DE2314985A1 - 1-(imidazol-1-yl)-isochinoline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
1-(imidazol-1-yl)-isochinoline und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: HOE 73/F 086 2 3 U 9 8 5
Datum:,21. März 1973 Dr. D/stl
l~(Imidazol-l-yl)-isochinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind l-(Imidazol~l-yl)-isochinoline der allgemeinen Formel I
worin R1, Rp und R, Wasserstoff» einen Alkylrest mit 1 bis h
C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, wobei R1, R2 und R,
gleich oder verschieden sein können, R^ Wasserstoff, einen Alkylrest
mit 1 bis k C-Atomen, einen Phenylrest oder Chlor und R^.
Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen, einen Phenylrest oder Chlor bedeutet und ihre
physiologisch verträglichen Salze.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, - -
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- 2 - HOK 73'/F 08 S
worin R1^ und Rj. die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom
bedeutet, mit entsprechend substituierten Imidazolen der Formel III
III
worin R1 bis R, die obengenante Bedeutung haben oder deren reaktionsfähigen
Derivaten umsetzt.
Als Ausgangssverbindungen der Formel II eignen sich insbesondere
solche, in denen X Chlor bedeutet. Die i-Chlorisochinoline sind
nach verschiedenen Methoden zugänglich, von denen nachfolgend einige erwähnt seien:
1-Chlorisochinoline der allgemeinen Formel II können hergestellt
werden, indem man beispielsweise in 1-Stellung unsübstituierte
Isochinoline mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oder mit Persäuren
wie m-Chlorperbenzoesäure in die entsprechenden N-Oxyde umwandelt,
die dann beim Erhitzen mit PhosphoroxyChlorid zu den gewünschten
1-Chlorisochinölinen reagieren. Reaktionsfolgen dieser Art sind
z.B. in J. Am. Pharm. Sei* Ed. _4ls 643 (1952) beschrieben und
eignen sich insbesondere zur Herstellung von in 3- und/oder k-Stellung
alky!substituierten 1-Chlorisochinolinen.
lrChlorisochinoline der Formel II, worin R^ ein Chloratom und
Rl- Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeuten,
sind z.B. durch Erhitzen von Homophthalsäureimiden mit Phosphorsäurephenylesterdichlorid
(Chem. Ber. 103, I960 (197O)) oder mit
PhosphoroxyChlorid (Ber. dtsch. ehem. Ges. 33, 980 (1900)) zugänglich. Eine weitere Darstellungsmethode ist ein in Chem. Ber. 102,
3666 "(1969) beschriebenes Eintopfverfahren. Hierbei setzt man
2-Oximinoindan-l-one mit überschüssigem Phosphorpentachlorid in
Gegenwart von trockenem Chlorwasserstoff um. Die als Zwischenprodukte
auftretenden 3-Chlor-2H-isochinolin-i-one können auch isoliert .und separat weiter zu den l-Chlori.sochinolinen umgesetzt
werden.
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23U985
- 3 - 1ί0Ε
Die Darstellung von 1-Chlorisochinolinen der Formel II gelingt
weiterhin durGh Erhitzen der entsprechend substituierten 2H-Isochinolin-1-one
IV
IV
mit Phosphorsäurechloriden wie PhosphoroxyChlorid (J, Am. Chem.
Soc. Jl, 937 (1949))>
Phosphorpentachlorid oder entsprechend der Vorschrift in Chem. Ber. 103, I960 (1970) mit Phosphorsäurephenylesterdichlorid.
1-Chlorisochinoline der Formel II, worin R1, Wasserstoff, einen
Alkylrest oder einen Phenylrest und R^ ein Chloratom bedeuten,
lassen sich aus den entsprechenden in ^-Stellung unsubstituierten
2H-Isochinolin-l-onen beim Erhitzen mit mindesten zwei Mol Phosphorpentachlorid gewinnen (Ber. dtsch. chem. Ges. IjJ, 3^70 (1885)).
Die für die Herstellung der 1-Chlorisochinoline benötigten 2-H-Isochinolin-1-one
IV können nach mehreren.literaturbekannten Verfahren gewonnen werden, z.B. entsprechend den Vorschriften in J. Am.
Pharm. Assoc. Sei. Ed. JJl, 643 (1952), Chim. Thor _4, 469 (1970),
J. Org. Chem. 16, 8OO (1951), Chem. Ber. 103, i960 (1970).
Desgleichen stehen für die Darstellung der Imidazole III verschiedene
Verfahren zur Verfügung wie z.B. die in Ber. dtsch Ges. 70, 570 (1937)» Chem. Ber. 86, 96 (1953), Chem. Ber. 86, 88 (1953),
Soc. 115, 227 (1919) oder in Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 5 auf den Seiten 209 bis 223 beschriebenen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können
im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise
können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhrter Temperatur
durchgeführt werden. Vorzugsweise läßt man die Umsetzungen bei
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-Ij-
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Temperaturen zwischen 50 und 1500C ablaufen.
Als Lösungsmittel kommen in Betracht: Aromatische und aliphatisch^
Kohlenwasserstoffe wie Petroläther, Cyclohexan, Benzol und Toluol,
Halogenalkane wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform3 Tetrachloräthan
oder Tetrachloräthylen, offenkettige und cyclische Äther
wie Dialkyläther, GIycoldialkylather, Diglycoldialkylather,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dialkylketone und cyclische Ketone v;ie Aceton und Cyclohexanon, primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole,
Ester, Acetonitril, sowie dipolar aprotisehe Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid
und Hexamethylphosphorsauretriamid.
Die Umsetzung der Imidazole III mit den Isochinolinen der Formel II
wird vorteilhaft in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen
eignen sich Alkalimetallhydroxide,. Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate, organische Basen wie tertiäre Amine,
Pyridin und überschüssiges Imidazo! III.
Das beanspruchte Verfahren kann auch so durchgeführt werden, daß man
die Isochinoline der Formel II mit reaktiven Derivaten wie z.B. metallorganischen Derivaten der Imidazole III zur Umsetzung bringt.
