DE1620522A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isoxazolidonverbindungen - Google Patents

Description

PATENTANWALT!:

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD 1620 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUiS

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, U*«-r57i2.1965 /

Takeda Chemical Industries_t Ltd.,

27t Doshomaohi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isoxazolidonverbindungen.

Die Erfindung "bezieht aich auf ein Verfahren zur Herstellung von Iaoxazolidonverbindungen der Formel

OH₀-GH-CHOOOR₀

I²Ii ²

^C 0 NHR₁ ._(I)

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäureaoylgruppe mit bis zu 7 G-Atomen und R₂ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, sowie zur Herstellung von als Ausgangsverbindungen für die Verbindungen der Formel (I) dienen den halogensubstituierten neuen Aminsäureestern der Formel

ROOO-OH₀-CH-CH-OOORo
X

worin R und R-, gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste sind, X Halogen ist und R. für ein Wasserstoffatom oder eine • Carbonsäureaoylgruppe mit bis zu 7 O-Atomen steht (nachstehend werden die Verbindungen dar Formel (I) und der Formel (II) als "Verbindung I" bzw. «Verbindung II" bezeichnet.

Während die Verbindungen I starke insektizide Wirksamkeit eeigen, entwickelt oder steigert Trioholominsäure

009817/1826

BAD

isoxazolidin-5-yl)-«-aminoessigsäure_/i die zu den Verbindungen I gehört, den Geschmack und das Aroma von Nahrungs- und Genussmitteln.und ist daher ein wertvoller chemischer WUrzst of f.

Tricholominsäure ist bekanntlich durch Extraktion von Tricholo-ma muscarium Kawamura herstellbar, jedoch gelang es b'isher nicht, die Verbindung I oder TricixLominsäure selbst durch chemische Synthese herzustellen. Gemäß der Erfindung ist es möglich, die Verbindungen I durch chemische Synthese nach einem Verfahren herzustellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ß-Halogenglutamate der Formel

ROOC-CH^-CH-CH-COOR,
t f ι Ρ

OH ₂J₁

worin R, R, und R₂, die bereits genannte Bedeutung haben (nachstehend als Verbindung III bezeichnet), mit einem Halogenierungsmittel zu der Verbindung II umsetzt, anschliessend die Verbindung II mit Hydroxylamin umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einer Base umsetzt.

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren für die Herstellung der Verbindungen I, und zwar insbesondere in grosstechnischem Maßstab. Die Erfindung betrifft darüberhinaus die neuen Verbindungen II und deren Herstellung.

Im Rahmen der Beschreibung steht R für einen niederen Alkyl rest, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, tertiäres Butyl; R₁ und R₂, sind Wasserstoff oder eine Carbonsäureacylgruppe mit bis zu 7 C-Atomen, z.B. eine Benzoylgruppe oder Acetylgruppe; Rp steht für ein Wasserstoffatom oder einen niederen AlkyIrest, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, und R^ ist ein ' niederer Alkylrest, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, tertiäres Butyl. Die Acylgruppe kann einen oder mehrere Substituenten, z.B. Fluor, enthalten.

Die Verbindung II ist eine neue Verbindung, die durch Halogenierung der Verbindung III mit einem Halogenierungsmittel hergestellt werden kann. Als Halogenierungsmittel eignen sich Phosphorpentahalogenid, z.B. Phosphorpentachlorid,Phosphor tr !halogenide, z.B. Phosphortribromid, Thionylchlorid usw.

009817/1826

Das Halogenierungemittel wird vorzugsweise in einem geringen Überschuß über die theoretische Menge verwendet« Die Reaktion wird durchgeführt, indem das Halogenierungsinittel mit der Verbindung III bei niedriger (Temperatur in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels zusammengeführt wird. Als lösungsmittel eignen sich beispielsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Aeetylchlorid ubw.

Die in dieser Weise erhaltene Verbindung II wird in die Verbindung I umgewandelt. Dies geschieht durch Umsetzung der Verbindung II mit Hydroxylamin und Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einer Base. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion unter Kühlung oder bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser und hydrophile organische Lösungsmittel, z.B. Methanol und Äthanol. Für die Durchführung der Reaktion genügt die Verwendung des Hydroxylamins in seiner theoretischen Menge.

Das Reaktionsverfahren wird wie folgt modifiziert:

1) Umsetzung der Verbindung II in Gegenwart einer Base.

