DE2360852A1 - Neue azabenzo-1,5-diazepine - Google Patents

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER 6 Frankfurt/Main, Weissfrauenstrasse 9

Neue Azabenzo-1,5-diazepine 2360852

Die Erfindung betrifft neue 6-Azabenzo-i,5-diazepine der allgemeinen Formel I

3 CH-R₃

worin X ein Halοgenatora oder eine? Hitrogruppe in 7- oder 8-Stellung bedeutet, die Reste R₁ und H, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylgruppen mit 1 'bis 6 C-Atomen die durch eine Alkoxygruppe_ mit 1 bis C-Atomen oder durch eine Dialkylaminögruppe mit 2 bis 12 C-Atomen oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen substituiert sind, Alkenylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen,. Cycloalkyl-

• gruppen mit 3 bis 6 C-Atomen, Cärbalkoxygruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, Acylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen oder Hydroxygruppen sind, einer der Reste R, oder R₂ jeweils auch eine Phenylgruppe, eine ein- oder zweifach durch Brom, Chlor, Fluor, Nitro, Cyan und/oder Trifluörmethyl substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppesein kann, R~ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Aminogruppe, eine AlkylänriWgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen oder eine Dialkylaminögruppe mit 2 bis C-Atomen ist, wobei die Alkylgruppen der letzteren auch mit dem N-Atom einen gesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffoder Stickstoffatom enthaltenden 5- oder 6-Ring bilden können und A und B gleich oder verschieden sind und Sauerstoff-

40982Wy^B _A

oder Schwefelatome oder je 2 Wasserstoffatome oder die Iminogruppe oder eine Alkyliminogruppe mit 1 bis 6 C-Atoraen bedeuten einschließlich der tautomeren Formen und deren Salze·

Bei den Halogenatomen handelt es sich beispielsweise um Chlor, Fluor, Brom, insbesondere Chlor und Fluor, Bei den oben genannten niedrigmolekularen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl- und Carbalkoxygruppen handelt es sich um solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis k Kohlenstoffatomen. Die Aminoalkylgruppe besteht im allgemeinen aus 2 bis 7, insbesondere 2 bis 5 C-Atomen und kann beispielsweise gerade oder verzweigt sein, .

Die Alkylgruppen als solche oder als Bestandteil anderer Gruppen (wie zum Beispiel Dialkylaminogruppe, Alkylaminogruppe, aiiphatische Acylgruppe, Alkoxygruppe) können ebenfalls gerade oder verzweigt sein. Bei den CycIoalkylgruppen handelt es sich stets um gesättigte Ringe. Beispiele, für die oben genannten Bedeutungen sind:

Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Hexyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexyl-propyl, Cyclopropyl-= methyl, Cyclohexylpentyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Butoxy₅ Isobutoxy, terV-Butoxy, · Amyloxy, Hexyloxy, Oxyäthyl, Oxy» pentyl, Dirnethylamiiio, Diäthylamino, Dibutylamino, Carbmetiioxy, Carbäthoxy, Carbpropoxy, Carbpentoxy, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Isovaleroyl, Isobutyryl, Cyclobutylmethyl, Allyl,· Butenyl-(2), Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl.

Besonders günstige Eigenschaften besitzen solche Verbindungen der Formel I, worin X ein Chloratom in 7-Stellung ist, B zwei Wasserstoffatome darstellt, A Sauerstoff ist, R_ Wasserstoff ist, Rp einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der durch ein Chloratom oder ein Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist, darstellt und R.. entweder eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe oder eine Propylgruppe oder eine Butylgruppe oder eine Pentylgruppe oder eine; Hexylgruppe ist.