Zur Herstellung der metallorganischen Imidazolverbindungen eignen sich z.B. Alkalimetallhydride, Alkylmetallamide, Alkalimetallorganyle
wie Methyl-, Butyl- oder Phenyllithium sowie Alkyl- und
Ary!magnesiumhalogenide.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindugnen der Formel I, worin
R1, Rp und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl
oder Phenyl bedeuten. Neben Chlor bedeutet R1, insbesondere Wasserstoff
und von den für R1- erwähnten Bedeutungen kommen vorzugsweise
Wasserstoff, Alkyl und Phenyl in Betracht.
Die überführung da? freien Verbindungen in die physiologisch verträglichen
Salze erfolgt nach bekannten Methoden mit organischen oder anorganischen Säuren wie z.B. Salzsäures Schwefelsäure^ Phosphorsäure,
Milchsäure, Weinsäure oder Oxalsäureβ
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l-(Imidazol-l-yl)-isochinoline der Formel I und Verfahren zu ihrer
Darstellung sind bisher nicht bekannt.
Als erfindungsgemäße Verbindungen können außer den in den
Beispielen genannten vorzugsweise die folgenden hergestellt werden:
3-Chlor-l-(2-methylimidazol-1-y1)-isochinolin
3-CHlor-l-C2-äthylimidazolxl-yl)-isochinolin
3-Chlor-1-(2-phenylimidazol-1-y1)-is oehinolin
•3-Chlor-l-(4-phenylimidazol-1-y1)-isochinolin
3-Chlor-l-(4,5-dimethylimidazol-l-yl)-isochinolin
3-Chlor-l-( 4,5-diäthy limidazol- 1-y l)-isoehinolin 3-Chlor-l-C4,5-di-n-propylimidazol-1-yl)-isochinolin
3-Chlor-l-C4,5-di-n-butylimidazol-l-yl)-isochinolin 3-Chlor-l-(4,5-diphenylimidazol-l-yl)-isochinolin
3*- Chlor- l-(1-imidazolyl)-4-me thy lis ochinolin
3-Chlor-l-(1-imidazoly!'-4-äthylisochinolin
3-Chlor-l-(1-imidazolyl)-4-n-propylisochinoiin
3-Chlor-l- (1-imidazoly 1)-1J-SeC. propy lis ochinolin
3-Chlor-l-C1-imidazolyl)-4-n-butylisochinolin
3~Chlor-l-( 1-imidazolyI)-1I-SeC. butylisochinolin
3~Chlor-l-( 1-imidazoly I)-1I-Cn-Pe^yI-I)-Is ochinolin
3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-(n-pentyl-2)-isochinolin 3-Chlor-1- (1-imidazoly 1) -1I- (n-penty 1- 3) -is ochinolin
3-Ch3.or-l-( 1-imidazoly 1) -4- (3-methyl-n-buty 1-1)-is ochinolin
3-Chlor-l-(1-imidazolyl)-4-n-hexylisochinolin
3-Chlor-l- (1-imidazoly I)-1I- (n-hexy 1-2 )-isochinolin
3-Chlor-l-(1-imidazoly 1) -1I- (n-hexy 1-3 )-isochinolin
3-Chlor-l- (1-imidazoly I)-1I-C 1I -methyl-n-penty 1-1)-is ochinolin
3-Chlor-4-phenyl-l-(2-äthylimidazol-1-yl)-isochinolin
3-Chlor-4-phenyl-l-(2-n-propylimidazol-l-yl)-isochinolin
3-Chlor-4-phenyl-l-(2-n-butylimidazol-1-yl)-isochinolin
3-Chlor-4-phenyl-l-(4-methylimidazol-l-yl)-isochinolin 3-Chlor-4-phenyl-l-C4-äthylimidazol-l-yl)-isochinolin
3-Chlor-4-pheny1-1-C4-n-propylimidazol-1-yl)-isochinolin
3-Chlor-4-phenyl-l-(4-n-butylimidazol-l-yl)-isochinolin
3-Chlor-4-pheny1-1-(4,5-diäthylimidäzol-1-yl)-isochinolin
3-Chlor-4-pheny1-Ί-(4,5-di-n-propylimi dazol-1-y1)-is ochinolin
3-Chlor-4-phenyl-l-(4»,5-di-n-butylimidazol-l-yl)-isochinolin
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2314385
~■ KOS 73/F
3-Chlor-4-phenyl-l-(2-methyl-4-phenylimidazol-l-yl)-isochinolin
3-Chlor-4-phenyl-l-(2-äthyl-4-phenylimidazol-l-yl)-isochinolin
3-Chlor-4-phenyl-l-(2-phenyl-4-methylimidazol-l-yl.)-isochinolin
3-Chlor-4-phenyl-l-(2,4-diphenylimidazol-l-yl)-isochinolin
!-(l-ImidazolyD-^-methylisochinolin
l-(l-Imidazolyl)-i{-n-propylisochinolin
l-(l-Imidazolyl)-fl-sec. prppylisochinolin
l-(l-Imidazolyl)-il-sec. butylisoehinolin
1-(1-Imidazoly1)-4-(n-pheny1-1)-isochinolin
l-(l-Imidazolyl)-4-(n-pentyl-2)-isochinolin l-(l-Imidazolyl)-il-(n-pentyl-3)-isochinolin
l-(l-Imidazolyl)-i|-(3-methylbutyl-2)-isochinolin
1-(1-Imidazolyl)-3-raethylisochinolin
l-(l-Imidazolyl)-3-n-propylisochinolin . l-(l-Imidasolyl)-3-n-butylisochinolin
l-(l-Imidazolyl)-4-chlor-3-nie thy lis ochinolin
l-(l-Imidazolyl)-4-chlor-3-n-propylisochinolin
l-(l-Imidazolyl)-4-chlor-3-n-butylisochinolin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische
Eigenschaften. So senken sie Serumlipide und können daher zur
Therapie primärer Hyperlipidämien und gewisser sekundärer Hyperlipidämien,
wie z.B. beim Diabetes, herangezogen werden, wobei sich hier der günstige Effekt auf die diabetische Stoffwechsellage auch
in einer hypoglykämischen Aktivität einiger dieser Verbindungen äußert. .