2) Entfernung des .Halogenwaseeretoffs aus der Verbindung II mit Hilfe einer Base und anschließende Umsetzung der verbleibenden Substanz mit Hydroxylamin in Gegenwart einer Base. *

Je nach der Art der Acylgruppe, die an die Aminogruppe der Verbindung II gebunden ist, kann die Aoylgruppe an der Acylaminogruppe belassen oder durch Ringsehlußreaktion davon abgetrennt werden. Wenn die Deaoylierungsreaktion nicht gemeinsam mit der Ringschlußreaktion erfolgt, wird H-Acyltricholominsäure der Formel

OH₀-CH-OH-COOH ^C 0 HH-acyl

009817/ 18 2G

BAD

1020322

gebildet. Wenn Tricholominsäure selbst hergestellt werden soll, wird die N-Acyltricholominsäure der Deacylierungsreaktion nach Methoden unterworfen, die für die Deacylierung einer Aminogruppe üblich sind, z.B. durch Behandlung der N-Acyllverbindung mit einer Säure oder einer Base.

Auch wenn R, ein niederer Alkylrest ist, kann das Reaktionsprodukt je nach der Art der Base eine Verbindung der folgenden Formel sein;

CH₀-CH-CH-COOH

I²Il

C 0 NH-R₁

0 N

Wenn jedoch die Hydrolyse der Gruppe -COOR, der Verbindung I nicht vorgenommen und Trichlo-lominsäure gewünscht wird, kann die Verbindung der Formel

CH₂-CH-CH-COOR,

: 0 M-R₁

/ V

der üblichen Esterhydrolyse , z.B. durch Behandlung mit einer Säure oder einer Base unterworfen werden.

Es wird angenommen, dass HOHNOC-CHg-CH-CH-COOR,

11 X

bei der vorstehend genannten Methode 1 als Zwischenverbindung gebildet wird, die in Gegenwart einer Base in die Verbindung I umgewandelt wird. Bei der Methode 2 wird durch Entfernung des Halogenwasserstoffs aus der Verbindung II die Verbindung ROOc-CH₂-CH=C-COOR,

NHR₄

009817/1826 bad original

umgewandelt wird, das in Gegenwart einer Base in die Verbindung I umgewandelt w^rd. Das Reaktlonsgemlsch kann der Reaktion· als solches oder nach Isolierung der Zwischenverbiridung unterworfen werden.

009817/1826

Die Reaktion mit Hydroxylamin kann durchgeführt werden, naohdem die Aminogruppe der Verbindung II durch Behandlung mit einem Acyliesungsmittel, wie Benzotrichlorid, Esaigaäureanhydrid, aoyliert worden ist·

Als Basen eignen sich für das Verfahren gemäß der Erfindung beispielsweise. Alkalihydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd, Kaiiumhydroxyd, Alkalialkoxyd, z.B. Natriumalkoxyd, Kaliumalkoxyi, Alkalicarbonate, organische Basen, z.B. Chlnolin, CoIlIdIn₉ Trialkylamine, Dialkylaniline usw. Die Base muß in einer Menge von wenigstens 1 Mol, vorzugsweise von 2-8 Mol je Mol der Verbindung II zugesetzt werden. Durch diese Reaktion wird die Verbindung I als Gemisch der Threo- und Erythroisomeren erhalten. Die Threo- und Brythroisomeren müssen nicht voneinander getrennt werden, wenn die Verbindung I als Insektizid oder chemischer Würzstoff verwendet werden soll. Gegebenenfalls kann das Gemisch der Threo- und Brythroisomeren durch Umkristallisation, Ionenaustauschchromatographie usw. zerlegt werden.

Wenn eines der Isomeren im Überschuß über das andere Isomere im Gemisch vorliegt, wird die Trennung vorgenommen, indem das Gemisch aus Wasser oder einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, z.B. Alkohol, Aceton oder deren Gemisch, umkristallisiert wird, wodurch der Überschuß des einen Isomeren kristallisiert wird. Wenn die beiden Isomeren in der gleichen Menge im Gemisch vorhanden sind, erfolgt die Trennung durch Ionenaustauscherohromatographie, z.B. mit Hilfe eines stark sauren Kat ionenaustauscher »es, wie "Dowex 50" (Dow Chemioal Ce., kerneulfoniertes Styrolharz), "Amberlite CG-120" / (Rohm & Haas Co·, saures Acrylsäurehars) oder einem stark basischen Anienenauatausehharz, wie "Dewex 1^N (Dew Chemical Ce._t auaternäree, stark basisches Rar«), "Amberlite CG-400" (lehn A E*ma Oe·, stark baeieohee, quatexnärea Harz). X« kann zweokaäflig sein, tie Ienenaueteuacher in einer mit sohwftohen Beaem, wie Pjridin, eier eohwaehen Säuren, wie Eeβig-

