화 용매, 예를 들어 클로로포름, 염화메틸렌, 디알킬 에테르, 에틸 아세테이트, 알칸 등이다. 유기 상을 건조제 (예를 들어 황산나트륨, 황산칼슘 등)로 건조시킨 후에 상기 혼합물을 건조해질 때까지 진공에서 농축시킨다.
정제용 TLC (예를 들어, AcOEt/CHCl3, 1:1의 용출 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 수행함)를 이용하여 3 (S,S,S) 및 3 (S,R,S/R)와 같은 입체이성질체 착물들의 혼합물을 검출할 수 있다. 착물 3 (S,S,R)은 예를 들어 상기 언급한 분리 시스템에서 Rf 0.49로 분리할 수 있다. 착물 3을 예를 들어 MeOH, EtOH 등을 사용하여 실리카 겔로부터 용출시킬 수 있고, 이후에는 예를 들어 EtOH/C6H6 혼합물을 사용하여 세파덱스(Sephadex)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
이어서, 수득된 착물을 사용하여 탄소 원자에서 브롬으로 치환하는 추가의 치환 반응을 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 전구체 화합물 3은 [18F]F-에 의한 친핵성 치환을 통해 상응하는 플루오르화 전구체 화합물 4로 전환될 수 있다. 이를 위해서, 착물 3을 예를 들어 NBu4OH, (NBu4)2CO3, K2CO3 등과 같은 염기의 존재하에 적절한 플루오르화물 용액과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 승온에서 진행되는 것이 바람직하다. 크라운 에테르, 예를 들어 크립토픽스(Kryptofix) (K2.2.2)의 첨가는 특히 촉매 염기로서의 K2CO3과 조합되어 상기 반응에 긍정적인 영향을 줄 수 있다.
플루오르화 화합물인 4-플루오로글루탐산 또는 4-플루오로글루타민은 상응하는 착물 3으로부터 산, 예를 들어 염산, 인산, 과염소산, 황산 등의 처리에 의해 생성될 수 있다. 여기서, 5-메틸 4-플루오로글루타메이트를 사용하면 아미노산 유도체의 절단과 5-위치의 에스테르 절단이 둘다 일어난다.
4-플루오로글루탐산은 카트리지 (예를 들어 QMA (워터스(Waters)), 리크롤루트(LiChrolut) (VWR/머크(Merck)) 또는 WHAT6803-2005 SPE COLSAX (VWR/머크))를 사용하여 예비정제할 수 있다. 불순물 (착물 화합물 3, 4, 및 4-브로모글루탐산 등)의 분리는 HPLC로 수행할 수 있다. 적합한 HPLC 시스템은 예를 들어 컬럼은 아미노기-보유 실리카 겔 (예를 들어 조르박스(Zorbax)-NH2)이고 용출액은 물 중 20 mM NaH2PO4이며 유속은 4 mL/분일 수 있다. 정제된 화합물 5는 HPLC 용매의 적합한 제거를 통해 농축시켜서 본 발명의 목적에 따른 용도로 사용할 수 있다. HPLC 용매의 제거는 여러가지 방법으로 수행할 수 있다. 감압하에 회전 증발기에서의 농축, 질소 기류하에 가열 블럭에서의 샘플의 가열 등, 또는 농축제 카트리지 (예를 들어 C-18 셉팍(SepPack) 등)의 사용 후 소량의 EtOH/염화나트륨 수용액 등을 사용한 용출 및 이후 상기 언급한 방법에 의한 추가의 농축이 적합하다.
[F-18] 동위원소가 유사하게 글루탐산 구조 (5)의 4-위치에 존재하는 본 발명에 따른 화합물 역시 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물 6의 보호기의 산성 절단을 수행하여 본 발명에 따른 화합물인 4-플루오로메틸글루탐산 (5)을 수득한다:
Figure 112009026354003-pct00015
여기서는 각종 유기 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산)이 사용될 수 있지만 특히 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산이 사용될 수 있다. 화학식 I에 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 화합물 5의 정제는 HPLC로 가능하며, 이때, 원칙적으로 예를 들어 RP-C18 카트리지 또는 다른 분리 물질을 사용한 정제와 같은 다양한 정제 단계가 상류 및 하류에 도입될 수 있다.
문헌 [X. Zhang Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5335-5338]에 기재된 방법과 유사하게 하여 8 [N. Sharma et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1403-1406]로부터 합성된 토실레이트 7을 방사화학적 플루오르화하여 [F-18]-표지된 글루탐산 유도체 6을 생성하는 것은, 당업자에게 공지된 방법으로 가능하다 (하기 반응식 3 참조):
Figure 112009026354003-pct00016
여기서, 화합물 7은 예를 들어 테트라알킬암모늄 및 테트라알킬포스포늄 카르보네이트 및 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 적절한 [F-18]플루오르화물 용액과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 승온에서 진행되는 것이 바람직하다. 크라운 에테르, 예를 들어 크립토픽스 (K2.2.2)의 첨가는 특히 촉매 염기로서의 K2CO3과 조합되어 상기 반응에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 가능한 용매는 비-양성자성인 것이 바람직하지만, 양성자성 용매 또는 다른 경우에는 비-양성자성 용매 첨가제, 예를 들어 물이 사용될 수도 있다. 통상적으로, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드가 [F-18]플루오르화물 음이온을 사용한 방사화학적 플루오르화를 위한 최적의 용매로서 사용된다. 6과 같은 본 발명에 따른 화합물은 HPLC 및/또는 카트리지로 정제할 수 있고, 이때, 원칙적으로 예를 들어 RP-C18 카트리지 또는 다른 분리 물질을 사용한 정제와 같은 다양한 정제 단계가 상류 및 하류에 도입될 수 있다.
F-19 참조 화합물 10 및 11의 제조는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 하여 수행된다:
Figure 112009026354003-pct00017
예를 들어, 10은 플루오로프롤린 유도체 9의 산화로 제조할 수 있다. 개방쇄(open-chain)를 갖는 참조 물질 11은 10의 개환으로 수득될 수 있다.
추가로, 5와 같은 본 발명에 따른 화합물은 기재한 플루오르화 조건을 이용하여 시클릭 화합물 8 (반응식 3)로부터 직접 제조할 수도 있다. 보호기의 절단 또는 개환은 산성 보호기의 제거에 관한 조건 (반응식 2)과 유사하게 수행할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 각종 유기 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산)이 사용될 수 있지만 특히 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산이 사용될 수 있다. 추가로, 수산화리튬, 수산화나트튬, 수산화칼륨 등을 사용한 염기성 개환도 가능하다 [S. Baker et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2815-2818].
예를 들어 3-플루오로글루탐산 (12)의 경우에서와 같이 [F-18] 동위원소가 β-위치에 존재하는 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물 13의 보호기의 산성 절단으로 본 발명에 따른 화합물인 3-플루오로글루탐산 (12)이 수득된다:
Figure 112009026354003-pct00018
여기서는 각종 유기 산이 사용될 수 있지만 특히 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산이 사용될 수 있다. 강염기성 조건하에서 예를 들어 수산화나트튬 용액 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 보호기를 절단하는 것은 덜 유리하지만 원칙적으로는 이것을 이용할 수 있고 가능하다. 화학식 I에 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 화합물 12의 정제는 HPLC로 가능하며, 이때, 원칙적으로 예를 들어 RP-C18 카트리지 또는 다른 분리 물질을 사용한 정제와 같은 다양한 정제 단계가 상류 및 하류에 도입될 수 있다.
문헌 [Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885]에 합성법이 기재되어 있는 토실레이트 14를 방사화학적 플루오르화하여 [F-18]-표지된 글루탐산 유도체 13을 생성하는 것은, 당업자에게 공지된 방법으로 가능하다 (하기 반응식 6 참조):
Figure 112009026354003-pct00019
여기서, 화합물 14를 예를 들어 테트라알킬암모늄 및 테트라알킬포스포늄 카르보네이트 및 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 적절한 [F-18]플루오르화물 용액과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 승온에서 진행되는 것이 바람직하다. 크라운 에테르, 예를 들어 크립토픽스 (K2.2.2)의 첨가는 특히 촉매 염기로서의 K2CO3과 조합되어 상기 반응에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 가능한 용매는 비-양성자성인 것이 바람직하지만, 양성자성 용매 또는 다른 경우에는 비-양성자성 용매 첨가제, 예를 들어 물이 사용될 수도 있다. 통상적으로, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드가 [F-18]플루오르화물 음이온을 사용한 방사화학적 플루오르화를 위한 최적의 용매로서 사용된다. 화합물 13은 통상적으로 정제해야 할 필요는 없지만, 이러한 처리는 13에서 12로의 반응에 대해 기재한 방법을 이용한 직후에 행할 수 있다. 그러나, 화합물 13의 정제는 원칙적으로 바람직하게는 비-극성 상, 예를 들어 RP C-18을 사용한 정제용 HPLC로 가능하다. 추가로, 카트리지에 의한 정제도 가능하다.
예를 들어 4-[F-18]플루오로메틸글루탐산 (15)의 경우에서와 같이 [F-18] 동위원소가 글루탐산 구조의 4-위치에서 메틸렌기에 의해 존재하는 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물 16의 보호기의 산성 절단으로 본 발명에 따른 화합물인 4-[F-18]플루오로메틸글루탐산 (15)이 수득된다:
Figure 112009026354003-pct00020
여기서는 각종 유기 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산)이 사용될 수 있지만 특히 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산이 사용될 수 있다. 화학식 I에 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 화합물 16의 정제는 HPLC로 가능하며, 이때, 원칙적으로 예를 들어 RP-C18 카트리지 또는 다른 분리 물질을 사용한 정제와 같은 다양한 정제 단계가 상류 및 하류에 도입될 수 있다.
문헌 [Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885]에 기재된 방법과 유사하게 하여 18 [Tetrahedron, 45, 5, (1989) 1453-1464]로부터 합성된 토실레이트 17을 방사화학적 플루오르화하여 [F-18]-표지된 글루탐산 유도체 16을 생성하는 것은, 당업자에게 공지된 방법으로 가능하다 (하기 반응식 8 참조):
Figure 112009026354003-pct00021
여기서, 화합물 17은 예를 들어 테트라알킬암모늄 및 테트라알킬포스포늄 카르보네이트 및 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 적절한 [F-18]플루오르화물 용액과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 승온에서 진행되는 것이 바람직하다. 크라운 에테르, 예를 들어 크립토픽스 (K2.2.2)의 첨가는 특히 촉매 염기로서의 K2CO3과 조합되어 상기 반응에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 가능한 용매는 비-양성자성 용매인 것이 바람직하지만, 양성자성 용매 또는 다른 경우에는 비-양성자성 용매 첨가제, 예를 들어 물이 사용될 수도 있다. 통상적으로, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드가 [F-18]플루오르화물 음이온을 사용한 방사화학적 플루오르화를 위한 최적의 용매로서 사용된다. 화합물 16은 통상적으로 정제해야 할 필요는 없지만, 이러한 처리는 16에서 15로의 반응에 대해 기재한 방법을 이용한 직후에 행할 수 있다. 그러나, 화합물 16의 정제는 원칙적으로 바람직하게는 비-극성 상, 예를 들어 RP C-18을 사용한 정제용 HPLC로 가능하다.
예를 들어 4-[F-18]플루오로에톡시글루탐산 (20)의 경우에서와 같이 [F-18] 동위원소가 글루탐산 구조의 4-위치에서 알콕시기에 의해 존재하는 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물 21 또는 22의 보호기의 산성 절단으로 본 발명에 따른 화합물인 4-[F-18]플루오로에톡시글루탐산 (20)이 수득된다:
Figure 112009026354003-pct00022
여기서는 각종 유기 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산)이 사용될 수 있지만 특히 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산이 사용될 수 있다. 추가로, 수산화리튬, 수산화나트튬, 수산화칼륨 등을 사용한 21의 염기성 개환도 가능하다 [S. Baker et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2815-2818].
화학식 I에 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 화합물 20의 정제는 HPLC로 가능하며, 이때, 원칙적으로 예를 들어 RP-C18 카트리지 또는 다른 분리 물질을 사용한 정제와 같은 다양한 정제 단계가 상류 및 하류에 도입될 수 있다.