Da für die Entstehung cöronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Blutfettgehalt
der wesentlichste Risikofaktor ist und ganz allgemein erhöhte
Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung
arteriosklerotischer Erscheinungen auch anderer Lokalisation, nicht
nur im Bereich der Coronargefäße, darstellen, kommt daher der
Senkung erhöhter Serumlipide für die Prophylaxe und die Therapie von Atherosklerose, insbesondere im Bereich der Herzkranzgefäße, eine
außerordentliche Bedeutung zu. Nachdem die oben näher beschriebenen
Substanzen am Tier normale und erhöhte Serumlipide senken können, sind sie bei der Behandlung und Prophylaxe am menschlichen und
tierischen arteriosklerotischen Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Coronargefäße, aber auch anderer Gefäßbezirke, von Nutzen,
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23H385
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Die hypolipidamische Aktivität der angeführten Verbindungen konnte
unter anderen in folgenden Versuchsanordnungen gezeigt werden:
1. Männliche Ratte mit normalem Serumlipidgehalt. Die in der
Tabelle 1 angegebenen Werte stellen die Veränderungen der Serumkonzentrationen
bestimmter Lipidklassen nach einer 8-tägigen Behandlung in verschiedenen dort angefuhren Dosierungen dar. Die
Applikation erfolgte oral mit der Schlundsonde. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum
die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterieh und die Triglyceride nach der Methode von Eggstein
und Kreutz bestimmt. In den angeführten Beispielen der nachstehenden
Tabellen sind die aufgrund der Behandlung mit den Substanzen aufgetretenen Serumlipidveränderungen folgendermaßen definiert:
a. die prozentualen Veränderungen der behandelten Gruppe, bezogen auf den Vorwert der behandelten Gruppe, wobei der Vorwert mit 100 %
angesetzt wurde und
b. die Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in Beziehung
zum Nachwert einer mitlaufenden unbehandelten Kontrollgruppe (Plaeebogruppe) wobei die Placebogruppe 100 % gesetzt wurde.
Der Wert vor einem Querstrich stellt also die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, der Wert nach dem Querstrich
die prozentuale Veränderung der Präparatgruppe, bezogen auf die Placebogruppe, dar.
2. Die durch Pruktosegaben ausgelöste kohlenhydratinduzierte
Hypertriglyceridämie der männlichen Ratten. Sie wird durch eine dreitägige orale Vorbehandlung mit den angeführten Substanzen
gegenüber einer Placebogruppe stark vermindert (Tabelle 2).
3. Diätetisch-medikamentöse Hypercholesterinämie der 6* Ratte:
Alle Tiere werden ab der 3· Präparateapplikation mit einer durch 2 % Cholesterin, 2 % Natriumcho3,at, O',3 % Methylthiouracil,
20 % Cocosfett und *}*i % Rohrzucker angereicherten Diät gefüttert.
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— fi —
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Die Serumlipidkonzentration der mit den angeführten Verbindungen
behandelten Tiere wird verglichen mit einer Placeborgruppe unter den gleichen Diätbedingungen. Erfahrungsgemäß läßt die angeführte
Diät die Serumcholesterinkonzentration innerhalb einer Woche auf
etwa den zehnfachen und die Serumtriglyceride auf den dreifachen Wert ansteigen. Die angeführten Verbindungen werden einmal täglich
mit der Schlundsonde einem Rattenkollektiv von je 10 Tieren verabfolgt.
Die prozentuale Reduktion der Serumlipidkonzentration
der behandelten gegenüber der Placebogruppe (Diät allein ohne Präparat) ist in den Tabellen angegeben (Tabelle 3).
**· Diätetische Hypercholesterinämie 'der o*Ratte
Alle Tiere werden mit einer durch 2 % Cholesterin und 20 % Cocosfett
angereicherten Diät gefüttert. Die Serumkonzentrationen von Lipiden der mit den Verbindungen behandelten Tiere wird verglichen
mit einer unbehandelten Kontrollgruppe (Placebogruppe) unter der gleichen Diät (Tabelle 4).
5. Tritonhyperilipidämie der dftRatte
Der Einfluß der 4-tägigen Vorbehandlung mit den angeführten
Verbindungen auf die Ausbildung der durch i.p. Applikation von 300 mg/kg Tritonv J WR 1339 erzeugten Hyperlipidämie wird
verglichen mit einer Placebogruppe unter Tritoneinfluß (Tabelle 5)
6· Diätetische Hypercholesterinämie des Kaninchens
Kaninchen erhalten, beginnend mit der ersten Präparatapplikation eine Diät, die 2 % Cholesterin und 20 % Cocosfett enthält, frei
angeboten. Der als i'olge dieser Diät erhebliche Anstieg des
Serumcholesterins (bis zum 2o-fachen des Normalwertes) wird durch die einmal täglich oral mit der Schlundsonde appIizierten Präparate
gehemmt oder zeitlich verzögert. Die prozentuale Hemmung wird aus einem Vergleich mit einer Placebogruppe unter der gleichen
Diät berechnet (Tabelle 6)
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Die günstige Wirkung der Verbindungen der Formel I auf die diabetische Stoffwechselstörung, insbesondere fettsüchtiger
und übergewichtiger Personen, beruht nicht nur auf der Normalisierung
des gestörten Fettstoffwechsels, also auf der antihyperlipidämischen
Wirkung, sondern auch auf einer Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel.
Die blutzuckersenkende Wirkung wurde wie folgt festgestellt:
1. An der Veränderung des Serumzuckers normaler, 20 Stunden gehungerter
ο Ratten nach achttägiger Behandlung mit den angeführten Verbindungen im Vergleich zur Placebogruppe. Die Bestimmung des
Serumzuckers erfolgte mit dem Autoanalyzer (Tabelle 7)
2. An der Beeinflussung des Blutzuckers an ό* Ratten, die sich in
einer gluconeogenetischen Stoffwechsellage befanden; diese wurde durch 44 Stunden Hunger und zusätzliche Gabe von 10 mg/kg Prednisolon
i.p. 24 Stunden vor Blutabnahme herbeigeführt. Die Applikation der angeführten Verbindungen erfolgte einmal täglich
oral mit der Schlundsonde an 9 der Blutabnahme vorausgehenden Tagen und zusätzlich 3 Stunden vor Blutabnahme. Verglichen wurde
mit einer Placebogruppe. Bestimmung des Serumzuckers wurde mit dem Autoanalyzer durchgeführt (Tabelle 8).