009817/1826

BAD ORIGINAL

säure» neutra-lieierten Form zu verwenden.· Ale Entwickler dient ein· flüchtig· schwache Säure, z.B. verdünnte Essigsäure, fässer* ein· iufferlöeung* in der das Puffenaittel flüohtig ist, z»B. Eyridinaoetat- oder Pyritinformlatpuffer, Im allgemeinen wird dl· Trennbarkeit verbessert, indem ein hydrophiles organiaohea Lösungsmittel, z.B. ein Alkohol oder ein Keton, dem Entwickler Bugesetat wird* Bei Verwendung eines KationenaustauBohharzes wird zuerst das Threoisomere und dann das Brythroisomere der Verbindung I eluiert. Bei Verwendung eines AnionenaustauBOhharzes wird zuerst das Brythroisomere und dann das Threoisömere der Verbindung Ϊ eluiert· Die zu Beginn eluierten Fraktionen enthalten entweder das Erythro- oder das ThreolLsomere der Verbindung I in reiner Form, aber die späteren Fraktionen enthalten sowohl das iSrythre- als auch das Tlireoiaomere. Das Gemisch kann, wie bereits erwähnt, durch tlmkristallisation in die Threo-- und Brythroisomeren zerlegt werden* Die Trennung kann ferner durch Ausnutzung der unterschiedlichen Löslichkeit von Kupfersalzen der Erythro- und Threoiaomeren in V/asaer erfolgen₍ Wenn das Kupferion au einer wässrigen Lösung eines Genischeβ von Brythro- und Threoisomeren gegeben wird, findet Ausfällung des Kupfersalzes des Erythroisomeren statt, während das Kupfersalz des Threoisomeren nicht ausgefällt wird.

Die Verbindung I läßt sich duroh Behandlung mit alkoholischem Halogenwasserstoff leicht in eine neue Verbindung

ROOC-Oh₀-CH-CH-GOOR₀ 2 S^. 2

umwandelng die sich wiederum durch umsetzung mit 1 Hol einer Base In die Verbindung I umwandeln läßt.

Gegebenenfalls kann die Verbindung 1 durch Behandlung mit Alkalihydroxyden in ihre Alkalisalze, z.B. das Natriumaalz, Kaliumsalz oder Caloiumsals, umgewandelt werden. Durch diese Umwandlung in das Alkalisalz wird die Stabilität der Verbindung I erhöht. Q₀₉ g ₁ 7 /1826

BAD QRlGWAL

Beispiel 1 ". j

A) Einer Suspension von 10,2 g Diäthyl-ß-hydroxyglutamathydroohlorid in 100 ml Aoetylchlorid werden 12,5 g feinge*· pulvertes Pentaohlorid langsam unter Rühren zugegeben, während die Reaktionstemperatur durch Kühlen mit Eis unter 5⁹O gehalten wird. Nach erfolgtem Zusatz wird noch 2 Stunden unter Kühlung-mit Eis gerührt. Anschließend wird Aeetylohlorid unter vermindertem Druok abdestilliert· Der Rücketand wird zu 50 ml Äthanol gegeben, das vorher mit Bis und, Salz gekühlt worden ist, wodurch das restliche Aeetylohlorid und Fhosphorpentaohlerid zersetzt werden· Das Äthanol wird unter vermindertem Druok abdestilllert und der Rückstand Über lacht stehen gelassen, wobei sich Kristalle bilden· Dl· Kristalle werden aus einem Gemisch ven Äthanol und Äther umkrietalli-8iert, wobei 4,3 g nadeiförmige Kristalle ven Diäthyl-ßohlerglutamathydroohlorid vom Schmolspunkt 112-113°0 erhalten werden· f