문헌 [N. Sharma et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1403-1406]에 기재된 방법과 유사하게 하여 24로부터 합성된 토실레이트 23을 방사화학적 플루오르화하 여 [F-18]-표지된 글루탐산 유도체 21을 생성하는 것은, 당업자에게 공지된 방법으로 가능하다 (하기 반응식 10 참조):
Figure 112009026354003-pct00023
여기서, 화합물 21은 예를 들어 테트라알킬암모늄 및 테트라알킬포스포늄 카르보네이트 및 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 적절한 [F-18]플루오르화물 용액과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 승온에서 진행되는 것이 바람직하다. 크라운 에테르, 예를 들어 크립토픽스 (K2.2.2)의 첨가는 특히 촉매 염기로서의 K2CO3과 조합되어 상기 반응에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 가능한 용매는 비-양성자성 용매인 것이 바람직하지만, 양성자성 용매 또는 다른 경우에는 비-양성자성 용매 첨가제, 예를 들어 물이 사용될 수도 있다. 통상적으로, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드가 [F-18]플루오르화물 음이온을 사용한 방사화학적 플루오르화를 위한 최적의 용매로서 사용된다. 화합물 21은 통상적으로 정제해야 할 필요는 없지만, 이러한 처리는 21에서 20으로의 반응에 대해 기재한 방법을 이용한 직후에 행할 수 있다. 그러나, 화합물 21의 정제는 원칙적으로 바람직하게는 비-극성 상, 예를 들어 RP C-18을 사용한 정제용 HPLC로 가능하다. 추가로, 카트리지에 의한 정제도 가능하다.
문헌 [X. Zhang Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5335-5338]에 기재된 방법과 유사하게 하여 23으로부터 합성된 토실레이트 25를 방사화학적 플루오르화하여 [F-18]-표지된 글루탐산 유도체 22를 생성하는 것은, 당업자에게 공지된 방법으로 가능하다 (하기 반응식 11 참조):
Figure 112009026354003-pct00024
여기서, 화합물 25는 예를 들어 테트라알킬암모늄 및 테트라알킬포스포늄 카르보네이트 및 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 적절한 [F-18]플루오르화물 용액과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 승온에서 진행되는 것이 바람직하다. 크라운 에테르, 예를 들어 크립토픽스 (K2.2.2)의 첨가는 특히 촉매 염기로서의 K2CO3과 조합되어 상기 반응에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 가능한 용매는 비-양성자성인 것이 바람직하지만, 양성자성 용매 또는 다른 경우에는 비-양성자성 용매 첨가제, 예를 들어 물이 사용될 수도 있다. 통상적으로, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드가 [F-18]플루오르화물 음이온을 사용한 방사화학적 플루오르화를 위한 최적의 용매로서 사용된다. 화합물 22는 통상적으로 정제해야 할 필요는 없지만, 이러한 처리는 22에서 20으로의 반응에 대해 기재한 방법을 이용한 직후에 행할 수 있다. 그러나, 화합물 22의 정제는 원칙적으로 바람직하게는 비- 극성 상, 예를 들어 RP C-18을 사용한 정제용 HPLC로 가능하다. 추가로, 카트리지에 의한 정제도 가능하다.
F-19 참조 화합물 26, 27 및 28의 합성은 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이 하여 수행할 수 있다:
Figure 112009026354003-pct00025
26은 히드록시프롤린 유도체 24의 알킬화 및 산화로 수득할 수 있다. 피로글루타민 유도체 26의 개환에 의해 개방쇄를 갖는 참조 화합물 27이 수득된다. 보호기를 산성 절단하면 글루탐산 유도체 28이 생성된다.
예를 들어 4-[F-18]플루오로프로필글루탐산 (29) 또는 4-[F-18]플루오로부틸글루탐산 (30)의 경우에서와 같이 [F-18] 동위원소가 글루탐산 구조의 4-위치에서 알킬기에 의해 존재하는 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이 하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물 31 및 32의 보호기의 산성 절단으로 본 발명에 따른 화합물인 4-[F-18]플루오로프로필글루탐산 (29) 또는 4-[F-18]플루오로부틸글루탐산 (30)이 수득된다:
Figure 112009026354003-pct00026
여기서는 각종 유기 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산)이 사용될 수 있지만 특히 예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 과염소산 또는 인산과 같은 무기산이 사용될 수 있다. 화학식 I에 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 화합물 29 및 30의 정제는 HPLC로 가능하며, 이때, 원칙적으로 예를 들어 RP-C18 카트리지 또는 다른 분리 물질을 사용한 정제와 같은 다양한 정제 단계가 상류 및 하류에 도입될 수 있다.
문헌 [S. Hanessian, et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085]에 기재된 방법과 유사하게 하여 35로부터 합성된 브롬화물 33 또는 토실레이트 34를 방사화학적 플루오르화하여 [F-18]-표지된 글루탐산 유도체 31 및 32를 생성하는 것은, 당업자에게 공지된 방법으로 가능하다 (하기 반응식 14 참조):
Figure 112009026354003-pct00027
여기서, 화합물 33 및 34는 예를 들어 테트라알킬암모늄 및 테트라알킬포스포늄 카르보네이트 및 탄산칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 적절한 [F-18]플루오르화물 용액과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 승온에서 진행되는 것이 바람직하다. 크라운 에테르, 예를 들어 크립토픽스 (K2.2.2)의 첨가는 특히 촉매 염기로서의 K2CO3과 조합되어 상기 반응에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 가능한 용매는 비-양성자성 용매인 것이 바람직하지만, 양성자성 용매 또는 다른 경우에는 비-양성자성 용매 첨가제, 예를 들어 물이 사용될 수도 있다. 통상적으로, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드가 [F-18]플루오르화물 음이온을 사용한 방사화학적 플루오르화를 위한 최적의 용매로서 사용된다. 화합물 31 및 32는 통상적으로 정제해야 할 필요는 없지만, 이러한 처리는 31에서 29로의 반응 또는 32에서 30으로의 반응에 대해 기재한 방법을 이용한 직후에 행할 수 있다. 그러나, 화합물 31 및 32의 정제는 원칙적으로 바람직하게는 비-극성 상, 예를 들어 RP C-18을 사용한 정제용 HPLC로 가능하다.
F-19 참조 화합물 36 및 37의 합성은 글루탐산 유도체 35의 알킬화로 수행할 수 있다 (하기 반응식 15):
Figure 112009026354003-pct00028
보호기를 절단하면 플루오로알킬화된 글루탐산 유도체 38 및 39가 생성된다.
본 발명의 제4 측면에서, 하기 화학식 IV의 화합물이 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조하는데 사용되며, 여기서의 모든 가능한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다:
Figure 112009026354003-pct00029
상기 식에서,
A"'는
a) 히드록실,
b) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시,
c) 분지되거나 분지되지 않은 히드록시 C1-C5 알콕시,
d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) N(C1-C5 알킬)2,
f) NH2,
g) N(H)-U",
h) N(H)-L"', 또는
i) O-L"'
를 나타내고,
G"'는
a) 히드록실,
b) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬,
c) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알케닐,
d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알키닐, 또는
f) 트리페닐메톡시
를 나타내고,
R5 및 R6은
a) 수소, 또는
b) E'
를 나타내지만, 단, 치환기 R5 또는 R6 중 반드시 하나는 E'를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 E'를 함유하지 않고,
E'는
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메실옥시,
d) 트리플루오로메실옥시,
e) 노나플루오로부틸옥시, 또는
f) 토실옥시
를 나타내고,
Q"는
a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
d) N(H)-에톡시카르보닐,
e) N(H)-메톡시카르보닐,
f) N(H)-프로폭시카르보닐,
g) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
h) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
i) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
j) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
k) N(H)-시클로부틸카르보닐,
l) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
m) N(H)-비닐카르보닐,
n) N(H)-알릴카르보닐,
o) N(H)-아다만틸카르보닐,
p) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
q) N(H)-신나밀카르보닐,
r) N(H)-포르밀,
s) N(H)-벤조일,
t) N(H)-트리틸,
u) N(H)-p-메톡시페닐디페닐메틸,
v) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
w)
Figure 112009026354003-pct00030
, 또는
x) N-(tert-부톡시카르보닐)2
를 나타내고,
L"'는
a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
b) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알케닐,
c) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
d) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알키닐
을 나타내고,
U"는
a) tert-부톡시카르보닐,
b) 알릴옥시카르보닐,
c) 벤질옥시카르보닐, 또는
d) 에톡시카르보닐
을 나타내고,
X' 및 X"는 서로 독립적으로
a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
b) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
c) 아르알킬, 또는
d) 헤테로아릴
을 나타내며,
앞에서의 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법은, 화학식 IV의 화합물의 전구체 화합물로부터 18F 동위원소의 도입 후에 화학식 I 또는 II에 나타낸 화합물의 대다수가 형성될 수 있다는 점에서 구별된다.
본 발명은 화학식 IV의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제5 측면에서, 하기 화학식 V의 화합물이 화학식 I 또는 II의 화합물을 제조하는데 사용되며, 여기서의 모든 가능한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체는 본 발명의 일부이다:
Figure 112009026354003-pct00031
상기 식에서,
G"'는
a) 히드록실,
b) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬,
c) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알케닐,
d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
e) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알키닐, 또는
f) 트리페닐메톡시
를 나타내고,
R5 및 R6은
a) 수소, 또는
b) E'
를 나타내지만, 단, 치환기 R5 또는 R6 중 반드시 하나는 E'를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소를 함유하고,
E'는
a) 클로로,
b) 브로모,
c) 메실옥시,
d) 트리플루오로메실옥시,
e) 노나플루오로부틸옥시, 또는
f) 토실옥시
를 나타내고,
Q"'는
a) N-tert-부톡시카르보닐,
b) N-알릴옥시카르보닐,
c) N-벤질옥시카르보닐,
d) N-에톡시카르보닐,
e) N-메톡시카르보닐,
f) N-프로폭시카르보닐,
g) N-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
h) 수소,
i) N-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
j) N-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
k) N-시클로부틸카르보닐,
l) N-1-메틸시클로부틸카르보닐,
m) N-비닐카르보닐,
n) N-알릴카르보닐,
o) N-아다만틸카르보닐,
p) N-디페닐메틸카르보닐,
q) N-신나밀카르보닐,
r) N-포르밀, 또는
s) N-벤조일
을 나타내며,
앞에서의 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물의 제조 방법은, 화학식 V의 화합 물의 전구체 화합물로부터 18F 동위원소의 도입 후에 화학식 I 또는 II에 나타낸 화합물의 대다수가 형성될 수 있다는 점에서 구별된다.
본 발명은 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
18F 동위원소의 도입에 바람직한 화합물은 다음과 같다:
4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]-헥사코산 K18F (크라운 에테르 염 크립토픽스 K18F),
K18F,
H18F,
KH18F2,
Cs18F,
Na18F, 또는
18F 테트라알킬암모늄 염 (예를 들어 [F-18] 테트라부틸암모늄 플루오르화물).
본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물, 및 불소 동위원소 18F 및 19F가 사용되는 제조법에 관한 것이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V에 나타낸 본 발 명의 화합물에 1개 이상의 키랄 중심(들)이 존재하는 경우, 거울상이성질체 및 모든 가능한 부분입체이성질체 둘다를 포함하는 모든 형태의 이러한 이성질체가 본원에 포함되어야 한다. 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 라세미 혼합물, 임의로는 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체-풍부 혼합물 또는 거울상이성질체-풍부 혼합물로서 사용될 수 있다. 라세미 거울상이성질체-풍부 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 임의로 분리할 수 있고, 이에 따라 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 개별적으로 사용될 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 경우에는 "시스" 및 "트랜스" 이성질체 모두가 본 발명의 일부이다. 호변이성질체 형태가 존재할 수 있는 경우, 예를 들어 케토-에놀 호변이성질현상이 가능한 경우에는 모든 호변이성질체 형태가 본 발명에 포함되며, 이때 이들 형태는 평형 상태로 존재할 수도 있고, 또는 바람직하게는 1종의 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이들의 바람직한 실시양태는 약제로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이들의 바람직한 실시양태는 생리적 또는 병리적 상태의 진단에 사용된다.
바람직하게는, 이들 화합물은 인간 또는 동물 신체에 대한 비-침윤성 PET-기재의 진단에 사용된다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이들의 바람직한 실시양태는 종양의 진단에 사용된다. 이러한 유형의 종양의 예는 위장관 또는 결장직장관의 악성 종양, 간, 췌장, 신장, 방광, 갑상선, 전립선, 자궁내막, 난소, 고환의 암종, 악성흑색종, 소세포(small-cell) 및 비-소세포 기관지 암종, 경구 점막의 이형성 암종, 침윤성 구강암; 유방암, 예컨대 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방암, 편평 상피 암종, 신경계 암, 예컨대 신경아세포종, 신경교종, 성상세포종, 골육종, 수막종; 연부 조직 육종; 혈관종 및 내분비계 종양, 예컨대 뇌하수체 선종, 유색세포종(chromocytoma), 부신경절종, 혈액계 종양, 예컨대 림프종 및 백혈병; 또는 상기 언급한 종양 중 하나의 전이이다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물 및 이들의 바람직한 실시양태는 종양 진단용 약제의 제조에 사용된다. 이러한 유형의 종양의 예는 위장관 또는 결장직장관의 악성 종양, 간, 췌장, 신장, 방광, 갑상선, 전립선, 자궁내막, 난소, 고환의 암종, 악성흑색종, 소세포 및 비-소세포 기관지 암종, 경구 점막의 이형성 암종, 침윤성 구강암; 유방암, 예컨대 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방암, 편평 상피 암종, 신경계 암, 예컨대 신경아세포종, 신경교종, 성상세포종, 골육종, 수막종; 연부 조직 육종; 혈관종 및 내분비계 종양, 예컨대 뇌하수체 선종, 유색세포종, 부신경절종, 혈액계 종양, 예컨대 림프종 및 백혈병; 또는 상기 언급한 종양 중 하나의 전이이다.
