DE69307577T2 - Verfahren zur Herstellung eines Biphenylderivates - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines BiphenylderivatesInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein ein neues Verfahren zur Herstellung eines Biphenylderivats.
- Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl der Formel
- 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl kann in großem Umfang als Zwischenprodukt verwendet werden, insbesondere für die Endsynthese von Biphenylmethylimidazolin-Derivaten, die in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 253 310 und 0 454 511 beschrieben sind.
- Diese Imidazolinderivate sind aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen, insbesondere ihrer antagonistischen Wirkung gegenüber Angiotensin II, nützlich.
- Diese Eigenschaften machen diese Verbindungen besonders interessant bei der Behandlung von Syndromen des kardiovaskulären Systems, wie der Hypertension, Herzmangelerscheinungen sowie bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und von Glaukomen sowie der diabetischen Retinopathie.
- In der chemischen Literatur sind verschiedene Methoden beschrieben, welche die Herstellung von 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl ermöglichen.
- Hierzu kann man das in J. Med. Chem. 34 (1991), S. 2525-2547 beschriebene Verfahren nennen, gemäß welchem Verfahren man:
- a) 2-Methoxy-benzoesäure mit Thionylchlorid umsetzt;
- b) das gebildete Acylchlorid mit 2-Amino-2-methyl-propanol-1 umsetzt, welches ein Amid in roher Form liefert;
- c) dieses Amid der Einwirkung von Thionylchlorid unterwirft und in dieser Weise 4,4-Dimethyl-2-(2-methoxy-phenyl)-oxazolin bildet (Ausbeute: 88 % ausgehend von dem Acylchlorid);
- d) dieses Oxazolinderivat mit p-Tolylmagnesiumbromid umsetzt und den gebildeten Komplex hydrolysiert, was 4,4-Dimethyl-2-(4'-methyl-biphenyl-2-yl)-oxazolin ergibt (Ausbeute 91 %);
- e) worauf man das gebildete Oxazolinderivat mit Phosphoroxidchlorid umsetzt, so daß man schließlich 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl erhält (Ausbeute 96 %).
- Somit kann die Verbindung der Formel I nach dieser Methode mit einer Gesamtausbeute von 77 % hergestellt werden. Dieses Verfahren besitzt jedoch insbesondere den Nachteil, daß ausgehend von im Handel verfügbaren Produkten 5 Stufen erforderlich sind wegen der im Zwischenprodukt auszubildenden Dimethoxyoxazolinylgruppierung und deren letztendlicher Umwandlung in die Cyanogruppe.
- Im übrigen erfordert die Bildung des 2-Methoxy-benzoylchlorids eine langdauernde Behandlung (18 Stunden) mit Thionylchlorid.
- Andererseits ist in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 470 794 ein Verfahren beschrieben worden, welches die Herstellung von Cyanobihenyl-Derivaten, insbesondere von 4-Methyl-cyanobiphenyl-Derivaten ermöglicht, gemäß welchem Verfahren man metallisches oder organometallisches 4-Methyl-phenyl-Derivat mit einem Brombenzonitril in Gegenwart eines Metallkatalysators ausgewählt aus Katalysatoren auf der Grundlage von Pd(0), Pd(II), Ni(0) und Ni(II) umsetzt.
- Nach dem Beispiel 2 dieser Patentanmeldung erhält man 4-Methyl-2'-cyano- biphenyl durch Reaktion von p-Tolyltributylzinn und 2-Brom-benzonitril in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) mit einer Ausbeute von 63 %. Dieses Verfahren besitzt Jedoch insbesondere den Nachteil, eine sehr lange Reaktionsdauer erforderlich zu machen (36 Stunden) und die zusätzliche Bildung von p- Tolyltributylzinn ausgehend von p-Tolylmagnesiumbromid.