3. An der Veränderung der Blutglucose durch die angeführten Präparate
(im Vergleich zu einer Placebogruppe) bei 6* Ratten, die nach
dreitägiger oraler Application der angeführten Verbindungen mit Fruktose belastet wurden. Die Bestimmung der Blutglucose erfolgte
nach der Hexokinasemethode direkt im Hämolysat (Tabelle 9).
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch
annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt. Zu diesem Zweck werden dieaktiven
Verbindungen mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen
gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen
oder wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz
anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei
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- ίο -
HOS 7D/F 086
kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Peuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders
pflanzliche und tierische öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl
oder Lebertran. Als Einzeldosis kommen etwa 3 bis 200 mg/kg/Tag in Betracht. '
Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten
Substanzen gehören dazu vor allem:
Antidiabetika wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamidj Glibenclamid,
Phenformin, Buformin, Metformin oder Kreislaufmittel im weitersten
Sinne, besonders aber Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin
und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin, cC-Methyl-Dopa
oder Clonidine, andere Lipidsenker oder Geriatrika, Psychopharmaka
wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine.
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Tabelle 1
Veränderung'nach 8 oralen Applikationen an der norraolipämischen er Ratte mit mg/kg/Tag
Verbindung | Serum- | 100 | Serum- | 30 | Serum- | 10 | ro | |
aus Beispiel | Chole- | Serum- | Chole- | Serum- | Chole- | Serum- | co | |
sterin | Triglyce- | sterin | Triglyce- | sterin | Triglyce-· | |||
1 | -22/-10 | ride | -12/- 9 | ride | - 3/- 5 | ride | C£) | |
2 | -69/-5S | -25/-27 | (Jl | |||||
4N | 10 | -10/-17 | -62/-62 | ■-21/-17 | /-23 | |||
O | 11 | -66/-54 | /-23 | |||||
(O 00 |
15 | -72/-42 | -21/-17 | -2O/-36 . -21/-14 * |
||||
ro | 3 | -2Ö/-43 | -S7/-55 | -337-29 | -15/- 8 | |||
*■ | 7 | -3Ο/-24 | -41/-31 | -17/-13 | • | ' S W |
||
O | 6 | -22/-25 | -18/-14 | |||||
O) cn |
13 | -21/-23 | Cl .9 |
|||||
Clofibrat | -25/-17 | -20/-22 | - 8/- 6 | unwirksam | ||||
-21/-15 | -15/-10 | 0,3 mg/kg/Tag | ||||||
1 | - 1/ | 3 mg/kg/Tag | -10/- 6 | 1 mg/kg/Tag | -16/-5O | |||
-42/-26 | -6Ο/-2Ο | |||||||
Kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridamxe
% Veränderung nach Fruktosebelastung und 3 oralen Applikation an der o* Ratte mit mg/kg/Tag
Dosis | 100 | Serum- | 30 | -30 | Serum- | 10 | • | -38 | • | Serum- | < | |
Verbindung | Serum- | Triglyce- | Serum- | Triglyce- | Serum- | Triglyce- | ||||||
aus Beispiel | Chole- | ride | Chole- | ride | Chole- | ride | ||||||
sterin | sterin | sterin | ||||||||||
O | S | |||||||||||
Cß | -76 | .1' | unwirksam | -49 (β | ||||||||
CO | , 1 | |||||||||||
!NJ | 11 | -79 | -71 | |||||||||
O | 2 | -79 | ||||||||||
Cf) | 10 | -93 | -75 | |||||||||
cn | 15 | -70 | ||||||||||
3 | -20 | -34 | -20 | |||||||||
Clofibrat | ||||||||||||
Antihyperlipidämisehe Wirkung an cT Ratten, bei denen beginnend mit der 3. Präparatapplikation,
diätetisch-medikamentös eine Hyperlipidämie induziert wurde. Vergleich gegen eine Placebogruppe
' Verbindung | mg/kg/Tag | |
O ω |
||
OO P- NJ |
Beispiel 1 | 100 |
O cn |
10 | |
co | CIofibrat | 100 |
% Veränderung von
Serumtotalcholesterin
nach Tagen
7 14
Serumtotalcholesterin
nach Tagen
7 14
Serumtrigly ceride nach Tagen 7 14
62 | -24 |
19 | + 13 |
12 | - 7 |
+ 9
+ 12
+ 12
-15
-52
-19 - 4
Tabelle, t
Antihyperlipidamische Wirkung an ο Ratten, bei denen, beginnend mit der 1. Präparatapplikation,
eine mit 2 % Cholesterin und 20 % Cocosfettt angereicherte Diät angeboten wird.
Vergleich gegen eine Placebogruppe '
eine mit 2 % Cholesterin und 20 % Cocosfettt angereicherte Diät angeboten wird.
Vergleich gegen eine Placebogruppe '
Verbindung
mg/kg/Tag
% Veränderung von Serumcholesterin nach Tagen
10 15 24 31 38
aus Beispiel 1 | 33 | -15 | -45 | -26 | . -20 | -25 | -22 | |
10 | + 10 | -28 | -19 | — Q | - 5 . | |||
O | 3,3 | + 2 | -30 | -19 | - 4 | -19 | -12 | |
co Cö |
CIofibrat | 100 | - 3 | - 4 | + 4 | ■ +35 | + 11 | + 32 |
% Veränderung von Serumtriglyceriden
aus Beispiel 1 | 33 | -32 | -37 | -22 | ' --16 | -26 | -35 | S |
10 | -31 | -.18 | -24 | — 7 | - 9 ' | -35 | O | |
3,3 | -15 | -28 | -24 | -15 | - 6 | -35 | -si | |
Clofibrat | 100 | - 5 | -42 . | -11 | -11 ' | + io | "-26 | ^r C) CO |
CD 00 UI
TRITON-Hyperlipidämie der ο Ratte
Dosis Serummg/kg/Tag Totalcholesterin
mg/100 ml ' ""
% Veränderung geg. Kontrolle
Serum-
Triglyceride mMol/Ltr.