본 발명은 화학식 I 또는 II의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용가능한 비히클을 함유하는 제약 제제에 관한 것이다.
화학식 I 또는 II의 화합물을 약제로서 사용하기 위해서, 이것들을 활성 성분에 추가하여 장내 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 제약 담체 물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등을 함유하는 제약 제제의 형태로 만든다.
본 발명은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 1종 이상의 화합물을 포함하는 배합물 (키트)에 관한 것이다.
실시예 1
4-[F-18] 플루오로글루탐산의 합성
Figure 112009026354003-pct00032
3의 합성:
디이소프로필아민 (0.031 mL, 0.22 mmol)을 EtOH (0.4 mL) 중 착물 1 (0.1 g, 0.2 mmol) ([J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4252] 또는 [Tetrahedron Asymmetry, 1998, 9, 4249])의 현탁액에 실온 (RT)에서 첨가하였다. 상기 반응 혼 합물을 30분 동안 교반한 후에 새로 증류한 에스테르 2 (0.04 mL, 0.33 mmol) [Gazz. Chim. Ital., 1981, 111, 249]로 처리하였다. 반응을 TLC (SiO2, AcOEt/CHCl3, 1:1)로 모니터링하였다. 반응 완료 후 (약 2.5시간), 상기 반응 혼합물을 AcOH (1.5 mL, 2％) 첨가로 중화시켰다. 이어서, CHCl3 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 물 (3×15 mL)로 세척하고, 유기 상을 분리하여 Na2SO4에서 건조시키고 건조해질 때까지 진공에서 농축시켰다. 정제용 TLC (SiO2, AcOEt/CHCl3, 1:1)로 착물 3 (S,S,S) 및 3 (S,R,S/R)의 혼합물을 11:1의 비율 및 28％의 수율 (Rf = 0.52)로 수득하였다. 착물 3 (S,S,R)은 Rf가 0.49인 것으로 나타났다. MeOH (3×40 mL)를 사용하여 착물 3 (S,S,R)을 실리카 겔로부터 용출시킨 후에 1:3 EtOH/C6H6 혼합물을 사용한 세파덱스에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제 후에 생성물 0.052 g (52％)이 수득되었다.
Figure 112009026354003-pct00033
4-[F-19] 플루오로 -L-글루탐산 (4-[F-18] 플루오로 -L-글루탐산의 HPLC 확인을 위한 비-방사선 표준물 )
Ni - BPB - Gly 와 에틸 2- 플루오로아크릴레이트의 축합: i-Pr2NH 1 mL (7.2 mmol)를 MeOH 15 mL 중 Ni-BPB-Gly 3 g (6 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후에 에틸 2-플루오로아크릴레이트 3.7 mL (30 mmol)로 처리하였다. 반응의 진행을 SiO2에서의 TLC (AcOEt:CHCl3 (2:3))로 모니터링하였다. 약 250시간 후에 반응이 완료되었다. 이어서, 상기 혼합물을 MeOH 25 mL와 혼합한 2％ 농도의 AcOH 수용액 42 mL 첨가로 중화시켰다. Ni-BPB-4-F-GluOMe의 부분입체이성질체 착물들의 혼합물이 생성되어 침전되었다. 침전물을 여과해 내고, 물 (3×30 mL)로 세척하였다. 생성된 고체 착물을 CCl4 중에 현탁시키고, 건조해질 때까지 진공에서 농축시켰다. 상기 절차를 3회 반복하여 상기 혼합물에서 물을 제거하였다. 상기 착물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 3×20 cm, AcOEt/CHCl3, 3:2)로 정제하였다. 주요 분획물 2.66 g (4.4 mmol, 74％)은 Ni-BPB-(2S,4R)-4-F-GluOMe 및 Ni-BPB-(2S,4S)-4-F-GluOMe의 혼합물을 1.5/1의 비율로 함유하였다. 융점: 191 내지 193℃. [α]D 25 +2477 (c 0.5, CHCl3).
Figure 112009026354003-pct00034
착물들의 분리는 토요펄(Toyopearl) HW-55F에서의 컬럼-크로마토그래피 분리 (컬럼 2×50 cm, THF/C6H6 (2:7))로 수행하였다.
착물 Ni-BPB-(2S,4R)-4-F-GluOMe: 융점: 207 내지 208℃, [α]D 25 +2617 (c 0.035, MeOH).
Figure 112009026354003-pct00035
착물 Ni-BPB-(2S,4S)-4-F-GluOMe: 융점: 233 내지 235℃, [α]D 25 +2641 (c 0.039, MeOH).
Figure 112009026354003-pct00036
착물의 분해 및 아미노산의 단리: 둥근 바닥 플라스크에서 Ni-BPB-4-F-GluOMe 착물 2.75 g (4.57 mmol)을 MeOH 30 mL 중에 용해하고, HCl (6 N) 5.5 mL로 처리하며 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 내지 20분 동안 환류 가열하고 건조해질 때까지 농축시켜 물 50 mL로 희석하고, BPB의 히드로클로라이드를 여과해 내고 물 (3×30 mL)로 조심스럽게 세척하였다. 합한 여액은 아미노산, BPB 잔류물 및 Ni2 + 염을 함유하였고, 이것을 NH3 수용액으로 pH 5로 조정하였다. BPB 잔류물을 CHCl3으로 추출 (3×30 mL)하여 제거하였다. 합한 수성 상들을 건조해질 때까지 농축시켜 HCl (6 N) 3 mL로 처리하고, 1시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 건조해질 때까지 농축시켜 H2O 5 mL 중에 용해하고, 5％ 농도의 (수성) NH3 용액을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 다우엑스(Dowex) 컬럼 50w×8에서의 이온 교환 크로마토그래피 (용출액: 5％ NH3 수용액)를 통해, 아미노산을 H+ 형태로 단리하였다.
(2S,4R)-4-플루오로글루탐산 - 융점: > 300℃ (융점에 도달하기 전에 분해됨).
(2S,4S)-4-플루오로글루탐산 - 융점: > 300℃ (융점에 도달하기 전에 분해됨).
F-18 방사능표지:
표적: 18O(p,n)18F 반응을 위해 [O-18] 물로 채운 적은 부피의 저압 은 표적물 (1 mL); 사이클로트론: 스캔디트로닉스(Scanditronix) MC 17; 17 MeV에서의 양성자 충돌.
[F-18]/[O-18] 표적 용액을 사용하여 F-18 플루오르화물을 QMA 수지 카트리지 (워터스, 셉-팍 라이트 QMA 파트(Sep-Pak Light QMA Part) 번호: WAT023525)에서 농축시켰다. K2CO3 용액 (10 mL, 0.5 M)을 사용한 후에 탈이온수 (15 mL)를 사용하여 상기 카트리지를 사전조건화하였다.
[F-18] 방사선 착물: [F-18]플루오르화물 (15 내지 300 mCi)을 세척 용액 (2 mL, MeCN (2 mL)/테트라부틸암모늄 카르보네이트 (TBAC, 0.015 mL, 20％ 수성, pH 8))으로 QMA 카트리지에서 용출시켰다. 용출액을 5 mL 바이알에 수집하고, 용매는 130℃에서 질소 기류 중에서 공비 증류로 제거하였다.
친핵성 치환: 건조 [F-18] TBA 플루오르화물을 함유하는 반응 용기를 80℃로 냉각시키고 (사전 단계), 전구체 3 (S,S,R)의 용액 (MeCN (0.5 mL) 중 5 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 5분 내지 10분 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물의 샘플을 방사선-TLC (실리카 겔 플레이트 (머크), 용출액: 에틸 아세테이트/클로로포름/아세트산 (4/1/1))로 분석하였다. 상기 방사선-TLC 데이타를 기초로, 4에 F-18이 40％ 내지 60％ 혼입된 것으로 결정되었다.
18 F-플루오르화 Ni 착물의 분해 및 4-[ 18 F] 플루오로글루탐산 (A)의 생성: HCl (6 N, 0.3 mL 내지 0.5 mL)을 F-18 글루타메이트-니켈 전구체의 MeCN 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃에서 5분 동안 처리하였다. 생성된 반응 혼합물의 샘플을 방사선-TLC (실리카 겔, 용출액: n-부탄올/아세트산/물 (12/3/5))로 분석하였다.
TLC 분석은 미니기타(MiniGita) TLC 스캐너 (라이테스트(Raytest), 독일)에서 수행하였다.
18 F-플루오르화 Ni 착물의 분해 및 4-[ 18 F] 플루오로글루탐산 (B)의 생성: HCl (2 N, 0.3 mL 내지 0.5 mL)을 F-18 글루타메이트-니켈 전구체의 MeCN 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃에서 5분 동안 처리하였다. 이어서, 이것을 수산화나트튬 용액 (2 N, 0.8 mL 내지 1.0 mL)으로 중화시켰다. 생성된 반응 혼합물의 샘플을 방사선-TLC (실리카 겔, 용출액: n-부탄올/아세트산/물 (12/3/5))로 분석하였다.
TLC 분석은 미니기타 TLC 스캐너 (라이테스트, 독일)에서 수행하였다.
사전정제: HCl 처리 (사전 단계) 후의 조 생성물을 물 1 mL 중에 취하고, 음이온 교환 카트리지 (워터스, SAX-OH 형태)에 첨가하였다. 방사선 생성물 중 80％가 상기 카트리지에 남았다. 상기 방사선 생성물을 염화나트륨 수용액 NaCl (0.4 M, 2 mL)로 상기 카트리지에서 용출시켰다. 샘플을 HPLC로 분석하였다.
방사선- HPLC 의 확인: 펌프: 길슨(Gilson) 305, 주입기: 레오다인(Rheodyne) (20 ㎕ 주입 루프), 컬럼: 조르박스-NH2; 4.6×150 mm, 이동 상: NaH2PO4 (10 mM)/인산, pH 3, 유속: 1 mL/분, UV 흡수 검출기: 벡크만(Beckman) 170 방사선검출기에 연결된 길슨 116, UV 검출: 210 nm. Rt: F-19 참조물 ((rac)-4-F-Glu 히드로클로라이드 (부분입체이성질체 혼합물: 1/5; 상기함)): 12.22분 (UV); 방사능 검출 (벡크만): 12.64분. 단일 방사선 피크가 참조 화합물과 동시 용출되어 얻어졌다.
방사선-TLC의 확인: 실리카 겔 플레이트 (메쉬 60), 용출액 n-BuOH, AcOH, H2O (12:3:5).
검출: 포스포르이미저(Phosphorimager): SI 몰레큘라 다이나믹스(SI Molecular Dynamics). 도 1.
HPLC 정제: 펌프: 길슨 305, 주입기: 레오다인 (20 ㎕ 주입 루프), 컬럼: 조르박스-NH2; 4.6×150 mm, 이동 상: NaH2PO4 (10 mM)/인산, pH 3, 유속: 1 mL/분, UV 흡수 검출기: 벡크만 170 방사선검출기에 연결된 길슨 116, UV 검출: 210 nm. 개개의 방사선 피크는 참조 화합물과 동시 용출되어 얻어졌다. 수득된 생성물을 HPLC로 정제하는 경우, 상기한 음이온 교환 카트리지에 의한 사전정제를 생략할 수 있다.
방사화학 순도가 90％를 초과하고 방사능이 15 내지 200 mCi (붕괴에 대해 보정함)인 생성물을 수득할 수 있었다.
실시예 2
2-아미노-4-[F-19] 플루오로글루타민 ( HPLC 표준물 )의 합성
액체 암모니아 (18 g)를 MeOH 7 mL 중 Ni-BPB-4-F-GluOMe (M = 602.28, 실시예 1과 유사하게 제조함) 0.27 g (0.448 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (SiO2, CHCl3/Me2CO (3:1))로 정제하였다. 이어서, 상기 생성물을 세파덱스 LH-20 (C6H6/EtOH (3:1))에서 추가로 정제하였다. Ni-BPB-4-F-Gln (M.W. 587.28) 0.15 g (0.255 mmol, 57％)을 수득하였다.
2-아미노-4-[F-18] 플루오로글루타민의 합성
[F-18]-방사선 Ni - BPB -4-F- GluOMe 착물: [F-18]플루오르화물 (15 내지 300 mCi)을 세척 용액 (2 mL, MeCN (2 mL)/테트라부틸암모늄 카르보네이트 (TBAC, 0.015 mL, 20％ 수성, pH 8))을 사용하여 QMA 카트리지에서 용출시켰다. 용출액을 5 mL 바이알에 수집하고, 용매를 공비 증류로 130℃에서 질소 기류하에 제거하였다.