- Somit besitzt die Entwicklung eines technischen Verfahrens für die Herstellung von 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl, welches die Durchführung einer minimalen Zahl von Stufen erfordert, leicht zugängliche kostengünstige Zwischenprodukte benötigt sowie eine zufriedenstellende Ausbeute des Endprodukts liefert, ein unbestreitbares Interesse.
- Es hat sich nunmehr überraschenderweise gezeigt, daß es möglich ist, 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl ebenfalls ausgehend von einem p-Tolylmagneslumhalogenid herzustellen, welches jedoch in technischem Rahmen und in einer einzigen Stufe erhebliche Ausbeuten der gewünschten Verbindung liefert.
- Somit besteht das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I darin, daß man ein Benzonitrilhalogenid der allgemeinen Formel:
- in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, in Gegenwart eines Mangan(II)-salzes mit einem metallorganischen Derivat, insbesondere einem Magnesiumderivat der allgemeinen Formel:
- in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet, umzusetzen und den erhaltenen Komplex zur Bildung der gewünschten Verbindung zu hydrolysieren.
- Die Reaktion kann mit Hilfe klassischer Methoden der Umsetzung von metallorganischen Derivaten durchgeführt werden, d.h. in einem wasserfreien Ether, wie Tetrahydrofuran, Dibutylether oder Dioxan, und bei einer Temperatur zwischen beispielsweise -10ºC und Umgebungstemperatur.
- In gleicher Weise kann die Hydrolyse des Komplexes mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen durchgeführt werden, beispielsweise mit Hilfe einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure in wäßriger Lösung. Im allgemeinen verwendet man das metallorganische Derivat der Formel III in einer Menge von 1,5 bis 2,5 Mol pro Mol des Benzonitrilderivats der Formel II, vorzugsweise in einer Menge von 2 Mol der Verbindung der Formel III.
- Als Mangan(II)-salz kann man insbesondere ein Mangan(II)-halogenid verwenden, beispielsweise das Chlorid, Bromid oder Iodid.
- Vorzugsweise verwendet man Mangan(II)-chlorid aufgrund seiner leichten Zugänglichkeit im Handel und seines niedrigen Preises. Dieses Mangansalz kann in einer Menge von 0,05 bis 1 Mol pro Mol des Benzonitrilhalogenids der Formel II verwendet werden.
- Es hat sich in der Tat gezeigt, daß niedrige Konzentrationen, namentlich quasi katalytische Konzentrationen des Mangan(II)-salzes, wie 5 bis 10 Mol-%, in wirksamer Weise für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden können.
- Die Verwendung sehr geringer Mengen des Mangan(II)-salzes besitzt Vorteile, insbesondere bei der Reinigung der Verbindung der Formel I. Da diese Mangansalze in dem Reaktionsmedium sehr wenig löslich sind und in sehr niedrigen Konzentrationen in diesem Medium vorhanden sind, wird insbesondere ihre einfachere Abtrennung durch Dekantierung möglich.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gibt man das metallorganische Derivat der Formel III zu einer Mischung aus der Verbindung der Formel II und des Mangan(II)-salzes in einem Ether.
- Man kann auch das Benzonitrilderivat der Formel II zu einer Lösung des Mangan(II)-salzes und des metallorganischen Derivats der Formel III in einem Ether zugeben.
- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung durchgeführte vorbereitende Untersuchungen haben gezeigt, daß p-Tolylmagnesiumbromid in Gegenwart von 2-Chlorbenzonitril, jedoch in Abwesenheit des Mangan(II)-salzes, keinen Zugang zu 4-Methyl-2-cyano-biphenyl ermöglicht.
- Beispielsweise wurde eine Untersuchung durchgeführt durch Zugabe von 70 ml einer Lösung von p-Tolylmagnesiumbromid (0,085 Mol: 1,22 Äquivalente) in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 10 C 2 C im Verlaufe von 1 Stunde und 20 Minuten zu einer Lösung von 9,6 g (0,07 Mol) 2-Chlor-benzonitril in 20 ml Tetrahydrofuran, wonach das Medium während 3 Stunden und 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten wurde.