X
!{Veränderung geg. Kontrolle
Kontrolle
Clofibrat
100
510
Verbindung | aus | 100 | 307 |
Beispiel 1 | 30 | 436 | |
364
-40 -15
-29 42,43
36,68 32,28
35,56
-14 -24
-16'
Hemmwirkung gegenüber der Ausbildung einer Hypercholesterinamie bei Kaninchen, die, beginnend
mit der 1. Präparatapplikation, eine durch 2 % Cholesterin und 20 % Cocosfett angereicherte
Diät erhielten. Vergleich mit einer Placeborgruppe unter der gleichen Diät.
Verbindung
mg/kg/Tag
% Veränderung von Serumcholesterin nach Tagen
' 17 24 31 38 46
*J* aus Beispiel 1 10
Clofibrat
100
-27
-37
- 8
-24
-33
-18
-8
+ 16
Tabelle 7
% Veränderung des Serumzuckers (Autoanalyzer)
nach 8 oralen Applikationen an der o^ Ratte mit mg/kg/Tag
Verbindung aus | |
Beispiel | |
O co |
10 |
OO | 13 |
ro | 5 |
■>. | 6 |
O | 17 ·■ ■ |
er | |
Phenformin |
100 30 10
-12/-35
-21/-48 -12/-11
/-10 ■
CD 00 CTJ
% Veränderung des Serumzuckers (Autoanalyzer) nach 10 oralen Applikationen
an der hungernden Prednisolon-Ratte mit mg/kg/Tag
an der hungernden Prednisolon-Ratte mit mg/kg/Tag
100
Verbindung aus
O Beispiel 13 ' -13
O Beispiel 13 ' -13
Phenformin - 7
Tabelle1 9
% Veränderung der Blutglukose (Hexokinasemethode) an der Pruktose-belasteten <r Ratte
nach 8 oralen Applikationen im Vergleich zur Placebogruppe
30 mg/kg/Tag
-12 -22
— 7
Verbindung aus Beispiel |
100.mg/kg/Tag | |
O CU OO |
2 10 |
-45 |
Ό -ο* O CO cn |
φ 15 3 |
-31 - 9 |
23 H 985
HOE V3/K 086
- 20 Beispiel 1 ·
3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin-hydrochlorid
a. 3-Chlor-4-phenyl-2H-isochinolin-l
Zu einer Suspension von 23,7 g (0,1 Mol) 2-Oximino-3-phenylindanon-1
in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff trägt man unter Rühren 22,9 g (0,11 Mol) Phosphorpentachlorid so ein, daß das Lösungsmittel
zum Sieden kommt. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man eine Mischung von 20 ml Methanol und 5 ml Wasser zu
und läßt 24 Stunden stehen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Methanol eine Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten viird das Produkt abgesaugt, mit
wenig Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Pp. 276 bis 278°C
b. l,3-Dichlor-4-phenylisochinolin
100 g (0,39 Mol) rohes 3-Chlor-4-phenyl-2H-isochinolin-l werden in einem Gemisch aus 400 ml POCl, und 5 ml konzentrierter Salzsäure
im Autoklav 4 Stunden auf 1500C erhitzt. Nach dem Einengen der
Reaktionslösung im Vakuum wird das verbleibende öl auf Eis gegeben
und durch Zugabe von Impfkristallen zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisieren aus Petroläther (SO bis 90°C) schmilzt das
Produkt bei 94 bis 95°C.
l,3~Dichlor-4-phenylisochinolin kann man auch herstellen, indem
man gleiche Gewichtsmengen von 3-Chlor-4-phenyl-2H-isochinolin-l
und Phosphorpentachlorid 4 Stunden auf l40 bis 150 C erhitzt und dabei das gebildet* Phosphoroxychlorid abdestiliiert. Das überschüssige
Phosphorpentachlorid wird mit Eis hydroylsiert, das Produkt in Chloroform aufgenommen, mit HpO gewaschen und nach
dem Entfernen des Lösungsmittels aus Petroläther umkristallisiert.
c. 3-Chlor-l(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin
15 g (0,5 Mol) einer 80 J&igen Suspension von Natriumhydrid in
Mineralöl werden unter Rühren in einer Lösung von 37,5 g (0,6 Mo])
409847M06K
HOE 73/F 086 - 21 -
Imidazol in 250 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan eingetragen. Man erhitzt
noch 30 Minuten zum Sieden und tropft dann eine Lösung von 109,6 g
(0,4 Mol) 1,3-Dichlor-il-phenylisochinolin in 100 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan
dazu. Anschließend kocht man 3 Stunden unter Rückfluß, vertreibt das 'Lösungsmittel, im Vakuum und verteilt den Rückstand
zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird mit
Wasser gewaschen, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Produkt aus Toluol umkristallisiert.
Pp. 165 bis 168°C.
Pp. 165 bis 168°C.
Hydrochlorid:
40 g der Base werden in wenig warmen Methylenchlorid gelöst und die
Lösung mit der vierfachen Menge Benzol verdünnt. Bei Zugabe von ätherischer HCl und Anreiben fällt das Hydrochlorid aus.
Umkristalliseren aus Methylenchlorid/Benzol. Zers. "7·195°0.
Phosphat:
Eine konzentrierte Lösung der Base in Aceton wird mit einer Lösung
der 1,1 molaren Menge kristallisierter Phosphorsäure in wenig Aceton versetzt. Das Phosphat kristallisiert beim Stehen aus.