친핵성 치환: 건조 [F-18] TBA 플루오르화물을 함유하는 반응 용기를 80℃로 냉각시키고 (사전 단계), 전구체 Ni-BPB-4-Br-GluOMe의 용액 (MeCN (0.5 mL) 중 5 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 5분 내지 10분 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물의 샘플을 방사선-TLC (실리카 겔 플레이트 (머크), 용출액: 에틸 아세테이트/클로로포름/아세트산 (4/1/1))로 분석하였다. 상기 방사선-TLC 데이타를 기초로, Ni-BPB-4-F-GluOMe에 F-18이 40％ 내지 60％ 혼입된 것으로 결정되었 다.
[F-18]-방사선 Ni - BPB -4-F- Gln 착물: t-BuOH 1 mL 및 무수 NH3 (NaOH에서 건조시킴) 1 g의 혼합물을 t-BuOH 0.5 mL 중 Ni-BPB-4-F-GluOMe (5 내지 50 mCi)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 에스테르 착물이 더이상 검출되지 않을 때까지 (TLC, 실리카 겔 플레이트 (머크), 용출액: 에틸 아세테이트/클로로포름/아세트산 (4/1/1)) 42℃에서 7분 동안 가열하였다. 상기 반응은 정량적으로 진행되었고, Ni-BPB-4-F-Gln 4 내지 40 mCi를 수득하였다.
18 F-플루오르화 Ni - BPB -4-F- Gln 착물의 분해 및 4-[ 18 F] 플루오로글루탐산의 방출: HCl (2 N, 0.3 내지 0.5 mL)을 [F-18] Ni-BPB-4-F-Gln 니켈 전구체의 MeCN 용액에 첨가하고, 5분 동안 140℃에서 처리하였다. 이후, 상기 혼합물을 수산화나트튬 용액 (2 N, 0.8 내지 1.0 mL)으로 중화시켰다. 생성된 반응 혼합물의 샘플을 방사선-TLC (실리카 겔, 용출액: n-부탄올/아세트산/물 (12/3/5))로 분석하였다.
TLC 분석은 미니기타 TLC 스캐너 (라이테스트, 독일)에서 수행하였다.
사전정제: HCl 처리 (사전 단계) 후의 조 생성물을 물 1 mL 중에 취하고, 음이온 교환 카트리지 (워터스, SAX-OH 형태)에 첨가하였다. 방사선 생성물 중 70％가 상기 카트리지에 남았다. 상기 방사선 생성물을 염화나트륨 수용액 NaCl (0.4 M, 2 mL)로 상기 카트리지에서 용출시켰다. 샘플을 HPLC로 분석하였다.
방사선- HPLC 의 확인: 펌프: 길슨 305, 주입기: 레오다인 (20 ㎕ 주입 루프), 컬럼: 조르박스-NH2; 4.6×150 mm, 이동 상: NaH2PO4 (10 mM)/인산, pH 3, 유속: 1 mL/분, UV 흡수 검출기: 벡크만 170 방사선검출기에 연결된 길슨 116, UV 검출: 210 nm. Rt: F-19 참조물 ((rac)-4-F-Gln 히드로클로라이드): 8.04분 (UV); 방사능 검출 (벡크만): 8.45분. 단일 방사선 피크가 참조 화합물과 동시 용출되어 얻어졌다.
HPLC 정제: 펌프: 길슨 305, 주입기: 레오다인 (20 ㎕ 주입 루프), 컬럼: 조르박스-NH2; 4.6×150 mm, 이동 상: NaH2PO4 (10 mM)/인산, pH 3, 유속: 1 mL/분, UV 흡수 검출기: 벡크만 170 방사선검출기에 연결된 길슨 116, UV 검출: 210 nm. 단일 방사선 피크가 참조 화합물과 동시 용출되어 얻어졌다. 수득된 생성물을 HPLC로 정제하는 경우, 상기한 음이온 교환 카트리지에 의한 사전정제를 생략할 수 있다.
방사화학 순도가 92％를 초과하고 방사능이 3 내지 31 mCi (붕괴에 대해 보정함)인 생성물을 수득할 수 있었다.
실시예 3
2-아미노-3-[F-18] 플루오로펜탄디카르복실산의 합성
[F-18]플루오르화물-함유 용액 (33 ㎕, 789 MBq)을 아세토니트릴 1.5 mL (1.0 mL) 중 20％ 농도의 테트라부틸암모늄 카르보네이트 수용액 60 ㎕의 혼합물에 첨가하였다. 질소 기류하에 오븐 온도 120℃에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 무수 아세토니트릴 1 mL를 첨가하고, 증발시켜 다시 제거하였다. 상기 마지막 단계를 다시 반복하였다. 무수 아세토니트릴 0.3 mL 중 디에틸 2-벤질옥시카르보닐 아미노-3-(톨루엔술포닐옥시)펜탄디오에이트 [Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885] 3 mg의 용액을 잔류물에 첨가하고 충분히 교반하였다. 90℃에서 15분 동안 가열한 후에 40％ 농도의 브롬화수소 수용액 2 mL를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 오븐 온도 130℃에서 30분 동안 가압하에 교반하였다.
조 생성물을 HPLC에 의한 방사성분석으로 분석하였다: 펌프: 길슨 305, 주입기: 레오다인 (20 ㎕ 주입 루프), 컬럼: 조르박스-NH2; 4.6×150 mm, 이동 상: NaH2PO4 (10 mM)/인산, pH 3, 유속: 1 mL/분, UV 흡수 검출기: 벡크만 170 방사선검출기에 연결된 길슨 116, UV 검출: 210 nm. 19F 참조물 [J. Org. Chem.; 50; 17; (1985); 3163-3167], (UV); 방사능 검출 (벡크만). 단일 방사선 피크가 참조 화합물과 동시 용출되어 얻어졌다.
[F-18]-표지된 화합물의 정제는 HPLC 정제로 수행하였다: 펌프: 길슨 305, 주입기: 레오다인 (20 ㎕ 주입 루프), 컬럼: 조르박스-NH2; 4.6×150 mm, 이동 상: NaH2PO4 (10 mM)/인산, pH 3, 유속: 1 mL/분, UV 흡수 검출기: 벡크만 170 방사선검출기에 연결된 길슨 116, UV 검출: 210 nm. 단일 방사선 피크는 19F 참조 화합물 [J. Org. Chem.; 50; 17; (1985); 3163-3167]과 동시에 용출되어 얻어졌다. 수득된 생성물을 HPLC로 정제하는 경우, 상기한 음이온 교환 카트리지에 의한 사전정제를 생략할 수 있다. 방사화학 순도가 약 92％이고 방사능이 103 MBq인 생성물을 수득할 수 있었다.
실시예 4
디-t-부틸 N- 트리틸글루타메이트
트리에틸아민 (40 mL) 및 염화트리틸 (19.0 g, 68.5 mmol)을 MeCl2 (100 mL) 중에 용해한 디-t-부틸글루탐산 히드로클로라이드 (20.0 g, 68 mmol, 시그마(SIGMA), cat#: G-7501)에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에 탄산나트륨 포화 용액 (3×) 및 물 (3×)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시켜 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 오렌지 색상의 오일을 헥산/MeCl2 (30/70) 중 실리카 겔에서의 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 백색 고체는 트리틸-OH가 잔류하는 생성물을 함유하였다. 상기 생성 혼합물을 최소량의 MeCl2 중에 용해하고 헥산을 첨가하여, 상기 트리틸 알콜을 결정화하였다. 용매 혼합물의 여과 및 제거 후에 무색의 오일이 수득되었다. 수득량: 6.0 g (18％). TLC: Rf = 0.5 (MeCl2).
Figure 112009026354003-pct00037
t-부틸 2- 트리틸 -4- 카르보 -t- 부틸옥시 -5- 히드록시펜타노에이트
n-부틸리튬 (5.0 mL, 11 mmol)을 0℃에서 3구 플라스크 중의 헥산 (50 mL) 중 시클로헥실이소프로필아민 용액 (3.0 mL, 15 mmol)에 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 -78℃로 냉각시키고, 헥산 (50 mL) 중 디-t-부틸 N-트리틸글루타메이트 (5.0 g, 10 mmol)로 처리하였다. 상기 플라스크에 기체 유 입 튜브를 장착하고, 파라포름알데히드 및 아르곤 기체 유입물을 함유하는 저장 용기에 연결하였다. 카르보 음이온의 형성 후에 파라포름알데히드를 180℃로 가열하고, 생성된 포름알데히드 기체를 아르곤 기류 중에 30분 동안 반응 용기에 넣었다. 이 동안에 조 온도는 -78℃로 유지하였다. 이후에 냉각조를 치우고, 상기 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 여과하여 파라포름알데히드 잔류물을 제거하였다. 여액을 염화암모늄 포화 수용액에 첨가하고, 디에틸 에테르 (3×250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 황색빛 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/MeCl2 (10/90))로 정제하였다. 용매 혼합물을 제거한 후에 무색의 오일이 수득되었다. 수득량: 1.2 g (25％). TLC: Rf = 0.3 (MeCl2).
Figure 112009026354003-pct00038
t-부틸 2- 트리틸 -4- 카르보 -t- 부틸옥시 -5- 톨루오일술폰산 펜타노에이트
t-부틸 2-트리틸-4-카르보-t-부틸옥시-5-히드록시헵타노에이트 (532 mg, 1.00 mmol)를 MeCl2 (6 mL) 및 피리딘 (1.2 mL) 중에 용해하였다. 이후, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (118 mg, 0.62 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (13.4 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소 대기하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하고, 합한 유기 상들을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 용매는 회전 증발기에서 제거하였다. 조 생성물을 소량의 MeCl2 중에 용해하고 NH2 물질에 흡착시켜 에틸 아세테이트/헥산 (8:2) 중에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득량: 339 mg (70％).
Figure 112009026354003-pct00039
t-부틸 2- 트리틸 -4- 카르보 -t- 부틸옥시 -5- 플루오로펜타노에이트 ( HPLC 참조물)
무수 테트라부틸암모늄 플루오르화물 (102 mg, 0.4 mmol)을 무수 THF (3 mL) 중 t-부틸 2-트리틸-4-카르보-t-부틸옥시-5-톨릴술폰산 (2S)-헵타노에이트 (54 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 냉각된 후, 상기 혼합물을 MeCl2로 처리하고 수성 추출 (3×)을 실시하였다. 정제용 박막 크로마토그래피 (MeCl2/MeOH (90/10))를 통해, 생성물을 황색빛 오일로서 수득하였다. 수득량: 22 mg (51％).
Figure 112009026354003-pct00040
[F-18]-t-부틸 2- 트리틸 -4- 카르보 -t- 부틸옥시 -5- 플루오로펜타노에이트
[F-18]플루오르화물을 사이클로트론에서 [O-18](p,n)[F-18] 반응으로 제조하였다. 상기 동위원소 용액을 셉-팍 라이트 QMA 카트리지에 첨가하고, 공기 기류하에 건조시켰다. 크립토픽스 2.2.2/K2CO3 용액 (22 mg의 K2.2.2, 4.6 mg의 K2CO3, 2 mL, MeCN (1.77 mL), 물 (0.23 mL))을 사용하여, [F-18]플루오르화물을 상기 카트리지로부터 용출시켰다. 용매를 120℃에서 아르곤 기류하에 제거하였다. 잔류물을 120℃에서 아르곤 기류 중에서 무수 MeCN 1 mL와 2회 공비 증류하였다. MeCN (0.2 mL) 중 t-부틸 2-트리틸-4-카르보-t-부틸옥시-5-톨릴술폰산 (2S)-헵타노에이트 (4 mg)의 토실레이트 전구체 용액을 건조된 [F-18]플루오르화물을 함유하는 용기에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 이후, 용매를 아르곤 기류 중에 제거하였다. 용매 (MeCN)를 질소 기류하에 제거하고, 잔류물을 HCl (6 N, 0.3 내지 0.5 mL)로 140℃에서 5분 동안 처리하였다. 생성된 반응 혼합물의 샘플을 방사선-TLC (실리카 겔, 용출액: n-부탄올/아세트산/물 (12/3/5))로 분석하였다.
TLC 분석은 미니기타 TLC 스캐너 (라이테스트, 독일)에서 수행하였다.
사전정제: HCl 처리 (사전 단계) 후의 조 생성물을 물 1 mL 중에 취하고, 음이온 교환 카트리지 (워터스, SAX-OH 형태)에 첨가하였다. 방사선 생성물 중 80％가 상기 카트리지에 남았다. 상기 방사선 생성물을 염화나트륨 수용액 NaCl (0.4 M, 2 mL)로 상기 카트리지에서 용출시켰다. 샘플을 HPLC로 분석하였다.
방사선- HPLC 의 확인: 펌프: 길슨 305, 주입기: 레오다인 (20 ㎕ 주입 루프), 컬럼: 조르박스-NH2; 4.6×150 mm, 이동 상: NaH2PO4 (10 mM)/인산, pH 3, 유속: 1 mL/분, UV 흡수 검출기: 벡크만 170 방사선검출기에 연결된 길슨 116, UV 검출: 210 nm. Rt: F-19 참조물 ((rac)-4-F-Glu 히드로클로라이드): 14.53분 (UV); 방사능 검출 (벡크만): 14.68분. 단일 방사선 피크가 참조 화합물과 동시 용출되어 얻어졌다.