- Nach der Hydrolyse mit Hilfe von 3,7 %-iger Chlorwasserstoffsäure und der Extraktion mit Ethylacetat hat eine hochdruckflüssigkeitschromatographische Analyse (HPLC) die überwiegende Anwesenheit von 2-Chlor-benzonitril in dem Medium gezeigt ebenso wie des Produkts der Addition des Magnesiumderivats an das Nitril, d. h. von (2-Chlor-1-phenyl)-4-tolyl)-keton.
- Es konnte jedoch keine Spur von 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl beobachtet werden.
- Andererseits wurden Vergleichsversuche unter Anwendung der in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 474 794 beschriebenen Verfahrensbedingungen und insbesondere den Verfahrensbedingungen des Beispiels 2 dieser Patentanmeldung durchgeführt.
- Hierzu wurde das nachfolgende Verfahren angewandt:
- Man bildet in einem Dreihalskolben unter einer inerten Atmosphäre eine Lösung von 1 Äquivalent 2-Brom-benzonitril und Y Äquivalenten des Katalysators in Tetrahydrofuran.
- Dann tropft man bei einer Temperatur T X Äquivalente p-Tolylmagnesium- bromid, welches nachfolgend als A-Mg Br bezeichnet wird, oder p-Tolyltributylzinn, nachfolgend als A-Sn-Bu&sub3; bezeichnet zu. Nach Beendigung der Zugabe hält man das Reaktionsmedium während der Zeitdauer t bei der gleichen Temperatur. Anschließend hydrolysiert man mit einer 5 %-igen Chlorwasserstoffsäurelösung und schließlich mit Wasser. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, vereinigt die organischen Phasen und wäscht sie mit Wasser, mit einer 5 %-igen Kaliumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser.
- Anschließend bestimmt man die Ausbeute an 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl durch Titrieren dieser Verbindung in dem trockenen Rückstand, der beim Eindampfen der organischen Phase anfällt.
- Unter Anwendung von PdCl&sub2;, NiCl&sub2; oder Pd (PPh&sub3;)&sub4;, worin Ph für den Phenylrest steht, als Katalysatoren wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
- Es wurden zusätzliche Versuche unter den gleichen Bedingungen des Standes der Technik durchgeführt, Jedoch unter Verwendung des erfindungsgemäßen Katalysators, nämlich MnCl&sub2;, was zu den folgenden Ergebnissen geführt hat:
- In gleicher Weise wurden weitere Vergleichsuntersuchungen durchgeführt unter Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahrensbedingungen ausgehend von einem Äquivalent 2-Chlor-benzonitril und unter Verwendung entweder von p-Tolylmagnesiumbromid als metallorganischen Derivat nach der Lehre der vorliegenden Erfindung oder von p-Tolyllithium, nachfolgend als A-Li bezeichnet, gemäß dem Stand der Technik.
- Hierbei wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:
- Diese Ergebnisse zeigen die deutliche Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den Verfahren des Standes der Technik.
- Wie oben bereits erwähnt, ermöglicht die Verbindung der Formel I Zugang zu den Biphenylmethylimidazolin-Derivaten, die insbesondere in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 253 310 und 0 454 511 beschrieben sind.
- Je nachdem wendet man das nachfolgende Reaktionsschema in der angegebenen Reihenfolge öder in umgekehrter Reihenfolge an, nämlich:
- a) Substitution der Methylgruppe der Verbindung der Formel I mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen, beispielsweise durch Kondensation in basischem Medium mit einer geeigneten Verbindung, und zwar nach der Halogenierung dieser Methylgruppe.
- b) Umwandlung der Cyanogruppe der Verbindung der Formel I mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, beispielsweise Tributylzinnazid oder Natriumazid, unter Bildung der Tetrazolylgruppe.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie Jedoch einzuschränken.
