DE2102794C3 - Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3,4-DihydroisochinolinderivatenInfo
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
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Description
IO
15
in der die Symbole R, die gleich oder voneinander
verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom
oder einen Methoxyrest bedeuten oder zusammen einen Methylendioxyrest bilden, Ri ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darsteiit und R2 einen Aikyirest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminoalkylrest bedeutet, in dem jeder Alkylrest 1 bis
5 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isochinolinderivat der
allgemeinen Formel
30
in der R1 Ri und R2 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, in Form der freien Base oder in Salzform in Gegenwart von Palladium in einem
organischen Lösungsmittel katalytisch hydriert und dann gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in an
sich bekannter Weise in ein Additionssalz mit einer Säure oder in ein quaternäres Ammoniumderivat
überfuhrt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß als Katalysator auf Calciumcarbonat aufgebrachtes Palladium verwendet wird.
50
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinderivaten der
allgemeinen Formel
(I)
55
60
65
in der R, Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, in Form der freien Base oder in Salzform in Gegenwart von Palladium in einem organischen
Lösungsmittel katalytisch hydriert und dann gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in an sich bekannter
Weise in ein Additionssalz mit einer Säure oder in ein quaternäres Ammoniumderivat überführt
Die Produkte der allgemeinen Formel I, die in der belgischen Patentschrift 7 29 413 beschrieben sind,
weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind als Antilussiva und defibrillierende
Mittel sehr wirksam. Sie können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
R1
H-N
in der die Symbole R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom
4
\
\
in der Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem 3,4-DihydroisochrnoIinderivat der
allgemeinen Formel
(111)
oder einem seiner Salze, insbesondere dem Hydrojodid, erhalten werdeR. In der allgemeinen Formel III besitzt R
die oben angegebene Bedeutung und R3 stellt einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist demgegenüber vorteilhafter im Hinblick auf die eingesetzten Ausgangsmaterialien.
Ferner ist es überraschend, daß bei der Hydrierung eine Doppelbindung im Chinolinkern
erhalten bleibt
Die katalytische Hydrierung erfolgt insbesondere mittels Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators
auf der Basis von Palladium, wie beispielsweise Palladium auf Calciumcarbonat, unter einem Druck von
etwa 760 mm Hg bei einer Temperatur von etwa 20° C in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise
ÄthanoL Vorzugsweise wird das Produkt der allgemeinen Formel II in Salzform verwendet
Pie Produkte der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
Η—Ν
mit einem Isochinolinderivat der allgemeinen Formel
R
R
(IV)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X
einen reaktiven Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom, darstellt, erhalten werden.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie
beispielsweise Destillation, Kristallisation oder Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie
beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem
Medium) gereinigt werden.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte können in an sich bekannter Weise in Additionssalze mit Säuren
und in quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden.
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Zu einer Lösung von 0,42 g l-(2-Diä'hylamino-äthylamino)-isochinolin
in 20 cm3 Äthanol setzt man eine ätherische 4 n-Chlorwasserstofflösung bis zu pH 4 und
dann 0,7 g Palladium auf Calriumcarbonat mit einem Gehalt von 11 Gew.-% Palladium zu. Man hydriert bei
25° C unter einem Druck von 760 mm Hg während 2 Stunden. Man nitriert den Katalysator ab und wäscht
ihn zweimal mit je 5 cm3 ÄthanoL Die äthanolischen Lösungen werden vereinigt und dann unter vermindertem
Druck (30 mm Hg) eingeengt Man nimmt das zurückbleibende öl (0,61 g) mit 10 cm3 Wasser auf und
ι ο macht durch Zugabe von 10 η-Natronlauge bis zu pH 11
alkalisch. Es scheidet sich ein öl ab, das man zweimal mit
je 10 cm3 Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden fiber Natriumsulfat
getrocknet und dann unter vermindertem Druck (30 mm Hg) eingeengt
Man löst das zurückbleibende öl (037 g) in 5 cm3
Aceton und gießt die Lösung auf eine Säule mit einem Durchmesser von 1,2 cm, die 7 g Kieselsäure enthält
Durch Elution mit 400 cm3 Aceton gewinnt man ein Gemisch von Ausgangsprodukt und l-(2-DiäthyIaminoäthylamino)-3,4-dihydroisochinolin. Dann gewinnt man durch Ehition mit 500 cm3 Methanoi mit 2% Ammoniak (d = 0^9) 0,25 g l-(2-DiäthjrIaimno-äthylamino)-3,4-dihydroisochinolin in Form eines Öls, das bei der Dünnschichtverteflungschromatographie mit Kieselsäuregel [Lösungsmittel: Aceton-Methanol-Ammoniak (25/75/2£ Volumina); Rf = 03] homogen ist.
Durch Elution mit 400 cm3 Aceton gewinnt man ein Gemisch von Ausgangsprodukt und l-(2-DiäthyIaminoäthylamino)-3,4-dihydroisochinolin. Dann gewinnt man durch Ehition mit 500 cm3 Methanoi mit 2% Ammoniak (d = 0^9) 0,25 g l-(2-DiäthjrIaimno-äthylamino)-3,4-dihydroisochinolin in Form eines Öls, das bei der Dünnschichtverteflungschromatographie mit Kieselsäuregel [Lösungsmittel: Aceton-Methanol-Ammoniak (25/75/2£ Volumina); Rf = 03] homogen ist.
Dieses öl wird in 2 emJ Äthanol gelöst Man setzt eine
ätherische 4 n-Chlorwasserstofflösung bis zu pH 2 zu. Es
3Ci kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und
zweimal mit je 1 cm3 Äther wäscht Man erhält so 0,11 g l-(2-Diäthylamino-äthylamino)-3,4-dihydroisochinoIindihydrochloridvom
F. =· 233°C
nach R.D. Haworth und S. Robinson, ]. Chem. Soc, 777 (1948) hergestellt werden.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dibydroisochinolinderivaten
der allgemeinen Formel
oder einen Methoxyrest bedeuten oder zusammen einen
Methylendtoxyrest bilden, Ri ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt
und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Dialkylaminoalkylrest bedeutet, in dem jeder Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, und ist
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel
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