B) Zu 1 g Diäthyl-ß-hydrexyglutaaathydroohlorlA wird Thionylchlorid gegeben, bis das Diäthyl-ß-hydroxyglutamat gelöst ist« Wenn sich die maximale Menge Diäthyl-I-ohlerglutamat' gebildet hat (nach etwa 1-5 Stunden), wird das restliche Thionylchlorid unter vermindertem Druok abdestilliort. Dor * Rückstand wird in einem Äthanol-Äther-Qemisch gelöst» Dann wird eine geringe Menge Diäthyl-ß-chlerglutamathydroohlerid als Kristallisationskeim zur Lösung gegeben, worauf das GeBisoh über Facht stehen gelassen wird, wobei eich Kristall· bilden. Die Kristall· werden aus Äthanol-Äther umkriotalli- _t eiert, wobei 0,5 g nadeiförmige Kristalle von Diäthyl-I-chlo

glutamat vom Schmelspunkt 112-113°C erhalten werden·

Beispiel 2

A) In 170 ml Wasser werden 2,7 g Diäthyl-f-chlorglutaeat·^ hydroohlorid und 16,8 g latriumhydrogonoarbonat gelöst. Zur lösung werden unter Rühren und Kühlung mit SIs 2,8 g Benzoyl^^^v ■*

009817/1826

8AD ORIGINAL

Chlorid gegeben· Nach, einer Rührdauer von 6 Stunden unter !Öiskühlung wird die Ig sung mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird'mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogenearbonat und dann mit Wasser gewaschen. Anschließend wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird nach Vermischung mit EpcLölbensin in einem Kühlschrank stehen gelassen, wobei die Substanz kristallisiert. Die Kristalle werden mit Eetroläther gewaschen und aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert, wobei 2|6 g farblose, plättohenförmige Kristalle von Diäthyl-ßchlor-N-benzoylglutamat vom Schmelzpunkt· 59-6O⁰O erhalten werden.

B) Zu 5 g Erifluoressigsäureanhydrid werden tropfenweise · 2,2 g Diäthyl-ß-ehlorglutamathydrochlorid unter Rühren gegebene Das Gemisch wird 10 Minuten unter Eiskühlung und dann 10 Minuten bei 60⁰O gerührt. Das überschüssige !Drifluoressigsäureanhydrid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. 'Der Rückstand wird unter vermindertem Druck raffiniert ₉ wobei 2,4 g Diäthyl-ß-chlor-U-trifluoracetylglutamat vom Siedepunkt 123°0/0,05 mm Hg erhalten werden.

0) In 30 ml Bssigsäureanhydrid werden 5 g Diäthyl-ß-chlorglutamathydrochlorid gelöst. Das Gemisch -wird 1 Stunde auf 80°ö erhitzt, Naoh Entfernung des !Lösungsmittels unter vermindertem Druok wird der ölige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 4,6 g.reines, blassgelbes Diäthyl-ßchlor-U-acetylglutamat vom Siedepunkt 171°0/2 mm Hg erhalten werden„

Beispiel 3

A) In 30 ml Ithanol werden 3»42 g Diäthyl-N-benzoyl-ß-onlorglutamat gelöst. Der mit Eis und Salz gekühlten Lösung wird bei -5⁰O innerhalb 1 Stunde eine Lösung von Hydreacylsmin zugetropft, die hergestellt wird duroh Zugabe von 700 mg Hydroxylaminhydroohlerid zu 10 ml Sn-ffatrlunhydroxyi vwA an-

■00 9817/ 1828

BAD ORiGiNAL

schließendes Rühren des gesamten Gemisches bei Raumtemperatur für eine Dauer von 5 Stunden. Dann werden Äthanol und Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei als RüoketanÄ 4,1373 g (3-Oxo-isoxazoliiin-5-yl)-a-benzeylamineeesigeäure erhalten werden«