- Man beschickt einen Dreihalskolben mit 9,6 g (0,07 Mol) 2-Chlor-benzonitril, 0,44 g oder 5 Mol-% wasserfreiem Mangan(II)-chlorid und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Dann gibt man tropfenweise unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 10 C 2 C 110 ml einer Lösung von p-Tolylmagnesiumbromid (0,135 Mol; 1,93 Äquivalente) in Tetrahydrofuran zu. Die Zugabe erfolgt etwa im Verlaufe von 1,5 Stunden. Anschließend hält man die Mischung während 15 Minuten bei dieser Temperatur und hydrolysiert dann bei dieser gleichen Temperatur mit 100 ml einer 3,7 %-igen Chlorwasserstoffsäurelösung. Man dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit 100 ml Ethylacetat. Nach dem Einengen der organischen Phasen erhält man 19,4 g einer viskosen braunen Flüssigkeit unter einem durch HPLC bestimmten Gehalt an 41 % der gewünschten Verbindungen, was einer chemischen Ausbeute von 60 % entspricht.
- In dieser Weise erhält man 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl nach der Umkristallisation aus Ethanol in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
- Schmelzpunkt: 47-49 c.
- Man wendet das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren an, geht jedoch von 0,88 g oder 10 Mol-% Mangan(II)-chlorid und 100 ml p-Tolylmagnesiumbromid (0,122 Mol; 1,74 Äquivalente) in Tetrahydrofuran aus. Nach dem Einengen der organischen Phasen erhält man 18,3 g einer viskosen braunen Flüssigkeit, welche nach der HPLC-Analyse 51 % des gewünschten Produkts enthält, was einer chemischen Ausbeute von 70 % entspricht.
- Nach der Umkristallisation aus Ethanol kann man 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl in Form eines beigefarbenen Feststoffs isolieren.
- Man wendet das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren an, geht jedoch von 1,76 g oder 20 Mol-% Mangan(II)-chlorid und 90 ml p-Tolylmagnesiumbromid (0,121 Mol; 1,73 Äquivalente) in Tetrahydrofuran aus. Nach dem Einengen der organischen Phasen erhält man 16,3 g einer braunen viskosen Flüssigkeit, welche nach der Analyse durch HPLC 58 % des gewünschten Produkts enthält, was einer chemischen Ausbeute von 70 % entspricht.
- Nach der Umkristallisation aus Ethanol kann man 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl in Form eines beigefarbenen Feststoffs isolieren.
- Man wendet das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren an, geht jedoch von 8,8 g oder 100 Mol-% Mangan(II)-chlorid und 110 ml p-Tolylmagnesiumbromid (0,123 Mol; 1,76 Äquivalente) in Tetrahydrofuran aus. Nach dem Einengen der organischen Phasen erhält man 17,4 g einer braunen viskosen Flüssigkeit, welche nach der HPLC-Analyse 58,5 % des gewünschten Produkts enthält, was einer chemischen Ausbeute von 75 % entspricht.
- Nach der Umkristallisation aus Ethanol kann man 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl in Form eines beigefarbenen Feststoffs isolieren.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-2'-cyano-biphenyl der Formel:
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzonitrilhalogenid der allgemeinen
Formel:
in der Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Mangan(II)-salzes mit
einem metallorganischen Derivat der allgemeinen Formel:
in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und den erhaltenen Komplex zur
Bildung der gewünschten Verbindung hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Hal ein
Chloratom bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein
Bromatom bedeutet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
das Mangan(II)-salz Mangan(II)-chlorid ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
man 1,5 bis 2,5 Mol des metallorganischen Derivats der Formel III pro Mol des
Benzonitrilderivats der Formel II verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
man 0,05 bis 1 Mol des Mangan(II)-salzes pro Mol des Benzonitrilderivats der Formel
II verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
man den Komplex mit Hilfe einer Säure hydrolysiert.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -10ºC und Raumtemperatur
durchführt.
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