Pp.' 175 bis 177°C.
d. 3~Chlor-l-(l-imidazolyl)-iJ-phenylisochinolin
Zu 27,1J g (0,1 Mol) l^-Diehlor-il-phenylisochinolin und 10,2 g
(0,15 Mol) Imidazol gibt man eine Lösung von 8,2 g (0,145 Mol)
Kaliumhydroxid in 50 ml Dimethylformamid und erhitzt 3 Stunden
auf 1300C. Man gibt 400 ml Benzol zu der erhaltenen Reaktionsmischung und wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat,
verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Toluol um, Pp. 165 bis 1680C.
e. 3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin
2,74 g (10 m Mol) l,3-Dichlor-4-phenylisochinolin und 2,04 g
(30 m Mol) Imidazol werden in 5^mI Dimethylformamid-3 Stunden auf
150 C erhitzt. Es wird wie unter ld:. beschrieben aufgearbeitet.
409842/1066
ho»; 73/F O86
f. 3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin
2,74 g (IO Mol) l^-Dichlor-if-phenylisochinolin, 1,02 g (15 m Mol)
Imidazol und 2,7 g (15 m Mol) Tri-n-butylamin werden in 5 ml
Dioxan 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet analog Ic. auf.
g. 3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin ·
Man kocht 2,7** g (10 m Mol) 1,3-Dichlor-^-phenylisochinolin,
1,02 g (15 πι Mol) Imidazol und 5 ml Pyridin 8 Stunden unter
Rückfluß, verteilt nach dem Erkalten zwischen Benzol und Wasser und chromatographiert den nach dem Eindampfen der organischen
Phase verbleibenden Rückstand an Silicägel. Als Elutionsmittel eignet sich Chloroform/Methanol 95:5·
3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-isochinolin
Umsetzung analog Ic. aus 1,3-Dichlorisochinolin.Pp. l60 bis l6l°C
Hydrochlorid: Fp. 251°C
Beispiel 3 · ■
3-Chlor-l-(2-methylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolin ■
Umsetzung analog Ic. mit 2-Methylimidazol.Fp. 167 bis 168°C
Hydrochlorid: Fp 231 bis 232°C
3-Chlor-l-(4-phenylimidazol-l-yl)-il-phenylisochinolin-hydrochlorid
409842/1066
23H985
- 23 - HOE 73/P 086
Umsetzung analog lc, mit 4(5)-Phenylimidazol. Pp. 255 bis 257°C Beispiel 5
3-Chlor-(2-phenylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolinoxalat
3-Chlor-(2-phenylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolinoxalat
Zu k33 g (30 m MoI) 2-Phenylimidazol in 50 ml abs. Dioxan
gibt.man portionsweise 870 mg (29 m Mol) einer 80$igen Suspension
von Natriumhydrid in Mineralöl und erwärmt auf 50 bis 60°Ca bis
die Wasserstoffentwicklung beendet ist. Danach trägt man ?,1 g
(26 m 'AoI) l,3-Dichlor-4-phenyl-isochinolin ein und erhitzt nach
Abdampfen des Lösungsmittels 7 Stunden auf l40 bis 150 C. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt 3
die organische Phase getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Säulenchromatogräphxe an Silicagel mit Chloroform-Essigester
8:2 gereinigt. Man löst es in Isopropanol und fällt das Oxalat mit einer Lösung von 136 g Oxalsäure in Isopropanol.
Schließlich wird aus Äthanol umkristallisiert. Pp. 192 bis 19 40C
(Zers.).
3-Chlor-l-(4j5-dimethylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolin
Umsetzung analog 5' mit 435-Dimethylimidazol. Pp. 164 bis 165°C
Hydrochloride Pp. 264 bis 265°C
Beispiel 7 3-Chlor-l-(435-diphenylifflidazol-l-ylH'-pnenylisochinolin
Umsetzung analog 5 mit 4jS-Diphenylimidazol. Pp. 195 bis 1960C
409842/1066
23H985
HOE 73/F 036
_ 2*\ - Beispiel 8
!-(l-ImidazolylJ-iJ-cyclohexylisochinolin
a. ■4-Cyclohexyl-3,1i-dihydro-2H-isoGhinolin-l-on
Unter Rühren wird zu l800 g Polyphosphorsäure bei 1300C 195 g
(0,71 Mol) N-(2-Cyclohexyl-2-phenyl-äthyl)-carbaminsäureäthylester
so eingetragen, daß die Innentemperatur I30 bis 140 C beträgt.
Die Temperatur wird für weitere 30 Minuten bie 1^0 C gehalten.
Nach dem Abkühlen auf etwa 700C gießt man die Reaktionsmischung
auf Eis und läßt über Nacht stehen. Das Produkt wird abgesaugt und zwischen. Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wird
mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisert. .Pp. 156 bis 157°C.
b. ^-Cyclohexyl-2H-isochinolin-l-on
50 g 4-Cyclohexyl-3,i<-dihydro-2H-isahinolin-l-on und 20 g
methanolfeuchtes 30 %iges Pd/C werden im Argonstrom unter Rühren auf 2200C erhitzt. Die dünnschichtchromatographisehe Analyse
ergibt, daß die Reaktion nach 75 Minuten praktisch beendet ist. Das Produkt wird in Chloroform gelöst, der Katalysator abgetrennt
und die organische Lösung eingedampft. Man erhält nach dem Umkristalliseren aus Aceton farblose Kristalle vom Fp. 111 bis 112 C,
c. l-Chlor-4-cyclohexylisochinolin
40,7 g (0,18 Mol) 4-Cyclohexyl-2H-isochinolin-l-on und 3^0 g
(2 Mol) Phosphoroxychlorid werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige POCl, wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand
auf Eis gegeben und das Produkt mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Mit Hilfe von Aktivkohle wird der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Fp. 53 bis 55°C.
409842/1066
23U985
HOE Ti /P OS 6
d. 1-(l-Imidazolyl)-4-cyclohexylisochinolin
Man läßt 3,4 g (50 m MoI) Imidazol mit 1,9 g (49 m MoI) Natriumamid
in 50 ml abs. Dioxan bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung reagieren. Danach fügt man 9 g (37 m. Mol) l-Chlor-4-cyclohexylisochinolin
hinzu und dampft das Lösungsmittel ab. Es wird 3 Stunden auf IiJO0C erhitzt, das. Reakti ons gemisch zwischen
Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat eingedampft. Das ölige
Rohprodukt wird in 30 ml Äther aufgenommen und kristallisiert beim Anreiben. Pp. 92 bis 93°C, Hydrochlorid Pp. 228 bis 229°C.