1) In 20 ml 5Obigem wässrigem Methanol werden 2,7 g Diäthyl-ßchlorglutamat gelöst. Zur Lösung wird bei -5°C eine mit Eis gekühlte Lösung von 730 mg Hydroxylaminhydroohlorid in 20 ml 2n-Natriumhydroxyd gegeben, worauf 1 Stunde bei etwa -3 bis -5⁰C gerührt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 25⁰C erwärmt und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser auf das zweifache ursprüngliche Volumen verdünnt und dann durch 70 ml einer Säule geleitet, die mit Kationenaustauscherharz gefüllt ist ("Amberlite IR-120") (Η-Typ) (Rohm & Haas Co., ringaulfoniertes Styrolharz). iTach dem Waschen mit 200 ml Wasser wird die Aminosäure mit 300 ml wässrigem 0_s2n-Ammoniak eluiert. Das Lösungsmittel wird bei 45⁰C unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 400 mg eines dunkelblauen Pulvers erhalten werden. Das Pulver wird mit einer Säule (5 x 50 cm) chromatographiert, die mit Cellulosepulver gefüllt ist, und mit einem Gemisch von n-Butanol, Essigsäure und Wasser (Yelumverhältnie TjI:1) entwickelt. Das Eluat, das die Komponente enthält, die den gleichen Rf-Wert hat wie natürliche Tricholominsäure, die durch Extraktion von Tricholoma musoarium Kawamura erhalten wurde, wird aufgefangen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 100 mg eines hellbraunen Pulvers erhalten werden. Das Pulver wird duroh Säulenchromatographie gereinigt (2,5 x 30 om| Entwickler« Gemisch von Methanol,- Wasser und Pyriiifc im Volumverhältnie ν·η 20:5*1 j Säulenfüllung» Cellu- !•««pulver), wobei 70 mg (3-0xe-ieoxa«*li4in-5-yl)-a-eiain··» essigsäure erhalten werden.

C)In 10 ml Methanol werden 2,4 { Diäthyl-I-oiilor-^-trifluer-

009817/1828

aoetylglutaaat gelöst» werauf eine Lösung von 520 mg HydrexylaminhydreChlorid In 5a-Natriumhy4roxyd bei 5⁰C unter Rühren zugetropft wird« Die erhaltene Lösung wird etwa 1 Stunde "bei 0-5*0 und dann 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, lach Terdtinnung mit 200 al Wasser wird das Reaktionsgemiech duroh 100 al Katlonenaustausoherhar« («Aaberlite IR-I20) H-fera) geleitet, wobei die im Gemisch enthaltenen Aminosäuren am larz adsorbiert werden« Sas Harz wird mit Wasser gewaschen, bis das Xlufct fast farblos iet, worauf die adsorbierte Aminosäure alt 3j&gea wäearigem Ammoniak eluiert und anschließend das Lösungsmittel entfernt wird« Herbei werden 420 ag eines Pulvers erhalten, das 30£ (3-Oxe-ieoxaeoliiin-5-yl)-aramin·- eeeigsäure enthält· Das Pulver wird mit einer Säule, die alt Kationenaustausoherharz gefüllt 1st, chromategraphiert (3,0 χ 90 oaj Füllung Dewex 1x8 (Aoetatfora)). Anschließend wird mit O₉Sn-Eseigsäure entwickelt, wobei 150 ag (3-Oxoisexasolidin-5-yl)-a-aminoessigeäure erhalten werden«

D) In 5 al Äthanol werden 4?6 g Biäthyl-6-ohlor-H-aeetylglutamat gelöst« Zur Lösung werden i ml Triäthylamln gegeben, worauf 1 Stunde bei. Raumtemperatur gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter Teraindortem Druok abdeetllliert und der RUokstand alt JLthylaoetat extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt, wobei farblose, nadeiförmige Kristalle* erhalten werden« , DIo Kristalle werden aus Xthylaoetat umkristallisiert, wobei 2,5 g Diäthyl-Ä-aoetyl-a,i-dehyireglutamat voa Sohmelspunkt 75-76⁰C erhalten werden·

so gebildete Diäthyl-N-acetyl-«,Ö-dehydroglutaaat (2,2 g) und 1,2 g Natriuaalkoholat worden in 10 al Äthanol gelöst« Anschließend wird tropfenweise unter Rühren und Elskühlung -oino Lösung von 625 ag Hjdroxylaminhydroohlorld und 615 ag latriuaalkoholat in 5 al Äthanol zugegeben« Das Reaktionsgeaisoh wird unter SlskUhlung 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt, worauf der p„-Wert mit äthanollscher Salzsäure auf 4 eingestellt wird« nach Abtrennung