_ 2a

4098 2 4/ 1 1 46 ^ν ■*

23GO3S2

Verbindungen geiüäß der Erfindung sind 5-Pheny:L-6-aza-7-brom-2,3, J*,.5-

2-bn_# 5-2» , ^^-Dichlorphe

1H-1 ,5~benzodiazepin-2-on, 5-ηί-

*, 3» ²t» 5-tetrahydro-1 H-1,5-benzodiazepin-2,, Ψ-d phenyl-6-aza-8-fluor-2,3 j4,5-tetrahydro-1Ή-1,5-ΐ3βηζ odiazepin-2-on, 5-Plienyl-.6--az-a-³7---nitro-2, 3, ^,^-^etraiiydaro-ifl-i^ 5*- benzodiazepin-2-on, ^-p-Claioxphenyl-o-aza-S-nitro-S, 3 _t^»f ^ tetrahydro-m-1 , 5-benzodiazepin-2, 4-dion, 1 -Butyl-^Eietihyl-6 - az a- 7 - chlo r- 2 j 3,,h_t3-1 e t r ähydro -1H-1 , ^ ^b enzodiaz epin-2 -^n^ 1 -Isobutyl-5-phenyl-6-aza-7-cJilo-r-2, 3,.4_<t"5--teticaitydi*o-1 H-I., 5-benzodiazepin-2-on, 1 -He^S4h 1H-1,5-benzodxazopin-2, ^-di

tetrahydro- 1H-1 »5—ibenzodi^azepinr-S-Oin,, §-iB^t yl^^ 21 3, 4,5-1etrahydro- 1JÜ-1 $ 5 -b;enz©diazepd=Ei-Ä- oil·, 7-chlor-2,3:, ^^-tetjnahydro-^II-^S^toeKKOdiaa/ep Dime thy lamino äthyl-3 -phenyiL-ö-aza- 7 - chüiOio·^ J _f %, 1 H-1 ,5 -b enzodiazep in-S-rtom,, 1 -*ß -©i i 7- chlor-2,3 , 4,5-teifcrahydro-Tlil^i ^^-toenzo^iaz^iya^j, 4«dä;Oiil_t 1 -ß-Dihexylaminoäth^-^-^^^jrilC^ö^medbh^^ 2,3, ^,5-tetrahydro-^H--i_4f ^-^äemzödiaz-epiaa^S«©^, U_Λ^^ia-^ß-

;1,, 5 —t> enzo diazepin- 2 «©sa, si -^-^iSiiAhyiLaimain^p^o^yl^^ aza-8 -chlor-2., 3, ^15—tbeifc-cähjyiäjro -11IH- H ^S^e^^aA^^e^An^-^-iOn., 1 -G^clopropyl-S-ärtihya^^&Ka^z^^«=^^