1-(4-Phenylimidazol-i-yl)-4-cyclohexylisochinolin
Umsetzung analog 5 mit 4(5)-Phenylimidazol und l-Chlor-4-cyclohexy
lisochinolin ·
Pp. 169 bis 1700C
Dihydrochlorid: Pp. 192 bis 194°C
Pp. 169 bis 1700C
Dihydrochlorid: Pp. 192 bis 194°C
4-Äthy1-1-(1-imidazolyl)-isochinolinhydrochlorid
a. 4-Äthy1-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
Umsetzung analog 8a. aus N-(2-Phenylbutyl)-carbaminsäureäthylester
Sdp. n Q 159 bis 164°C
υ,y
υ,y
b.4-Äthyl-2H-isochinolin-l-on
Umsetzung analog 8b. aus 4-Äthy1-3,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on
Pp. 133 bis 134°C
c. 4-Äthyl-l-chlorisochinolin
Umsetzung analog 8c. aus 4-Äthyl-2H-isochinolin-l-on
Sdp. 0 1 98 bis 1000C
A09842/1066
23U985
HOE 73/F 086
- 26 -d. 1J-Äthyl-l-<l-imidazolyl)-isochinolin hydrochlorid
Umsetzung analog 8d. aus Jt-Äthyl-l-chlorisochinolin.
Fp. 208 bis 2O9°C.
Beispiel 11 . . -
i|-n-Butyl-l-(l-imidazolyl)-isochinolin ·
a; 1-n-Butyl-3,4-dihydro~2H-isochinolin-l-on
Umsetzung analog 8a. aus N-(2-Phenyl-n-hexyl)-carbaminsäureäthylester
Sdp. g 164 bis l68°C "
b. i}-n-Butyl-2H-isochinolin-l-on
Umsetzung analog 8b. aus 4-n-Butyl-3»2l-dihydro-2H-isochinolin-l-on,
Pp. 92 bis 95°C ·
c. Jl-n-Butyl-l-chlorisochinolin
Umsetzung analog 8c. aus il-n-Butyl-2H-isochinolin-l-on
Sdp. 0 1 110 bis 1120C
d. il-n-Butyl-l-il-imidazolyD-isochinolin-hydrochlorid
Umsetzung analog 8d. aus ^-n-Butyl-l-chlorisochinolin.
Fp. 206' bis 2O7°C " , '
Beispiel 12
'i-n-Butyl-l-i^-phenylimidazol-l-yD-isochinolin-hydrochlorid
'i-n-Butyl-l-i^-phenylimidazol-l-yD-isochinolin-hydrochlorid
Umsetzung analog 8d. aus ^-n-Butyl-l-chlorisoehinolin und
M5)-Phenylimidazol ,
Fp. 166 bis 167°C . '·
40984Z/1066
HOE 73/F C8C
Jj-n-Hexy 1-1- (1-imidazoly 1) -is ochinolin
a. 4-n-Hexyl-3 s4-dihydro-2H-isoehinolin-l~on
Umsetzung analog 8a. aus N-(2-Phenyl-n-octyl)-carbaminsäureäthyl-
Sdp. 0 5 170 bis 175°C
b. il-n-Hexyl-2H-isochinolin-l-on
Umsetzung analog 8b. aus i|-n-Hexyl-3,^-dihydro-2H-isochinolin-l-on
Pp. 82 bis 85°C
c. l-Chlor-ii-n-hexylisochinolin
Umsetzung analog 8c. aus 4-n-Hexyl-2H-isochinolin-1-on
Sdp. _ Λ 119 bis 123°C
d. ^-n-Hexyl-l-Cl-imidazolyD-isochinolin-hydrochlorid
Umsetzung analog 8d. aus l-Chlor~^-n-hexylisochinolin.
Fp. 167 bis 168°C
Beispiel 14
l-(2-Methylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolin-hydrochlorid
l-(2-Methylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolin-hydrochlorid
Umsetzung analog 8d. aus l-Chlor-^-phenylisochinolin und
2-Methylimidazol Pp. 2M3 bis 244°C.
Beispiel 15
l-Cl-ImidazolylJ-^-phenylisoaiLnolin-oxalat
l-Cl-ImidazolylJ-^-phenylisoaiLnolin-oxalat
409842/1066
HOE 73/F Οβδ
9,15 g (30 m MoI) 3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-4-phenylisochinolin
in 100 ml Äthanol und 4,8 ml Triäthylamin werden bei 600C in einer
Hydrierapparatur in Gegenwart von 1" g 10 tigern Pd/BaSO^ hydriert.
Nach etwa 3 Stunden ist ein Mol Wasserstoff aufgenommen und die
Hydrierung kommt zum Stillstand. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird eingeengt und der Rückstand in Essigester und Wasser
aufgenommen. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Essigester extrahiert, die vereingiten Essigesterlösungen mit Wasser gewaschen und
mit NaSO^ getrocknet. Mit einer Lösung von 3>0 g (33 m Mol) Oxalsäure
in Essigester wird das Oxalat gefällt. Zers. 2200C.
3-Äthyl-l-(l-imidazolyl)-isochinolin-hydrochlorid
a. 3-Äthylisochinolin-l-on
Zu 128 g (0,73 Mol) 2-Äthylzimtsäure in 1200 ml abs. Aceton tropft
man 88,3 g (0,87 Mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Aceton. Man rührt 10 Minuten nach und tropft danach 94,6 g (0,87 Mol)
Chlorameisensäureäthylester in 100 ml abs. Aceton unter Rühren zu. Nach einer Stunde läßt man tropfenweise eine konzentrierte Lösung
von 65 g (1 Mol) Natriumazid in wenig Wasser folgen und rührt
30 Minuten nach. Das Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur größtenteils
im Vakuum abgezogen und der Rückstand auf Eis gegeben. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische. Phase mit
Wasser und trocknet sorgfältig mit MgSO^. Diese Lösung des
Säureazids tropft man in 350 ml siedenden Diphenyläther ein, wobei
gleichzeitig das Methylenchlorid abdestilliert wird. Es wird noch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und danach das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Pp. 139 bis 14O°C.
b. 3-Äthyl-l-ehlorisochinolin
14 g (81 m Mol) 3-Äthylisochinolin-l-on werden in 50 ml POCl-,
unter Rückfluß erhitzt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse des Reaktionsgemisches das Ende der Reaktion anzeigt.