009817/1826 BADORSGtMAL

-1ft-

fler Fällung fear oh Zentrifugieren wir* das Löeungemlttel unter verminderten- Sruok abdestilliert. Der Hiickstand wir* in 25 ml 2n-$&tr±umlLj#rexyd gelöst und tie LÖeung 3 Stunden gekocht· ISe₁Qh Yß^C.:j:c^mg mit Waseer auf iat 4 reif acht Yeluaea ■ wird das Reaktlonagemieoh durch ©ins Säule (100 ml) geleitet, die "mit ^Kimb©rlii3® 21-120® gefüllt ist, werauf daa gar* mit Wasser gew&sshen wii⁵l_e Die Amine säure wird mit 3?Gigea wäeierigem Amm&alak vea Ears eluiert· Der Rückstand, der duroh Abtrennung See lösungsmittel« Tem Bluat erhalten wird, wird in 2 ml 0_f5n->KssigsaKre gelöst und mit einer Säule (3»0x95 ob) ohromategraphiert, die mit Kationenauetaueehhars "Lewex 1x8" (Essigsäureferm) gefüllt ißt, worauf mit 0,5n-BeiigeKure entwickelt wird« Hierbei werden 30 mg des Threeieemeren ren 3-Ox«-iöoxazeliiin~5-yl)-a-assinoeesigsäure erhalten·

S) Zu einer Lösung von 6,3 g Diäthyl-.fl-ohl»r-N-triflu»raoetyl~ glutamat in 20 ml Seigern Äthanol werden 3 ml Triäthylaain gegefeesig U^S¹SUa vü .■··■.-■ - ligkUhlung 1 Stunde gerührt wird« Zum -erhaltenen ©©raised :1ε€ tropfenweiee bei -5*0 eiae lösung von 1,4 g ΉγάτβΧί,:;^.:,^ in 4 ml 10n-Hatriuahydrexyd und 16 al 50jiigem Äthanol geg&^@ri· Fach einer HUhrdauer Ten 2 Stunden bei »5 bis O⁰C wirS äos Rmektlone^emimeh. mit 8 al löft-Hatriua·· hydrexyd gemischt· Bae G&tnisch wix-ä 30 Minuten bei O⁹C geritUeart und dann 16 Stunden bei Bäumtfr>iperstur stehen gelassen· laoh Terdünnung mit Wasser auf das dreifache Veluaen wird da· Beaktionsgemisoh durch 200 ml Xationenauetauschharz "Amberlite IR-120" (Η-Typ) gegeben, das dann gewaschen wiaNl» Die Aminosäure wird mit 800 ml 3j&gem wässrigem Amme&lak eluiert und- das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rückstand wird in O,5n-Besig«iure gelöst und mit "Dewex 1x8 * chromategraphiert (3,0x95 W^, worauf ait ; O,5n-Essigsäure entwickelt wird« Hierbei werden 500 ag (3-0Ko-i8oxazolidin-5-yl)~a-amlnees8igsäure erhalten. . ■ '

009817/182 6

SAD

Ά) -Die !Ehreo- und. Es^Sir©ls©meren van (3-«Oi.o-iatxazolidlin-5-yl)-a-aminees8igsäur© warden wie folgt getrennt ι

Eine Lösung von 200 mg des Produkts in 2 ml eines Gemisches von Methanol, Essigsäure und Wasser (200i39i771) wird durch ein Kationenaustausokharz geleitet (3fO ac 95 cm), "Bowex 1x8» (Siebgröße 200 - 400 Maschen, Aoetatform), das mit dem Gemisch ins Gleichgewicht gebracht wird. Anschließen* wird mit dem Gemisch in einer Menge von 30 ml/Std. entwickelt. Je 5 ml Eluat werden aufgefangen und als Fraktion 1, 2, 3 usw. bezeichnet. Die Fraktionen 62-65» die gemäß Elektrophorese (10?ί Essigsäure, 700 V, 3_f0 Stunden) das Erythr©isomere enthalten, werden eingeengt und in einem Kühlscferaak stehen gelassen, wobei 70 mg des Erythroisomeren van (3«Oxe-i3©xazolidin-5-yl)-oc-aminoeasigsäure in Blättohenförm erhalten werden« Die Fraktionen 70-77 werden unter vermindertem Druck einge-. engt und stehen gelassen wobei 50 mg des plättchenförmigen iDhreoiaomeren dieser gSure erhalten werderio Da die Mutterlauge und die Fraktionen 66-69 ein GemiscJä der Threo- und Erythroisomeren in fast gleichem Anteil sind, werden sie mehrmals auf die vorstehend beschrieben© Weise chromategraphiert, wobei Fraktionen erhalten werden, die entweder das Erythro- oder Threoisomere im Überschuß enthalten« Uach Umkristallisation aus Wasser wird daa Erythro- bzw. !Ehreoisomere erhalten.

Das Erythroisomere von (3-0io~i©oxazeli4in-5-yl)-a-aminoessigsäure hat einen Schmelzpunkt von 195-^8⁰O und das'Threoisomere einen Schmelzpunkt voa 213-214⁰O.