!!,,^■^»enzadiazepin-^^OjBj, ll^CJ^^ppentbi^^i^p^ij^^jL^-iiS^^

'2,3,^, 5-t«*rahy«fco-illö-!!_f,3-ifeejip©ÄI^ |l ^CJp^oihesJcyjL^

5 -pih^i^l-ö—aza-7-cäb^0^^2^3_i,l|j^ J5^^*®#^d^

■ -H'-r^LnylL-

',3b

benzodiazepin-2-on, 1-Methallyl-5-2·,4^l-dibromphenyl-6-aza-7-chlor-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-1 ,S-benzodiazepin-^-on, 1-Crotyl-5-phenyl-6-aza-7-chlor-2,3_f4,5-tetrahydro-1H-1,5-kenzodiazepin- 2-on, i-Cyclopropylmethyl^-phenyl-o-aza^-chlor^O^jS-tetrahydro-1H-1 ^-benzodiazepin-S-on, 1-Cyclohexyläthyl-6-aza-7-ch.ldr-2,3j 4,5-te'trahydro-IH-i ,5-benzodiazep-2-on, 1 -Carbmaiiiaxy-S-phenyl-o-aza^-chlor^, 3i 4, 5-tetrahydro-1H-1 ,5-benzodiazepin-2-on, 1 -Carbäthoxy-o-aza.-^-clilor-^,^» ^»5~ tetrahydro-1H-1,^-benzodiazepin-^,4-dion, 5-^m~Nitrophenyl-6-aza-7-chlor-2,3»^»5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-o-nitI·ophenyl-6-aza-7-chlor-2,3_>4,5-tetrallydI·o-1H-1, 5-benzodiazepin-2-on, 1 , 5-bis(Carbäth.oxy)-6-aza-7-cb.lor- 213_th_tS-tetYahydvo-Wii-i ,5-benzodiazepin-2-on, 1 -Carbamyloxy-5-phenyl-6-aza-7-chlor-2,3_f 4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, 1-Acetyl-6-aza-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on_f 1-Acetyl-5-phenyl-6-aza-7-chlor-2_f3» ^_f5-tetrahydro-1H-1 ₍ 5-benzodiazepin-2-on, 1 ,5-Diacetyl-6-aza-7-chloi*- 2» 3i 4, S-tet^'ahydro-IH-i , 5-benzodiazepin-2-on, 1 -Propionyl-5-p-Tluorphenyl-6-aza-7-chlor-2,3»^»5-tetrah3''dro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, 5-°~Trif luormethylphenyl-6-aza-7-chlor-2, 3#'+»5~^v tetrahydro-1H-1, 5-t^>enzodiazepin-2-on, 1 -Äthyl-5-p-trifluorniethylphenyl-6-aza-7-chlor-2, 3» ^f 5-tetrahydro-1H-1 , 5-benzodiazepin-2-on, 1 -Propionyl-5—äthyl-o-aza^-chlor^, 3» ^»5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, 1-Butyryl-6-aza-7-chlor-2,3»^»5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, 1-Hexanoyl-5-phenyl-6-aza-7-chlor-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, 5- (2«-Pyridyl) -o-aza^-chlor^, 3, k ₁ 5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, 5-ra-Cyan-phenyl-6-aza-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiaeepin-2-on, 1,3-Dimethyl-6-aza-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, 3-Methyl-6-aza-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydra-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, 1-Phenyl-3-äthyl-6-aza-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-

2c

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1, ^sbeiizodiazepin^S-Qn, 1

7-chlor=!-2_t3, 4_f 5-* tetrahydro «ΤΗ·!-1 ,^»ben^odiazepin^-Qn, 3-Hydroxy-6-aza-7-chior-!-2,3, 4, 5-«.tetrahydro-1 Η-*· 1, 5>benzodia,zep:Ln-2-Qn, ^-Hydroxy-^Sr.plienyl-plS-aza-i.Y^chlor-S, 3, ^ ,5-^ tetrahydro-1H-1, 5-beiazodiazöpin-2-οπ,, 3»IJydroxy-5-Q*f'luoί'pheIlyl·-6■ra_Za-7-ehXor-2,3» 4,5-tetrahydro-^ 1H-1, 5l«benzodlazepin-2_f k-dion, 1 -Methyl-3-hydroxy-6-azar>7-chlor-2,.3_t ¹I ψ 5"-tetrahy.drQ«tH-«1,5-benzodiazepin-2-on, 3-Carbmethoxy-6■Γaza-7-chlor-2_l3,4,5-r.tetrahydro-iH-1,5-benzodiazepin-2-on, 3-Carbäthoxy-5-phenyl-6-paza~7-chlor-2, 3, k_r 5- tetrahydro-TH~1, 5^benzodiazepin-2-on, i-Propyl-3-carbaniyloxy-5-phenyl-6-aza-7-ehlor-»2_r3_f4_>5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on, 3-MethylalninQ-5-phenyl-6-aza-7-chlor-2,3 * ^» 5^ tetrahydro-1H-1 ,5~t^)enzotüazepin-2-on_i ί -Ö-Dirae thylamin.oäthyl-3-äthylamino-5_i-phenyl-6-aza-7-chlor-2, 3, ^»5-» tetrahydro-TH- \_% 3-benzodiazepiri-2-on, 3-Isopropylamil^o-5-phenyl-6-aza-7-chXor-2,3, 4,5-tetrahydro-1 H-.1 _f 5-'l^>enzodiazepiii-2-on, 3~Butylamino-^6-aza-7-chlor-2,3,^» 5-tetrahydro-1H-1»S-kenzoxlxazepin-^-on, 3-Hexylamino-» 5-phenyl-6-aza-8-chlor-2,3.» ^» 5-^tetrahydro -TH:-1,5-benzodiazepin-2-on, 3-Heptylamin.o-5-niethyl-6-azaw7-'Chlor-2 _g 3> ^»5-1 etrahydro-