23U985
HOE 73/F 086
Es wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand auf Eis gegeben und mit
verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und nach dem Trocknen destilliert.
Sdp. 101 bis 1040C
U , 1
c^-Äthyl-l-Cl-imidazolyD-isochinolin
Umsetzung analog 8d mit 3-Äthyl-l-chlörisochinolin Pp. 85 bis 86 C
Hydroehlorid: Pp. 224 bis 225°C
Beispiel 17
3-Äthyl-4-chlor-l-(l-imidazolyl)-isochinolin
3-Äthyl-4-chlor-l-(l-imidazolyl)-isochinolin
a. 3-Äthyl-l,4-dichlorisochinolin
15 g (87 m Mol) 3-Äthylisochinolin-l-on und 35,2 g (174 m Mol)
Phosphorpentachlorid werden 4 Stunden auf 110 bis 1200C erhitzt.
Anschließend wird tropfenweise unter Kühlung mit Äthanol hydrolysiert und das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Benzol verteilt.
Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase hinterbleibt ein gelbliches öl, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
b. 3-Äthyl-4-ehlor-l-(l-imidazolyl)-isochinolin
Umsetzung analog 8d. aus 3-Äthyl-l,4-dichlorisochinolin
Pp. 115°C
Phosphat: Pp. 148 bis 149°C
Beispiel 18
l-(l-Imidazolyl)-3-phenylisochinolin
l-(l-Imidazolyl)-3-phenylisochinolin
a. 3-Phenyl-2H-isochinolin-l-on
Umsetzung analog 15a. aus 2-Pheny!zimtsäure. Pp. 195 bis 1960C
409842/1066
HOE 73/F 036
-30 -
b. l-Chlor-3-phenylisochinolin
Umsetzung analog 15b. aus 3-Phenyl-2H-isochinolin-l-on Fp. 76°C
c. l-(l-Imidazolyl)-3-phenylisochinolin
Umsetzung analog 8d. aus l-Chlor-3-phenylisochinolin
Pp. l4l- bis 142°C " "
Oxalat: Pp. 189 bis 190°C
Beispiel 19 . - .
^-Chlor-1-(l-imidazolyl)-3-phenylisochinolin
a. l,4-Dichlor-3-phenylisochinolin
Umsetzung analog l6a. aus 3-Phenyl-2H-isochinolin-l-on
Pp. 159°C . .
b. 1I-ChIOr-I- (i-imidazolyl)-3~phenylis ochinolin
Umsetzung analog 8d.aus l,^-Dichlor-3-phenylisochinolin
Pp. 1890C ' -. . .
Oxalat: Pp. I8I bis 1820C
409842/1066
Claims (13)
1. l-(l-Imidazolyl)-isochinoline der allgemeinen Formel I und deren
physilogisch verträgliche Salze,
worin R1, R? und R- Wasserstoff 3 einen Alkylrest mit 1 bis 4
C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, wobei R1, Rp und R-gleich
oder verschieden sein können, R1, Wasserstoff, einen Alkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Phenylrest oder Chlor und R1.
Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen, einen Phenylrest oder Chlor bedeuten.
2. 3~Chlor-l~(l-imidazolyl)-4-phenylisoehinolin und seine physiologisch verträglichen Salze
3. 3-Chlor-1-(4,5-dimethylimidazoly1-1-y1)-4-phenylisochinolin
und seine physiologisch verträglichen Salze
4. -3-Chlor-l-(4,5-diphenylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolin und seine phyiologisch verträglichen Salze
5. 3-Chlor-l-(l-imidazolyl)-isochinolin und dessen physiologisch verträgliche Salze
6. 4-n-Butyl-l-(l-imidazolyl)-isochinolin und dessen physiologisch
verträgliche Salze
7. 4-Ä"thyl-l-(l-imidazolyl)-isochinolin und dessen physiologisch
verträgliche Salze
HOD 73/F 086
8. ^-Phenyl-l-Cl-imidazolyD-Isochinolin und dessen physiologisch
verträgliche Salze
9. 3-Chlor-l-(2-methylimidazol-l-yl)-4-phenylisochinolin und
dessen physiologisch verträgliche Salze
10. Verfahren zur Herstellung von l-(l-Imidazolyl)-isochinolinen
der allgemeinen Formel I
R.
worin R , R„ und R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 1J
C-Atomen oder einen Phenylrest bedeuten, wobei R., R„ und R
gleich oder verschieden sein können, R^ Wasserstoff, einen Alkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Pheny lrest oder Chlor und R1-Wasserstoff,
einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis & C-Atomen, einen Phenylrest oder Chlor bedeuten, dadurch
gekennzeichnet, daß man entsprechend substituierte Imidazole der allgemeinen Formel III
M.
H R
III
worin R. bis R, die obengenante Bedeutung haben.oder deren reaktionsfähige
Derivate mit Verbindungen der Formel II
II
409847/1066
- 33 - Hos 73/"
worin R^ und R die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom,
vorzugsweise Chlor, bedeutet, zusammen umsetzt.
11. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen mit
stoffwechselwirksamen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit
pharmazeutischen Trägern oder Stabilisatoren in eine für
therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.
pharmazeutischen Trägern oder Stabilisatoren in eine für
therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.
12. Pharmazeutische Zubereitungen mit stoffwechselwirksamen
Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung gemäß Anspruch 1.
Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung gemäß Anspruch 1.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I als Hypolipidämika
und Antidiabetika.
und Antidiabetika.
409842/1066
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