HPLC 정제: 펌프: 길슨 305, 주입기: 레오다인 (20 ㎕ 주입 루프), 컬럼: 조 르박스-NH2; 4.6×150 mm, 이동 상: NaH2PO4 (10 mM)/인산, pH 3, 유속: 1 mL/분, UV 흡수 검출기: 벡크만 170 방사선검출기에 연결된 길슨 116, UV 검출: 210 nm. 단일 방사선 피크가 참조 화합물과 동시 용출되어 얻어졌다. 수득된 생성물을 HPLC로 정제하는 경우, 상기한 음이온 교환 카트리지에 의한 사전정제를 생략할 수 있다.
방사화학 순도가 90％를 초과하고 방사능이 20 내지 200 mCi (붕괴에 대해 보정함)인 생성물을 수득할 수 있었다.
실시예 5
1- tert -부틸 2- 메틸 4-메탄술포닐 옥시 -5-옥소 피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트 (8a)의 합성 (문헌 [N. Sharma et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1403-1406]에 따름)
물 230 mL 중 과요오드산나트륨 15.29 g (71.5 mmol) 및 염화루테늄(III) 수화물 0.18 g (0.87 mmol)의 용액을 에틸 아세테이트 230 mL 중 Boc-감마-MsO-프롤린 메틸 에스테르 5.78 g (17.9 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 격렬하게 교반하면서 실온에서 3일 동안 방치하였다. 이후, 상들을 분리하여 수성 상을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 상들을 이소프로판올 50 mL와 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 6.5:3.5→5:5)로 정제하였다. 1-tert-부틸 2-메틸 4-메탄술포닐옥시- 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (8a) 1.29 g (20％)을 무색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00041
디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메탄술포닐옥시펜탄디카르복실레이트 (7a)의 합성 (문헌 [X. Zhang Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5335-5338]에 따름)
1-tert-부틸 2-메틸 4-메탄술포닐옥시-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 600 mg (1.78 mmol)을 디클로로메탄 7.5 mL 중에 용해하였다. 메탄올 1.5 mL 및 탄산칼륨 12.3 mg (0.089 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 99.7:0.3→99.6:0.4)로 정제하였다. 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메탄술포닐옥시펜탄디카르복실레이트 (7a) 608 mg (83％)을 무색의 오일로서 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00042
디메틸 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4- 메탄술포닐옥시펜탄디카르복실레이트 (7a)의 F-18 표지
[F-18]플루오르화물을 사이클로트론에서 [O-18](p,n)[F-18] 반응으로 제조하였다. 상기 동위원소 용액 (2.47 GBq)을 셉-팍 라이트 QMA 카트리지에 첨가하였다. 크립토픽스 2.2.2/K2CO3 용액 (5 g의 K2.2.2, 1 mg의 K2CO3, MeCN (1.5 mL), 물 (0.5 mL))을 사용하여, [F-18]플루오르화물을 상기 카트리지로부터 용출시켰다. 용매를 120℃에서 질소 기류하에 제거하면서 아세토니트릴을 첨가 (1 mL씩 3회)하였다.
아세토니트릴 1 mL 중 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메탄술포닐옥시펜탄디카르복실레이트 (7a) 5 mg (13.6 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 100℃에서 교반하였다. 약 60℃로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 실리카-플러스(Silica-Plus) 카트리지에 첨가하였다.
중간체 6a를 HPLC (C18, 아세토니트릴/물)로 정제하였다. HPLC 분획물을 물 (약 50 mL)로 희석하고 C18 카트리지에 첨가하였다. 상기 중간체를 아세토니트릴 1 mL로 용출시켰다. 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[F-18]플루오로펜탄 디카르복실레이트 (6a) 533 MBq (34％ d.c.)를 64분의 합성 시간 후에 수득하였다.
디메틸 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-[F-18] 플루오로펜탄디카르복실레이트 (6a)의 탈보호에 의한 4-[F-18] 플루오로글루탐산 (5)의 합성
아세토니트릴 1 mL 중 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[F-18]플루오로펜탄디카르복실레이트 (6a) 533 MBq를 4 N HCl 0.5 mL로 처리하였다. 상기 혼합물을 개방된 바이알에서 140℃ (오일조 온도)에서 교반하면서 5분 동안 가열하였 다. 4 N HCl을 0.5 mL 더 첨가하고, 상기 혼합물을 밀폐된 바이알에서 140℃ (오일조 온도)에서 교반하면서 5분 동안 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 약 1.5 mL의 2 N NaOH 첨가로 상기 용액을 중화시켰다.
디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[F-18]플루오로펜탄디카르복실레이트 (6a)를 정량적으로 (d.c.) 반응시켜 4-[F-18]플루오로글루탐산 (5)을 수득할 수 있었다.
실시예 6
1- tert -부틸 2- 메틸 4- 메탄술포닐옥시 -5- 옥소피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트 (8a)의 F-18 표지
[F-18]플루오르화물을 사이클로트론에서 [O-18](p,n)[F-18] 반응으로 제조하였다. 상기 동위원소 용액 (3.27 GBq)을 셉-팍 라이트 QMA 카트리지에 첨가하였다. 크립토픽스 2.2.2/K2CO3 용액 (5 g의 K2.2.2, 1 mg의 K2CO3, MeCN (1.5 mL), 물 (0.5 mL))을 사용하여, [F-18]플루오르화물을 상기 카트리지로부터 용출시켰다. 용매를 120℃에서 질소 기류하에 제거하면서 아세토니트릴을 첨가 (1 mL씩 3회)하였다.
아세토니트릴 1 mL 중 1-tert-부틸 2-메틸 4-메탄술포닐옥시-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (8a) 5 mg (14.9 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 100℃에서 교반하였다. 약 60℃로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 실리카-플러 스 카트리지에 첨가하였다.
상기 중간체를 HPLC (C18, 아세토니트릴/물)로 정제하였다. HPLC 분획물을 물 (약 50 mL)로 희석하고 C18 카트리지에 첨가하였다. 상기 중간체를 아세토니트릴 1 mL로 용출시켰다. 1-tert-부틸 2-메틸 4-[F-18]플루오로-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 421 MBq (23％ d.c.)를 95분의 합성 시간 후에 수득하였다.
1- tert -부틸 2- 메틸 4-[F-18] 플루오로 -5- 옥소피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트의 탈 보호에 의한 4-[F-18] 플루오로글루탐산 (5)의 합성
아세토니트릴 0.5 mL 중에 함유된 1-tert-부틸 2-메틸 4-[F-18]플루오로-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 221 MBq를 6 N HCl 0.5 mL로 처리하였다. 상기 혼합물을 130℃ (오일조 온도)에서 교반하면서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용액을 4 N NaOH 약 600 ㎕ 첨가로 중화시켰다. 4-[F-18]플루오로글루탐산 (5) 172 MBq (91％ d.c.)를 수득하였다.
실시예 7
1- tert -부틸 2- 메틸 4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)에톡시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 4-[히드록시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (24) 2.45 g (10.0 mmol)의 용액을 DMF (20 mL) 중 수소화나트륨 0.65 g (15 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 15분 후에, DMF (10 mL) 중 1,2-에탄디올 비스토실레이트 5.56 g (15.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후, 상기 배치를 3번에 나누어 100℃에서 극초단파로 45분 동안 반응시켰다. 상기 배치를 농축시켜 물 및 에 틸 아세테이트로 처리하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 1-tert-부틸 2-메틸 4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)에톡시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 1.2 g (27％)을 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00043
1- tert -부틸 2- 메틸 5-옥소-4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)에톡시]-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (23)의 합성
물 12.5 mL 중 과요오드산나트륨 1.07 g (5.0 mmol) 및 염화루테늄(III) 수화물 0.338 g (0.15 mmol)의 용액을 디클로로메탄 20 mL 중 1-tert-부틸 2-메틸 4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)에톡시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 0.44 g (1 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 격렬한 교반하에 실온에서 3일 동안 방치하였다. 이후, 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 상들을 이소프로판올 5 mL와 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 1-tert-부틸 2-메틸 5-옥소-4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)에톡시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (23) 0.11 g (24％)을 무색의 오일로서 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00044
디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-에톡시]펜탄디카 르복실레이트 (25)의 합성
1-tert-부틸 2-메틸 5-옥소-4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)에톡시]-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 100 mg (0.22 mmol)을 디클로로메탄 3 mL 중에 용해하였다. 메탄올 1 mL 및 탄산칼륨 6 mg (0.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물로 컬 럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올)를 실시하였다. 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)에톡시]펜탄디카르복실레이트 (25) 97 mg (91％)을 무색의 오일로서 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00045
디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-에톡시]펜탄디카르복실레이트 (25)의 F-18 표지
[F-18]플루오르화물을 사이클로트론에서 [O-18](p,n)[F-18] 반응으로 제조하였다. 상기 동위원소 용액 (1.57 GBq)을 셉-팍 라이트 QMA-카트리지에 첨가하였다. 크립토픽스 2.2.2/K2CO3 용액 (5 g의 K2.2.2, 1 mg의 K2CO3, MeCN (1.5 mL), 물 (0.5 mL))을 사용하여, [F-18]플루오르화물을 상기 카트리지로부터 용출시켰다. 용매를 120℃에서 질소 기류하에 제거하면서 아세토니트릴을 첨가 (1 mL씩 3회)하였다.
아세토니트릴 1 mL 중 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-에톡시]펜탄디카르복실레이트 (25) 5 mg (10.2 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 100℃에서 교반하였다. 약 60℃로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 실리카-플러스 카트리지에 첨가하였다.
상기 중간체를 HPLC (C18, 아세토니트릴/물)로 정제하였다. HPLC 분획물을 물 (약 50 mL)로 희석하고 C18 카트리지에 첨가하였다. 상기 중간체를 아세토니트릴 1 mL로 용출시켰다. 78분의 합성 시간 후에, 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아 미노-4-(2-[F-18]플루오로에톡시)펜탄디카르복실레이트 (22) 337 MBq (35％ d.c.)를 수득하였다.
디메틸 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-(2-[F-18] 플루오로에톡시 ) 펜탄디카르복실레이트 (22)의 탈보호에 의한 2-아미노-4-(2-[F-18] 플루오로에톡시 ) 펜탄디카르복실산 (20)의 합성
아세토니트릴 1 mL 중 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2-[F-18]플루오로에톡시)펜탄디카르복실레이트 (22) 337 MBq를 4 N HCl 0.5 mL로 처리하였다. 상기 혼합물을 130℃ (오일조 온도)에서 교반하면서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용액을 2 N NaOH 약 700 ㎕ 첨가로 중화시켰다. 2-아미노-4-(2-[F-18]플루오로에톡시)펜탄디카르복실산 (20) 288 MBq (98％ d.c.)를 수득하였다.
1- tert -부틸 2- 메틸 4-(2- 플루오로에톡시 ) 피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트의 합성
DMF (10 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 4-[히드록시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (24) 2.45 g (10.0 mmol)의 용액을 DMF (20 mL) 중 수소화나트륨 0.65 g (15 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 15분 후에, DMF (10 mL) 중 1-브로모-2-플루오로에탄 1.90 g (15.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후, 상기 배치를 3번에 나누어 100℃에서 극초단파로 45분 동안 반응시켰다. 상기 배치를 농축시켜 물 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 상 분리 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제 하였다. 1-tert-부틸 2-메틸 4-(2-플루오로에톡시)-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 2.10 g (48％)을 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00046
1- tert -부틸 2- 메틸 4-(2- 플루오로에톡시 )-5- 옥소피롤리딘 -1,2- 디카르복실레이트 (26)
물 50 mL 중 과요오드산나트륨 4.3 g (20.0 mmol) 및 염화루테늄(III) 수화물 1.7 g (0.6 mmol)의 용액을 디클로로메탄 80 mL 중 1-tert-부틸 2-메틸 4-(2-플루오로에톡시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 1.45 g (5 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 격렬한 교반하에 실온에서 3일 동안 방치하였다. 이후, 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 상들을 이소프로판올 10 mL와 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 1-tert-부틸 2-메틸 4-(2-플루오로에톡시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (26) 0.26 g (17％)을 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00047
디메틸 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-(2- 플루오로에톡시 ) 펜탄디카르복실레이트 (27)
1-tert-부틸 2-메틸 4-(2-플루오로에톡시)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레 이트 (26) 150 mg (0.49 mmol)을 디클로로메탄 5 mL 중에 용해하였다. 메탄올 2 mL 및 탄산칼륨 6 mg (0.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물로 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올)를 실시하였다. 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2-플루오로에톡시)펜탄디카르복실레이트 (27) 145 mg (88％)을 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00048
2-아미노-4-(2- 플루오로에톡시 ) 펜탄디카르복실산 (28)
디메틸 3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2-플루오로에톡시)펜탄디카르복실레이트 (27) 100 mg을 MeOH 50 mL 중에 용해하고, 교반하면서 HCl (6 N) 1 mL로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 내지 20분 동안 환류 가열하고, 건조해질 때까지 농축시켜 물 50 mL로 희석하고, 히드로클로라이드를 여과해 내고, 물 (3×5 mL)로 조심스럽게 세척하였다. 50w×8 다우엑스 컬럼에서의 이온 교환 크로마토그래피 (용출액: 5％ NH3 수용액)를 통해, 상기 아미노산 28을 H+ 형태로 단리하였다.