chlor-2,3,4_t5-tetrah3rdro-1II-1 Y5-i3enzqdiäzep:Ln-2-on_f 1-Methyl 3^diäthylaniino^6-aza-7^chlor-2, 3» ^

diazepin-2-oii, 3^Di-see.butylarainQ-6-aza-7--ehlor-2_|3_i h,'5-tetrahydro-1H-l |5^

3-Methyläthylamino-T , 5-di.phenyl-6-aza-8-chlor-2,3>Λ»5-1etra- . ^: hydro-1H—1 _t5-^enzodiazepin-2-on_t 3-Piperidiiio— 6—aza-7-chlor-2,3|^»5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on_t 3-Piperidino-5^phenyl-6-aza-7-chlor-2,3_t%, 5-tetrahydro-1H-1_s5-benzodiazepin 2-on, 3-Morpholino-5-phenyl-6-aza-7-chlQr-2,3j 4,.5-tetrahydro^ 1:11-11,5-fcenzodiazepin-2-on, 3-Morpholino-5-o-chlorphenyl-6-aza-7-chlor-2_r3_f 4,5-?tetrahydro-1H-I , 5-benzodiazepin-2-on,

3-Pyrrolidino-5-phenyl-6-aza-7-chlor-2,3_t4_f 5-tetrahydro-1H-1,5-b^enz°diazepin-2-on, 3-Piperazino-5-phenyl-6-aza-7-chlor-2,3»^f 5-tetrahydro-1H-1 , 5-benzodiazepin-2-on, 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-2,3»^i 5- tetrahydro-1H-1 , ^-benzodiazepin-^-on, ^-ΡΙχθηγΙ-6-aza-7-chlor-2,3,^» 5-te^rahydro-IH-i,^-benzodiazepin-S-thion, 6-Aza-7-chlor-2,3» 4,5-tetrahydro-IH-1,5-benzodiazepin-2,4-dithion, 2-Iπ^ino-5-phenyl-6-6aza-7-cIxlol7-2, 3r ^» 5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin, 2-Imino-6-aza-8-chlor-2,3» ^» 5-tetrahydro-1H-1,5-t> enzodiazepin, 2-MethylaInino-6-aza-7-chlor-2,3, h_f 5-tetrahydro-1H-I ,5-benzodiazepin, 2,A-Diäthylamino-6-aza-7-chlor-2,3_tk_t 5~tetrahydrQ-1H-1,5-benzodiazepin, 2-Hexylamino-5-phenyl-6-aza-7-chlor-2,3» ^» 5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepin, 6-Aza-7-chlor-2,3, ^» 5-tetrahydro-1H-1 , 5-benzodiazftpin, 5 6-aza-7-chlpr-2,3» 4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin, 5 6-aza-7-chlor-2,3» ^,5-tetrahydro-HI-i , 5-benzodiazepin, 3-M^ethoxy-6-aza-7-chlor-2,3,^,5-tetrah5idro-1II-1 ,5-benzodiazepin-2-on (und die entsprechende 3-Hexoxy-Verbindung).

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Die erfindungsgemäßen.Verbindungen haben wertvolle pharmakodynamische Eigenscharten, insbesondere besitzen sie ausgeprägte sedative, psychosedative und anxiolytische Eigenschaften. Zum Teil wirken sie auch antiphlogistisch.