B) In 2 ml Wasser werden 10 mg (3^Oxt-ieexazelidin-5-yl)-a·- aminoessigsäure gelöst. Z^r lösung werden 2 ml einer mit KüpferaoQtat gesättigten wässrigen Löeung gegeben* Das '.' Gemisch wird über Nacht stehen gelassen· Die hierbei gebiltete

\ . 009817/1826

' . BAD ORIGINAL

Fällung wird in 10 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit verdünntem Chlorwasserstoff angesäuert, um tie fällung zu lösen* Die Lösung wird durch 10 ml einer mit »Amberlite IB-120" (Η-Typ) gefüllten Säule geleitet und dann mehrmals gewaschen. Von dem mit 30 ml 37&gem wässrigem Ammoniak erhaltenen Eluat wird das lösungsmittel unter vermindertem Druok abdestilliert, w#bei 45 ng des Brythreisemeren von (3-0xo-isexazoli4inf5-yl)-a-amineesaigsäure vom Schmelzpunkt 195-198⁰O (Zers.) erhalten werden·

Sas FiItrat des Kupfersalzea wird in der gleichen Weise beh-andelt, wobei 4 mg des Threoisomeren der Säure in Form von farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 213-214⁰C (Zers,) erhalten werden»

0) In 8 ml Äthanol werden 30 mg (3-Oxe-isexazolidin-5-yl)-aaminoessigsäure gelöst· Durch die Lösung wird 4 Stunden trockenes Chlorwasserstoffgas geleitet« Nach Abkühlung wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei 2,3 mg Diäthyl-ß-aminooxyglutamat erhalten werden«

D) In 10 ml Wasser werden 3»5 g ß-Arainooxyglutamat gelöst· Zur Lösung wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten eine. Lösung von 2,55 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser gegeben· Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Baumtemperatur gerührt, mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt und durch 200 ml Kationenaustauschharz »Amberlite IR-120¹¹ (Η-Typ) gegeben, worauf mit 300 ml wässrigem 1n-Ammoniakeluiert wird· Das Sluat wird eingeengt, wobei 457 ng eines pulverförmigen Produkts erhalten werden. Das Pulver wird mit einer Kolonne, > die mit Oellulösepulver gefüllt ist, ohromatographiert_t worauf mit einem_; Gemisch von n-Butanol, Essigsäure und Wasser (1:1:1) entwickelt wird. Fraktionen, die den gleiuben Rf»Wert zeigen wie (3-bxo-isoxaz«litin-5-yl)-a-*aiiin?«9stgi9äur«, iie aus Trioholoma musoarium Kawamura extrahiert wurde, werten aufgefangen, worauf das Lösungemittel alstestiliiert wird·

009817/1826

Herbei werden 450 mg (S-OXo-βesIgsäurθ erhalten·

3} Zu einer wässrigen Lösung von 16 g (3-Oxe-isexazolidin·—=5- ^2|-€c-amineesBigaäure werden 4 g Natriumhydroxyd gegeben· Bae Semisoh. wird unter vermindertem Brüsk zur Srookene einge·= engtι wobei 18 g Mononatrium(3-ozo-ieoxazolldla-&-yl)-a-amlnG< erhalten werden_Θ

BAD ORiGiNAL 009817/1826

Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isoxazolidone verbindungen der allgemeinen Formel

-CH-CHCOORp (I)

ι * ι -1

C 0. NHR_n

in der R, Wasserstoff oder einen Carbonsäureacylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und Rp Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ß-Halogenglutamate der allgemeinen Formel

ROOC-CH₀-CH-Ch-COOR, ,_tts

X NHR^

in der R und R, jeweils einen niederen Alkylrest, X Halogen und R₂, Wasserstoff oder einen Carbonsäureacylrest mit bis zu 7 C-Atomen bedeuten, mit Hydroxylamin umsetzt und das Produkt mit nicht weniger als 1 Mol Base je Mol ß-Halogenglutamat reagieren lässt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst ß-Hydroxyglutamat der allgemeinen Formel

ROOC-CHo-CH-CH-COOR,
OH NHR₂^

in der R, R., und R₂, die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmitfeel zu den Verbindungen der Formel II umsetzt und diese dann weiter zu den Verbindungen der Formel I reagieren lässt.

009817/1826 ^BAD or,_g,_Nal