실시예 8
디메틸 2-(3- 브로모프로필 )-4- tert - 부톡시카르보닐아미노펜탄디카르복실레이트 (33)의 합성 (문헌 [S. Hanessian, et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085]에 따름)
LiHMDS (7.8 mL, THF 중 1 M 용액)를 무수 THF (20 mL) 중 디메틸 N-Boc-글 루타메이트 (26) 1.00 g (3.63 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이후, THF (10 mL) 중 1,3-디브로모프로판 1.10 g (5.45 mmol)의 용액을 -78℃에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액 첨가로 이것을 켄칭(quenching)시키고 실온으로 가온하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 10:90→40:60)로 정제하였다. 디메틸 2-(3-브로모프로필)-4-tert-부톡시카르보닐아미노펜탄디카르복실레이트 (33) 0.490 g (34％)을 무색의 오일로서 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00049
디메틸 2-(3- 브로모프로필 )-4- tert - 부톡시카르보닐아미노펜탄디카르복실레이트 (33)의 F-18 표지
[F-18]플루오르화물을 사이클로트론에서 [O-18](p,n)[F-18] 반응으로 제조하였다. 상기 동위원소 용액 (1.33 GBq)을 셉-팍 라이트 QMA 카트리지에 첨가하였다. 크립토픽스 2.2.2/K2CO3 용액 (5 g의 K2.2.2, 1 mg의 K2CO3, MeCN (1.5 mL), 물 (0.5 mL))을 사용하여, [F-18]플루오르화물을 상기 카트리지로부터 용출시켰다. 용매를 120℃에서 질소 기류하에 제거하면서 아세토니트릴을 첨가 (1 mL씩 3회)하였다.
아세토니트릴 1 mL 중 디메틸 2-(3-브로모프로필)-4-tert-부톡시카르보닐아 미노펜탄디카르복실레이트 (33) 5 mg (12.6 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 100℃에서 교반하였다. 약 60℃로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 실리카-플러스 카트리지에 첨가하였다.
상기 중간체를 HPLC (C18, 아세토니트릴/물)로 정제하였다. HPLC 분획물을 물 (약 50 mL)로 희석하고 C18 카트리지에 첨가하였다. 상기 중간체를 아세토니트릴 1 mL로 용출시켰다. 90분의 합성 시간 후에, 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디카르복실레이트 (31) 346 MBq (46％ d.c.)를 수득하였다.
디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디카르복실레이트 (31)의 탈보호에 의한 2-아미노-4-(3-[F-18] 플루오로프로필 ) 펜탄디카르복 실산 (29)의 합성
아세토니트릴 1 mL 중 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디카르복실레이트 (3) 346 MBq를 4 N HCl 0.5 mL로 처리하였다. 상기 혼합물을 130℃ (오일조 온도)에서 교반하면서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용액을 2 N NaOH 약 650 ㎕ 첨가로 중화시켰다.
2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디카르복실산 (29) 288 MBq (96％ d.c.)를 수득하였다.
디메틸 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-(3- 플루오로프로필 )펜탄디카르 복실레이트 (36)의 합성 (문헌 [S. Hanessian, et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085]에 따름)
LiHMDS (7.8 mL, THF 중 1 M 용액)를 무수 THF (20 mL) 중 디메틸 N-Boc-글루타메이트 (26) 1.00 g (3.63 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이후, THF (10 mL) 중 1-브로모-3-플루오로프로판 0.77 g (5.45 mmol)의 용액을 -78℃에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액 첨가로 이것을 켄칭시키고 실온으로 가온하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 10:90→40:60)로 정제하였다. 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-플루오로프로필)펜탄디카르복실레이트 (36) 0.318 g (29％)을 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00050
2-아미노-4-(2- 플루오로프로필 ) 펜탄디카르복실산 (38)
디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-플루오로프로필)펜탄디카르복실레이트 (36) 200 mg을 MeOH 75 mL 중에 용해하고, 교반하면서 HCl (6 N) 1.5 mL로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 내지 20분 동안 환류 가열하고, 건조해질 때까지 농축시켜 물 50 mL로 희석하고, 히드로클로라이드를 여과해 내고, 물 (3×10 mL)로 조심스럽게 세척하였다. 50w×8 다우엑스 컬럼에서의 이온 교환 크로마토그래피 (용출액: 5％ NH3 수용액)를 통해, 상기 아미노산 38을 H+ 형태로 단리하였다.
실시예 9
디메틸 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-[4-(톨루엔-4-술 포닐옥시 )부틸]- 펜탄디 카르복실레이트 (34)의 합성 (문헌 [S. Hanessian, et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085]에 따름)
LiHMDS (7.8 mL, THF 중 1 M 용액)를 무수 THF (20 mL) 중 디메틸 N-Boc-글루타메이트 (35) 1.00 g (3.63 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이후, THF (10 mL) 중 1,4-부탄디올 디토실레이트 2.17 g (5.45 mmol)의 용액을 -78℃에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액 첨가로 이것을 켄칭시키고 실온으로 가온하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 10:90→20:80)로 정제하였다. 디메틸 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[4-(톨루엔-4-술포닐옥시)부틸]펜탄디카르복실레이트 (34) 0.418 g (23％)을 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00051
디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[4-(톨루엔-4-술포닐옥시)-부틸]펜탄디카르복실레이트 (34)의 F-18 표지
[F-18]플루오르화물을 사이클로트론에서 [O-18](p,n)[F-18] 반응으로 제조하였다. 상기 동위원소 용액 (3.08 GBq)을 셉-팍 라이트 QMA 카트리지에 첨가하였다. 크립토픽스 2.2.2/K2CO3 용액 (5 g의 K2.2.2, 1 mg의 K2CO3, MeCN (1.5 mL), 물 (0.5 mL))을 사용하여, [F-18]플루오르화물을 상기 카트리지로부터 용출시켰다. 용매를 120℃에서 질소 기류하에 제거하면서 아세토니트릴을 첨가 (1 mL씩 3회)하였다.
아세토니트릴 1 mL 중 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[4-(톨루엔-4-술포닐옥시)부틸]-펜탄디카르복실레이트 (34) 5 mg (10.0 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 100℃에서 교반하였다. 약 60℃로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 실리카-플러스 카트리지에 첨가하였다.
상기 중간체를 HPLC (C18, 아세토니트릴/물)로 정제하였다. HPLC 분획물을 물 (약 50 mL)로 희석하고 C18 카트리지에 첨가하였다. 상기 중간체를 아세토니트릴 1 mL로 용출시켰다. 92분의 합성 시간 후에, 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-[F-18]플루오로부틸)펜탄디카르복실레이트 (32) 812 MBq (48％ d.c.)를 수득하였다.
2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-(4-[F-18] 플루오로부틸 )펜탄디카르 복실레이트 (32)의 탈보호에 의한 디메틸 2-아미노-4-(4- 플루오로부틸 ) 펜탄디카르복실산 (30)의 합성
아세토니트릴 1 mL 중 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-[F-18]플루오로부틸)펜탄디카르복실레이트 (32) 812 MBq를 4 N HCl 0.5 mL로 처리하였다. 상기 혼합물을 130℃ (오일조 온도)에서 교반하면서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용액을 2 N NaOH 약 700 ㎕ 첨가로 중화시켰다. 2-아미노-4-(4-플루오로부틸)펜탄디카르복실산 (30) 691 MBq (97％ d.c.)를 수득하였다.
디메틸 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-(3- 플루오로부틸 ) 펜탄디카르복실레이트 (37)의 합성 (문헌 [S. Hanessian, et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085]에 따름)
LiHMDS (7.8 mL, THF 중 1 M 용액)를 무수 THF (20 mL) 중 디메틸 N-Boc-글루타메이트 (26) 1.00 g (3.63 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이후, THF (10 mL) 중 1-브로모-3-플루오로프로판 0.84 g (5.45 mmol)의 용액을 -78℃에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액 첨가로 이것을 켄칭시키고 실온으로 가온하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 10:90→40:60)로 정제하였다. 디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-플루오로부틸)-펜탄디카르복실레이트 (37) 0.596 g (47％)을 수득하였다.
Figure 112009026354003-pct00052
2-아미노-4-(2- 플루오로프로필 ) 펜탄디카르복실산 (39)
디메틸 2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-플루오로부틸)펜탄디카르복실레이트 (37) 300 mg을 MeOH 100 mL 중에 용해하고, 교반하면서 HCl (6 N) 5 mL로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 내지 20분 동안 환류 가열하고, 건조해질 때까지 농축시켜 물 100 mL로 희석하고, 히드로클로라이드를 여과해 내고, 물 (3×25 mL)로 조심스럽게 세척하였다. 50w×8 다우엑스 컬럼에서의 이온 교환 크로마토그래피 (용출액: 5％ NH3 수용액)를 통해, 상기 아미노산 38을 H+ 형태로 단리하였다.
실시예 10
생물학적 특징규명
[18F]글루탐산의 종양 세포 흡수를 평가하기 위해서, 세포 흡수 실험을 인간 A549 (비-소세포 기관지 암종) 및 HT29 (결장 암종) 세포에서 수행하였다. 글루탐산 유도체의 종양 세포 흡수를 [18F]FDG (종양학적 PET 검사를 위한 절대 표준물)와 비교하였다.
결과는 도 1에 나타내었다.
도 2: A549 세포에서 [18F]4-글루탐산 [20 내지 35 μM] (좌측) 및 [F-18]FDG [2 μM] (우측)의 시간-의존적 종양 세포 흡수의 비교. 세포를 250 kBq/웰로 인큐베이션하였다. 대체 실험에서는 L-글루탐산 (1 mM) 또는 글루코스 (5 mM)를 사용하였다 (평균값±표준 편차, n = 3).
A549 및 HT29 종양 세포에서 [18F]4-글루탐산의 놀랄만큼의 높은 흡수율은 이들 플루오르화 글루탐산 유도체가 본 발명의 목적에 맞게 종양의 존재를 입증하는 잠재력을 갖는 것이 명백함을 보여준다.
[18F]-4-글루타민, 2-아미노-4-(2-[F-18]플루오로에톡시)펜탄디카르복실산 및 2-아미노-4-(3-[F-18]플루오로프로필)펜탄디카르복실산의 경우에도 유사한 흡수 실험 결과가 얻어졌다.
실험 동물에서 종양의 존재량(enrichment) 및 조직 분포를 평가하기 위해서, [18F]4-글루탐산을 NMRI 누드 마우스에서의 뮤린(murine) F9 기형암종 모델 및 C57Bl6 마우스에서의 뮤린 B16F1 흑색종 모델에서 시험하였다.
이를 위해서, 1×106개 세포 (F9) 또는 5×105개 세포 (B16F1) 각각을 인산염-완충 생리적 염수 용액 100 ㎕ 중에 현탁하고, 해당 실험 동물 종 (F9의 경우에는 NMRI, B16F1의 경우에는 C57Bl6)의 우측 뒤쪽 옆구리에 피하 접종하였다 [Berndorff et al. Clin. Cancer Res. 2005, 11, 2005]. 14일 (F9) 및 10일 (B16) 후에, 상기 종양은 크기가 약 80 내지 100 mm2가 되었다. [18F]4-글루탐산 (370 kBq, 생리적 염수 용액 100 ㎕ 중)을 꼬리 정맥에 정맥내 투여하였다. 15분 후, 60분 후 및 120분 후 각 경우에 상기 동물들을 죽여 장기와 종양을 꺼내 측량하고 방사선 함량을 측정하였다. 상응하는 데이타는 표 1 내지 표 4에 정리하였다.
[18F]4-글루탐산의 조직 분포를 C-14 표지된 글루탐산을 사용한 동일 종양 모델에서 비교하였고, 여기서는 [14C]5-글루탐산 111 kBq를 정맥내 투여하고 30분 후, 60분 후 및 240분 후 (F9) 및 15분 후, 60분 후 및 120분 후 (B16F1)에 동물들을 죽여 분석하였다 (표 5 내지 표 8).
이들 결과의 비교시에는 C-14-표지된 글루탐산을 양쪽 종양 모델 둘다에서 조사하였다. 상응하는 장기 분포 결과는 표 5 내지 표 9에 기재하였다.