Die Herstellung kann in an sich bekannter Weise dadurch erfolgen, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X₁ R , R₂, R^, A und B die oben genannten Bedeutungen haben und Z eine Hydroxygruppe, eine Kercaptogruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Alkylmercaptogruppe, eine Aminogruppe,eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylamino-, eine Benzoyloxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Acyloxygruppe, die Gruppe -N: oder zusammen mit A die Cyangruppe bedeutet, zum 7-Ring cyclisiert; oder

b) in eine Verbindung der Formel .

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III

die auch in 7- oder 8-Stellung eine Hydroxygruppe, eine verätherte Hydroxygruppe oder eine Arainogruppe enthalten kann den SubstituentenX einführt; oder

e) in einer Verbindung der Formel- I den Rest A und/oder B in andere der Formel I entsprechende Bedeutungen umwandelt«

und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen, in denen einer . oder mehrere der Reste R₁, R„ und R_ H sind diese Reste gleichzeitig oder, nacheinander durch Alkylierung oder Acylierung einführt.

Das Verfahren a) kann mit und ohne Lösungsmittel durch Erhitzen auf 50 bis 25O⁰ C, gegebenenfalls unter Zusatz eines für derartige Reaktionen üblichen Kondensatio.nsmittels durchgeführt werden· Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Frage: Aliphatisch^ Alkohole (Methanol, Äthanol), Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Eisessig, Polyphosphorsäure oder konzentrierte Schwefel*· säure, wobei die beiden letzteren Säuren zugleich Kondensationsmittel darstellen, die auch zusammen mit anderen Lösungsmitteln verwendet werden können· Als Kondensationsmittel kommen sonst noch in Betrachti Metall- insbesondere Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalihydride (NaH), ZnCl₂, Pyridinhydrochlorid, starke Säuren wie HCl, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, aber auch Dehydratisierungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1,1-Carbonyldiimidazol, N-Äthoxycarboxy-2-äthoxy-i₁2-dihydrochinolin und so weiter. Bei den Halogenatomen, die bei dem Verfahren a) in Reaktion treten, handelt es sich insbesondere um Chlor oder

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Brom; auch die halogen-ähnliche Gruppe—NL kommt hierin Betracht. Falls Z eine Alkoxygruppe_r eine Alkylmercapto-, eine Alkylamino-, eine Dialkylaminogruppe ist, handelt es sich im allgemeinen um solche mit Alkylresten von 1 bis 6 C-Atomen. Bedeutet Z eine Acyloxygruppe, so handelt es sich vorzugsweise um, eine aliphatische Acylgruppe aus 21 bis 6 C-Atomen« Bei der Aryloxygrüppe handelt es sich vorzugsweise um eine Phenoxygruppe.

Falls R₁ Wasserstoff ist, kann das Verfahren a) auch so durchgeführt werden,, daß die dreiständige AminogrUppe der Formel II eine an sich bekannte Schutzgruppe trägt_a Häufig sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderlich.

In vielen Fällen erfolgt die Abspaltung einer sblcherj Schutzgruppe bereits gleichzeitig mit der Cyclis-i.eru.ngV

Diese Schutzgruppen sind leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytiseh abspaltbare Acylgrttppen öder hydr5.erend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest, Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda," wässrige Älkali'lösungen, alkoholisch^ Alkalilösungen, NK_)- bei Räumteraperatür oder auch kurzem Kochen abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie die Benzylgruppe oder der Carbobenzoxyrosty^erden zweckmässig durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladiura-katalysatoren, in einem Lösvings— oder Suspensionsmittel gegebenenfalls unter erhöhtem Druck abgesiialten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatiscbe A3köhole, cyolische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuralt, alipliatische Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.

Als Schutzgruppen für die Amxnogruppe kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, a-Phenyläthylgi-uppe, im Benaolkern subs ti-

tuierte Benzylgruppen wiezuid Beispiel die p-Brom- oder p-Nitrobenzylgrüppo, die Carbobenzoxygruppa, die Carbobenztbio£ruppe,

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die Trifluoräcetylgruppe, der Phthalylrest, der Trity «.rest, der p-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie einfache Acylgruppen wie die Aeetylgruppe, Formyigrüppe, tert.-Butylcarboxygruppe usw.. Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgrüppen und die do*rt üblichen Abspaltungsverfahron'in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P.Greenstein' und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.T. 1.961, John Wiley u.Sons, Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 ff. verwiesen. Auch die Cai'balkoxygruppe (z.B. niedriginolekulare) kommt in Frage.

Bei dem Verfahren b) erfolgt die Einführung von X durch Behandlung mit hierfür üblichen Halogenierungsmitteln (X = Hai) oder durch Nitrierung (X = NO₂) bei Temperaturen zwischen -20 und +100° C, Als Lösungsmittel kommen polare Mittel wie Essigsäure, Acetanhydrid, Schwefelsäure und so weiter in Frage, Zweckmäßig werden hierbei stöchiometrische Mengen Salpetersäure verwendet. Die Halogenierung erfolgt im allgemeinen unter demselben Bedingungen· Als Lösungsmittel kommen hier zusätzlich auch noch Haloforme oder andere Halogenkohlenwasserstoffe in. Betracht» * Als Halogenierungsraittel kommen beispielsweise in Frage: Die elementaren Halogene, insbesondere Chlor, Brom, anorganische Polyhalogenverbindungen wie Phosphorpentachlorid, Kolbalt(lll)-fluorid, Sulfurylchlorid, Hypohalogenite oder am Stickstoff halogenierte Amine und Säureamide wie zum Beispiel Dichlorharnstoff, n-Bromacetamid, Jod in. Gegenwart von Ammoniak und so weiter.

Falls die Ausgangsverbindung der Formel III eine verätherte Hydroxygruppe in 7- oder 8-Stellung enthält, handelt es sich insbesondere um Alkoxygruppen, beispielsweise mit 1 bia 6 Kohlenstoffatomen, oder die Phenoxygruppe. Das Verfahren b) wird dann beispielsweise bei erhöhter Temperatur (50 bis 200 C) mit Halogenierungsraitteln wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und so weiter gegebenenfalls unter Zusatz inerter Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte Lösunsmittel kommen beispielsweise in Frage: Benzol, Toluol und so weiter. Häufig ist es günstig, das Halogenierungsmittel im Überschuß zu verwenden,

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Falls die Ausgangsverbindung der Formel III eine Aminogruppe in 7-·oder 8-Stellung enthält, erfolgt die Einwirkung des Halogenierungsmittel vorzugsweise in Verbindung mit einer Diazotierung (Sandineyerreaktion beziehungsweise modifiziertes Sandmeyerverfahren) in Gegenwart der entsprechenden Halogenionen und/oder entsprechender Kupfor(l)-Salze oder auch Fluorborationen. Es ist ebenfalls möglich, die Zwischenprodukte der Sandraeyerreaktion zu isolieren und thermisch zu zersetzen.

Die Gruppen A und B in einer Verbindung der Formel I können in, bekannter Weise gleichzeitig oder nacheinander gegeneinander ausgetauscht werden. So kann, falls A und/oder B = Sauerstoff isti dieser Sauerstoff mittels anorganischen Sulfiden, beispielsweise Phosphorpentasulfid durch Schwefel ersetzt werden. Diese Reaktion erfolgt insbesondere in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dioxan, Pyridin oder Chlorkohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen O und 200° C.

Verbindungen, bei denen A und/oder B Sauerstoff oder Schwefel bedeuten können, in polaren Medien mit Ammoniak, Ammoniak-Derivaten oder primären Alkylaminen mit 1 bis 6 C-Atomen reagieren, wobei Verbindungen der Formel I entstehen, in denen A und/oder B die Imino- oder Alkyliminogruppe bedeutet. Diese Reaktionen 'werden vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol oder überschüssigem Amin, bei Temperaturen zwischen -1(0 und 150° C ausgeführt.