놀랍게도, 정맥내 주사 후 (15분)의 [18F]4-글루탐산은 2.90％ ID/g (F9 기형암종) 또는 3.55％ ID/g (B16 흑색종)의 최대 종양 존재량을 나타냈고, 천연 기질 [14C]5-글루탐산의 경우에는 유사하게 이른 시간 (30분)에서의 최대 종양 존재량이 F9 기형암종에서는 겨우 0.81％ ID/g에 불과했고, 동일 시간에 B16F1 흑색종에서는 겨우 1.23에 불과하였다.
정맥내 투여하고 1시간이 지난 후에도, 상기 값들은 F9 기형암종에서는 1.75％ ID/g, B16F1 흑색종에서는 2.14％ ID/g로, 겨우 0.98％ ID/g (F9 기형암종) 및 1.03％ ID/g (B16F1 흑색종)에 불과한 [14C]5-글루탐산보다 특별하게 더 높았다.
생리적인 살아있는 조직/장기로부터의 신속한 배출과 관련이 있는 플루오르화 화합물의 높은 종양 존재량은 종양/백그라운드 비율에 있어서 [14C]5-글루탐산에 비해 [18F]4-글루탐산의 경우가 특별히 개선됨을 보여준다. B16F1 흑색종 모델에서의 종양/혈액 비율은 플루오르화 화합물의 경우가 5.3 (1시간 p.i.) 및 7.9 (2시간 p.i.)였고, [14C]5-글루탐산에 비해 각각 2배 및 3.5배 더 높았다.
PET 추적자의 적합성 평가에 있어서 중요한 파라미터인 종양/간 비율은 플루오르화 화합물의 경우가 B16F1 흑색종 모델에서 3.6 (1시간 p.i.) 및 4.4 (2시간 p.i.)였고, [14C]5-글루탐산에 비해 각각 4.6배 및 5.5배 더 높았다.
[18F]4-글루탐산은 C-14-치환된 천연 기질 [14C]5-글루탐산과 비교할 때 특별하게 개선된 약력학 성질을 갖는다.
도 1은 선택된 관련 장기에서의 종양 존재량 및 흡수율을 1시간 (a) 및 2시간 (b) 후 각각에 대해 보여준다.
도 3은 1시간 후의 분포를 보여준다.
도 4에서는 2시간 후의 분포를 보여준다.
도 5는 1시간 후에 종양/근육 조직을 포함하는 조직 비율을 보여준다.
도 6은 2시간 후에 종양/근육 조직을 포함하는 조직 비율을 보여준다.
Figure 112009026354003-pct00053
Figure 112009026354003-pct00054
Figure 112009026354003-pct00055
Figure 112009026354003-pct00056
Figure 112009026354003-pct00057
Figure 112009026354003-pct00058
Figure 112009026354003-pct00059
Figure 112009026354003-pct00060

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112014080646384-pct00095
    상기 식에서,
    A는
    a) 히드록실,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 히드록시 C1-C5 알콕시,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
    e) N(C1-C5 알킬)2,
    f) NH2,
    g) N(H)-L,
    h) O-L, 또는
    i) O-Z
    를 나타내고,
    G는
    a) 히드록실,
    b) O-Z,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알케닐,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
    e) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알키닐
    을 나타내고,
    R1 및 R2는
    a) 수소,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C1-C5 알콕시,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C1-C5 알킬,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 18F-히드록시-C1-C5 알킬,
    e) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C2-C5 알케닐,
    f) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C2-C5 알키닐,
    g) 히드록실,
    h) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬, 또는
    i) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시
    를 나타내지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고,
    L은
    a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알케닐,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
    d) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알키닐
    을 나타내고,
    Z는 금속 양이온 등가물을 나타내며,
    앞에서의 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 OH, 메톡시 또는 NH2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 OH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 NH2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소, 18F-메톡시, 18F-에톡시, 18F-프로폭시, 18F-메틸, 18F-에틸 및 18F-프로필로 구성된 군에서 선택되지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 18F-프로필이고 R2가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112014080646384-pct00096
  8. 제1항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하는 18F-프로필이고, 나머지 치환기는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, G가 OH, 메톡시 또는 에톡시로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Z가 Mg2+, Ca2+, Na+ 및 K+로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Z가 Ni2+인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물:
    a)
    Figure 112014080646384-pct00097
    b)
    Figure 112014080646384-pct00098
    c)
    Figure 112014080646384-pct00099
    d)
    Figure 112014080646384-pct00100
    e)
    f)
    Figure 112014080646384-pct00102
    g)
    Figure 112014080646384-pct00103
    h)
    Figure 112014080646384-pct00104
  14. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체:
    <화학식 II>
    Figure 112014080646384-pct00105
    상기 식에서,
    A'는
    a) 히드록실,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 히드록시 C1-C5 알콕시,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
    e) N(C1-C5 알킬)2,
    f) NH2,
    g) N(H)-U,
    h) N(H)-L', 또는
    i) O-L'
    를 나타내고,
    G'는
    a) 히드록실,
    b) O-Z',
    c) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알케닐,
    e) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
    f) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알키닐
    을 나타내고,
    R1 및 R2는
    a) 수소,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C1-C5 알콕시,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C1-C5 알킬,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C1-C5 히드록시알킬,
    e) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C2-C5 알케닐,
    f) 분지되거나 분지되지 않은 18F-C2-C5 알키닐,
    g) 히드록실,
    h) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬, 또는
    i) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시
    를 나타내지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 반드시 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 18F 동위원소를 함유하지 않고,
    Q는
    a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
    b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
    c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
    d) N(H)-에톡시카르보닐,
    e) N(H)-메톡시카르보닐,
    f) N(H)-프로폭시카르보닐,
    e) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
    f) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
    g) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
    h) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
    i) N(H)-시클로부틸카르보닐,
    j) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
    k) N(H)-비닐카르보닐,
    l) N(H)-알릴카르보닐,
    m) N(H)-아다만틸카르보닐,
    n) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
    o) N(H)-신나밀카르보닐,
    p) N(H)-포르밀,
    q) N(H)-벤조일,
    r) N(H)-트리틸,
    s) N(H)-p-메톡시페닐디페닐메틸,
    t) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
    u)
    Figure 112014080646384-pct00106
    , 또는
    v) N-(tert-부톡시카르보닐)2
    를 나타내고,
    L'는
    a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알케닐,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
    d) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알키닐
    을 나타내고,
    U는
    a) tert-부톡시카르보닐,
    b) 알릴옥시카르보닐,
    c) 벤질옥시카르보닐,
    d) 에톡시카르보닐,
    e) 메톡시카르보닐, 또는
    f) 프로폭시카르보닐
    을 나타내고,
    X' 및 X"는 서로 독립적으로
    a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
    b) 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는
    c) 아르알킬
    을 나타내고,
    Z'는 금속 양이온 등가물을 나타내며,
    앞에서의 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  15. 제14항에 있어서, A'가 OH, 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시, -NH-tert-부톡시카르보닐 또는 NH2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제14항에 있어서, A'가 에톡시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제14항에 있어서, A'가 NH2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제14항에 있어서, R1 및 R2가 수소, 18F-메톡시, 18F-에톡시, 18F-프로폭시, 18F-메틸, 18F-에틸 및 18F-프로필로 구성된 군에서 선택되지만, 단, 치환기 R1 또는 R2 중 하나는 오직 1개의 18F 동위원소를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소라는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제14항 또는 제15항에 있어서, R1이 18F-프로필이고 R2가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제14항에 있어서, G'가 OH, 에톡시, 메톡시 및 OZ'로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제14항에 있어서, G'가 에톡시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제14항에 있어서, Z'가 Na+, K+, Ca2+ 및 Mg2+로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제14항에 있어서, Z'가 Ni2+인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제14항에 있어서,
    Q가 N(H)-tert-부톡시카르보닐, N(H)-벤질옥시카르보닐, 및
    Figure 112014080646384-pct00107
    로 구성된 군에서 선택되고,
    X' 및 X"가 서로 독립적으로
    a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
    b) 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는
    c) 아르알킬
    을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제14항에 있어서, Q가 N(H)-tert-부톡시카르보닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제14항에 있어서, Q가
    Figure 112014080646384-pct00108
    을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 삭제
  31. 제14항에 나타낸 화학식 II의 화합물의 전구체 화합물의 보호기의 산성 절단을 수행하여, 제1항에 나타낸 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 제1항의 화합물을 포함하는 종양 진단용 약제.
  36. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체:
    <화학식 III>
    Figure 112014080646384-pct00109
    상기 식에서,
    A"는
    a) 히드록실,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 히드록시 C1-C5 알콕시,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
    e) N(C1-C5 알킬)2,
    f) NH2,
    g) N(H)-U',
    h) N(H)-L", 또는
    i) O-L"
    를 나타내고,
    G"는
    a) 히드록실,
    b) O-Z",
    c) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알케닐,
    e) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
    f) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알키닐, 또는
    g) 트리페닐메톡시
    를 나타내고,
    R3 및 R4는
    a) 수소,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 E-C1-C5 알콕시,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 E-C1-C5 알킬,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 E-히드록시-C1-C5-알킬,
    e) 분지되거나 분지되지 않은 E-C2-C5 알케닐,
    f) 분지되거나 분지되지 않은 E-C2-C5 알키닐,
    g) 히드록실,
    h) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬, 또는
    i) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시
    를 나타내지만, 단, 치환기 R3 또는 R4 중 반드시 하나는 E를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 E를 함유하지 않고,
    E는
    a) 클로로,
    b) 브로모,
    c) 메실옥시,
    d) 트리플루오로메실옥시,
    e) 노나플루오로부틸옥시, 또는
    f) 토실옥시
    를 나타내고,
    Q'는
    a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
    b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
    c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
    d) N(H)-에톡시카르보닐,
    e) N(H)-메톡시카르보닐,
    f) N(H)-프로폭시카르보닐,
    g) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
    h) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
    i) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
    j) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
    k) N(H)-시클로부틸카르보닐,
    l) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
    m) N(H)-비닐카르보닐,
    n) N(H)-알릴카르보닐,
    o) N(H)-아다만틸카르보닐,
    p) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
    q) N(H)-신나밀카르보닐,
    r) N(H)-포르밀,
    s) N(H)-벤조일,
    t) N(H)-트리틸,
    u) N(H)-p-메톡시페닐디페닐메틸,
    v) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
    w)
    Figure 112014080646384-pct00110
    , 또는
    x) N-(tert-부톡시카르보닐)2
    를 나타내고,
    L"는
    a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알케닐,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
    d) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알키닐
    을 나타내고,
    U'는
    a) tert-부톡시카르보닐,
    b) 알릴옥시카르보닐,
    c) 벤질옥시카르보닐, 또는
    d) 에톡시카르보닐
    을 나타내고,
    X' 및 X"는 서로 독립적으로
    a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
    b) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
    c) 알킬아릴, 또는
    d) 헤테로아릴
    을 나타내고,
    Z"는 금속 양이온 등가물을 나타내고,
    앞에서의 n은 0, 1 또는 2이다.
  37. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 F-18 플루오르화 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 나타낸 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112014080646384-pct00111
    상기 식에서,
    A"'는
    a) 히드록실,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알콕시,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 히드록시 C1-C5 알콕시,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
    e) N(C1-C5 알킬)2,
    f) NH2,
    g) N(H)-U",
    h) N(H)-L"', 또는
    i) O-L"'
    를 나타내고,
    G"'는
    a) 히드록실,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알케닐,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
    e) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알키닐, 또는
    f) 트리페닐메톡시
    를 나타내고,
    R5 및 R6은
    a) 수소, 또는
    b) E'
    를 나타내지만, 단, 치환기 R5 또는 R6 중 반드시 하나는 E'를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 수소를 함유하고,
    E'는
    a) 클로로,
    b) 브로모,
    c) 메실옥시,
    d) 트리플루오로메실옥시,
    e) 노나플루오로부틸옥시, 또는
    f) 토실옥시
    를 나타내고,
    Q"는
    a) N(H)-tert-부톡시카르보닐,
    b) N(H)-알릴옥시카르보닐,
    c) N(H)-벤질옥시카르보닐,
    d) N(H)-에톡시카르보닐,
    e) N(H)-메톡시카르보닐,
    f) N(H)-프로폭시카르보닐,
    g) N(H)-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
    h) N(H)-1,1-디메틸프로피닐,
    i) N(H)-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
    j) N(H)-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
    k) N(H)-시클로부틸카르보닐,
    l) N(H)-1-메틸시클로부틸카르보닐,
    m) N(H)-비닐카르보닐,
    n) N(H)-알릴카르보닐,
    o) N(H)-아다만틸카르보닐,
    p) N(H)-디페닐메틸카르보닐,
    q) N(H)-신나밀카르보닐,
    r) N(H)-포르밀,
    s) N(H)-벤조일,
    t) N(H)-트리틸,
    u) N(H)-p-메톡시페닐디페닐메틸,
    v) N(H)-디(p-메톡시페닐)페닐메틸,
    w)
    Figure 112014080646384-pct00112
    , 또는
    x) N-(tert-부톡시카르보닐)2
    를 나타내고,
    L"'는
    a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알케닐,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬, 또는
    d) 분지되거나 분지되지 않은 C2-C5 알키닐
    을 나타내고,
    U"는
    a) tert-부톡시카르보닐,
    b) 알릴옥시카르보닐,
    c) 벤질옥시카르보닐, 또는
    d) 에톡시카르보닐
    을 나타내고,
    X' 및 X"는 서로 독립적으로
    a) 분지되거나 분지되지 않은 C1-C5 알킬,
    b) 치환되거나 치환되지 않은 아릴,
    c) 알킬아릴, 또는
    d) 헤테로아릴
    을 나타내며,
    앞에서의 n은 0, 1 또는 2이다.
  38. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 F-18 플루오르화 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 나타낸 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112014080646384-pct00113
    상기 식에서,
    G"'는
    a) 히드록실,
    b) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬,
    c) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알케닐,
    d) 분지되거나 분지되지 않은 O-C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-C1-C4 알킬,
    e) 분지되거나 분지되지 않은 O-C2-C5 알키닐, 또는
    f) 트리페닐메톡시
    를 나타내고,
    R5 및 R6은
    a) 수소, 또는
    b) E'
    를 나타내지만, 단, 치환기 R5 또는 R6 중 반드시 하나는 E'를 함유하고, 각 경우에서 나머지 치환기는 E'를 함유하지 않고,
    E'는
    a) 클로로,
    b) 브로모,
    c) 메실옥시,
    d) 트리플루오로메실옥시,
    e) 노나플루오로부틸옥시, 또는
    f) 토실옥시
    를 나타내고,
    Q"'는
    a) N-tert-부톡시카르보닐,
    b) N-알릴옥시카르보닐,
    c) N-벤질옥시카르보닐,
    d) N-에톡시카르보닐,
    e) N-메톡시카르보닐,
    f) N-프로폭시카르보닐,
    g) N-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐,
    h) 수소,
    i) N-1-메틸-1-페닐에톡시카르보닐,
    j) N-1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에톡시카르보닐,
    k) N-시클로부틸카르보닐,
    l) N-1-메틸시클로부틸카르보닐,
    m) N-비닐카르보닐,
    n) N-알릴카르보닐,
    o) N-아다만틸카르보닐,
    p) N-디페닐메틸카르보닐,
    q) N-신나밀카르보닐,
    r) N-포르밀, 또는
    s) N-벤조일
    을 나타내며,
    앞에서의 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  39. 제1항에 있어서, 37 내지 600 MBq의 투여량 범위에서 PET 진단에 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 150 내지 370 MBq의 투여량 범위에서 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제36항에 나타낸 화학식 III의 화합물 또는 이의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 전구체 화합물을 F-18 플루오르화물과 반응시키는 것을 포함하는, 제14항에 나타낸 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
KR20097009017A 2006-11-01 2007-10-30 [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산, [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루타민, 이들의 유도체 및 이들의 용도 및 이들의 제조 방법 KR101495924B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006138584 2006-11-01
RU2006138584/04A RU2395489C2 (ru) 2006-11-01 2006-11-01 [f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения
EP06090211.1 2006-11-18
EP06090211A EP1923382A1 (de) 2006-11-18 2006-11-18 [F-18] markierte L-Glutaminsäure, [F-18] markiertes Glutamin, ihre Derivate und ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2007/009518 WO2008052788A1 (de) 2006-11-01 2007-10-30 [f-18] markierte l-glutaminsäure, [f-18] markiertes l-glutamin, ihre derivate und ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090096597A KR20090096597A (ko) 2009-09-11
KR101495924B1 true KR101495924B1 (ko) 2015-02-25

Family

ID=38896929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20097009017A KR101495924B1 (ko) 2006-11-01 2007-10-30 [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산, [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루타민, 이들의 유도체 및 이들의 용도 및 이들의 제조 방법

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20100217011A1 (ko)
EP (1) EP2086924B1 (ko)
JP (4) JP5529540B2 (ko)
KR (1) KR101495924B1 (ko)
CN (1) CN101595083B (ko)
AR (1) AR071043A1 (ko)
AU (1) AU2007315203B2 (ko)
BR (1) BRPI0718055A2 (ko)
CA (1) CA2667395C (ko)
CL (2) CL2007003169A1 (ko)
CO (1) CO6180453A2 (ko)
CU (1) CU23825B1 (ko)
EA (1) EA017713B1 (ko)
EC (1) ECSP099304A (ko)
ES (1) ES2701423T3 (ko)
HK (1) HK1138568A1 (ko)
IL (1) IL198022A0 (ko)
MX (1) MX2009004686A (ko)
NO (1) NO20092123L (ko)
NZ (1) NZ576582A (ko)
PE (1) PE20091723A1 (ko)
SV (1) SV2009003251A (ko)
TW (1) TWI415626B (ko)
WO (1) WO2008052788A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2123621A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
KR101495924B1 (ko) * 2006-11-01 2015-02-25 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산, [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루타민, 이들의 유도체 및 이들의 용도 및 이들의 제조 방법
EP2123620A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft {F-19}-labeled L-Glutamic acid and L-Glutamine derivative (III), use thereof and method for obtaining them
EP2123619A1 (de) * 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma AG Neue [F-18]-Markierte L-Glutaminsäure-und L-Glutaminderivate (II), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
KR101756793B1 (ko) 2008-10-10 2017-07-11 메르크 앤드 씨에 Ｐｅｔ 방사성트레이서로서의 18ｆ-표지화된 엽산
US8722014B2 (en) * 2009-05-01 2014-05-13 Washington University 1 H-[1, 2, 3] triazole substituted amino acids and uses thereof
SG178393A1 (en) 2009-08-14 2012-03-29 Univ Pennsylvania Single diastereomers of 4-fluoroglutamine and methods fo their preparation and use
EP2322171A3 (en) * 2009-11-17 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Fluorine labeled L-glutamic acid derivatives
US20130034497A1 (en) * 2009-11-17 2013-02-07 Piramal Imaging Sa Iodine-labeled homoglutamic acid and glutamic acid derivatives
EP2501663A2 (en) * 2009-11-17 2012-09-26 Piramal Imaging SA Method for production of f-18 labeled glutamic acid derivatives
EP2338892A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Prostate specific membrane antigen inhibitors
US9139316B2 (en) 2010-12-29 2015-09-22 Cardinal Health 414, Llc Closed vial fill system for aseptic dispensing
EP2520556A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Radiolabeled amino acids for diagnostic imaging
EP2520557A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel precursors of glutamate derivatives
WO2013012822A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Cardinal Health 414, Llc Systems, methods, and devices for producing, manufacturing, and control of radiopharmaceuticals
US20130020727A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Cardinal Health 414, Llc. Modular cassette synthesis unit
US20130022525A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Cardinal Health 414, Llc Methods and compositions for drying in the preparation of radiopharmaceuticals
US9417332B2 (en) 2011-07-15 2016-08-16 Cardinal Health 414, Llc Radiopharmaceutical CZT sensor and apparatus
WO2020010228A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 The Regents Of The University Of California Deconstructive functionalization methods and compounds
CN109369445B (zh) * 2018-11-20 2021-10-15 首都医科大学 用于诊断和治疗的放射性谷氨酰胺衍生物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1461184A (fr) * 1964-12-23 1966-01-07 Takeda Chemical Industries Ltd Procédé de préparation d'isoxazolidones substituées en position 5

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620522A1 (de) * 1964-12-23 1970-04-23 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isoxazolidonverbindungen
US5264570A (en) * 1992-08-05 1993-11-23 General Electric Company Method for making 2-[18 F]fluoro-2-deoxy-D-glucose
US5267570A (en) * 1992-12-30 1993-12-07 Preston Myra S Method of diagnosing and treating chronic fatigue syndrome
GB9324872D0 (en) 1993-12-03 1994-01-19 Univ Pasteur Pharmaceutical compounds
MXPA01009893A (es) * 1999-04-01 2003-07-28 Esperion Therapeutics Inc Compuestos con eter, composiciones y usos de estos.
WO2002014261A2 (en) 2000-08-10 2002-02-21 Eli Lilly And Company 4-substituted d-glutamic acid derivatives for use as antibiotic
WO2002018941A2 (en) 2000-09-01 2002-03-07 Annovis, Inc. Screen for glutamate reuptake inhibitors, stimulators, and modulators
DE10223451A1 (de) * 2002-05-25 2003-12-24 Abx Gmbh Verfahren zur Herstellung von 18F-fluorierten alpha-Aminosäuren
PL375183A1 (en) 2002-08-02 2005-11-28 Mallinckrodt Inc. Radioactively labelled amino acid analogues, their preparation and use
DE10346228B4 (de) * 2003-09-25 2009-04-09 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Herstellung von [18F]fluormarkierten aromatischen L-Aminosäuren
US7270799B2 (en) * 2004-01-15 2007-09-18 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Perturbed membrane-binding compounds and methods of using the same
US7483732B2 (en) * 2004-04-15 2009-01-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Magnetic resonance imaging of a medical device and proximate body tissue
US20070011016A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 Alderman Joseph B Springing interests flowing from benefits that run with land
KR101495924B1 (ko) 2006-11-01 2015-02-25 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산, [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루타민, 이들의 유도체 및 이들의 용도 및 이들의 제조 방법
EP1923382A1 (de) 2006-11-18 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft [F-18] markierte L-Glutaminsäure, [F-18] markiertes Glutamin, ihre Derivate und ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2123621A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2123620A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft {F-19}-labeled L-Glutamic acid and L-Glutamine derivative (III), use thereof and method for obtaining them
EP2123619A1 (de) * 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma AG Neue [F-18]-Markierte L-Glutaminsäure-und L-Glutaminderivate (II), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1461184A (fr) * 1964-12-23 1966-01-07 Takeda Chemical Industries Ltd Procédé de préparation d'isoxazolidones substituées en position 5

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문 Anticancer Research, Vol. 20, pp. 251-256 (2000) *
논문 Anticancer Research, Vol. 20, pp. 251-256 (2000)*
논문 European Journal of Nuclear Medicine, Vol. 29, pp. 681-690 (2002) *
논문 European Journal of Nuclear Medicine, Vol. 29, pp. 681-690 (2002)*
논문 Tetrahedron Letters, Vol. 39, pp. 2815-2818 (1998) *
논문 Tetrahedron Letters, Vol. 39, pp. 2815-2818 (1998)*

Also Published As

Publication number Publication date
EP2086924A1 (de) 2009-08-12
WO2008052788A1 (de) 2008-05-08
IL198022A0 (en) 2009-12-24
US20140301948A1 (en) 2014-10-09
CL2012000768A1 (es) 2012-09-14
PE20091723A1 (es) 2009-12-11
JP2010508317A (ja) 2010-03-18
EA017713B1 (ru) 2013-02-28
CN101595083A (zh) 2009-12-02
CA2667395C (en) 2016-05-10
US20100217011A1 (en) 2010-08-26
BRPI0718055A2 (pt) 2013-11-05
US9375497B2 (en) 2016-06-28
JP2014221764A (ja) 2014-11-27
EA200970428A1 (ru) 2009-12-30
KR20090096597A (ko) 2009-09-11
CA2667395A1 (en) 2008-05-08
TW200920407A (en) 2009-05-16
JP2014062113A (ja) 2014-04-10
HK1138568A1 (en) 2010-08-27
AR071043A1 (es) 2010-05-26
CL2007003169A1 (es) 2008-07-04
NZ576582A (en) 2011-12-22
JP5749836B2 (ja) 2015-07-15
ECSP099304A (es) 2009-07-31
JP2014088389A (ja) 2014-05-15
ES2701423T3 (es) 2019-02-22
AU2007315203B2 (en) 2013-06-27
CO6180453A2 (es) 2010-07-19
CN101595083B (zh) 2014-12-10
TWI415626B (zh) 2013-11-21
NO20092123L (no) 2009-07-30
CU23825B1 (es) 2012-06-21
EP2086924B1 (de) 2018-09-12
CU20090072A7 (es) 2011-09-21
JP5815651B2 (ja) 2015-11-17
MX2009004686A (es) 2009-09-28
JP5529540B2 (ja) 2014-06-25
SV2009003251A (es) 2009-12-15
AU2007315203A1 (en) 2008-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101495924B1 (ko) [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산, [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루타민, 이들의 유도체 및 이들의 용도 및 이들의 제조 방법
KR101636245B1 (ko) 신규한 [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산- 및 ｌ-글루타민 유도체 (ｉ), 그의 용도 및 그의 제조 방법
JP5732198B2 (ja) 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法
KR20120089846A (ko) 4-플루오로글루타민의 단일 부분입체이성질체, 및 그의 제조 및 사용 방법
KR20110009166A (ko) 신규한 [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산 및 ｌ-글루타민 유도체 (ⅱ), 그의 용도 및 그의 제조 방법
RU2395489C2 (ru) [f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180207

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200206

Year of fee payment: 6