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In Verbindungen der Formel I, in denen A und/oder B Schwefel bedeutet, kann der Schwefel durch Reaktion mit anorganischen Oxiden (insbesondere Schwermetalloxide wie Quecksilberoxid, Silberoxid, Mangandioxid) Wasserstoffperoxid, Wasserstoffperoxid-Derivaten, Salpetersäure oder NitrosenGase gegen Sauerstoff ausgetauscht werden.

Verbindungen der Formel I, in denen A und/oder B Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, können auch durch Reduktion in solche Verbindungen der Formel I überführt werden, in denen A und/ oder B zwei Η-Atome bedeuten. Diese Reduktion kann zum Beispiel in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen O und 100° C durchgeführt werden, Als Lösungsbzw. Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht:

Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel miteinander. Vorzugsweise wird diese Reduktion durch katalytisch^ Hydrierung vorgenommen. Als Katalysatoren kommen hierfür übliche feinverteilte Metallkatalysatoren wie beispielsweise Nickel (Raney-Niekel) oder Cobalt (Raney-Cobalt) in. Frage, Die Katalysatoren können mit oder ohne Träger eingesetzt werden. Es kann bei Normaldruck oder erhöhtem Druck gearbeitet werden.

Diese Reduktion der Keto- bzw. der Thiogruppe kann aber auch durch Metallhydride bzw. komplexe Metallhydride wie LiH, LiAlH^, Alkaliborhydride, Natrium-triäthoxyaluminiumhydrid, Natriumdihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat, erfolgen.

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Generell vird das Verfahren c) beispielsweise in einem Temperaturbereich, zwischen -4θ und +200° C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Toluol, Benzol, Pyridin, niedere aliphatisch^ Alkohole_rwie Methanol, Äthanol, ferner Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran oder auch flüssiges Ammoniak oder die als Reagens benutzten primären Amine im Überschuß·

Die nachträgliche Einführung dor Reste R₁, R₂ und/oder R«, durch Alkylierung, bzw. Arylierung-erfolgt nach den bekannten Methoden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, worin einer oder mehrere der Reste R₁ bis R„ Wasserstoff sind, in an sich bekannter Weise alkyliert werden. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht; Ester der Formel RIIaI, ArSOpOR und SO₂(OR)₂ wobei Hai ein Halogenätom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie z» B. ein,gegebenenfalls durch einen oder mehrere' niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, die durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder durch eine Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 C-Atomen oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit i bis 6 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe, eine ein- oder zweifach durch Brom, Chlor, Fluor, Nitro, Cyan und/oder Tri fluorine thy 1 substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridyl-(2)-gruppe ist» Beispiele sind p-Toluolsulfonsäurealkylester, p-Toluolsulfonsäurecycloalkylester, niedere Dialkylsulfate und ähnliche. Die Alkylierungsreaktion wird, gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen .säurebindenden Mitteln wie

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Alkalicarbonate!!, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen O und 280 C in inerten Lösungsmitteln wie niederen aliphatischen Alkoholen, Dioxan, Pyridin, Chinolin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Boluol, Aceton oder , höheren aliphatischen Ketonen oder Ätheralkoholen (zum Beispiel Diäthylenglykol) vorgenommen, Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart eines Säureakzeptors wie zum Beispiel Natriumamid, Natriuiiihydrid oder feinverteiltes Natrium (in inerten Lösungsmitteln) ,.Pottasche, Natriumcarbonat,tert.-Amine (Triäthylamin, Diisopropylmethylaniin, Pyridin). Es ist auch möglich, das Ausgangsdiazepin zuerst in ein entsprechendes Metallsalz überzuführen _t

Gegebenenfalls ist auch die Verwendung von Katalysatoren günstig. Als Katalysatoren kommen vor allem Schwermetallsalze wie Cu(l)Cl, Kupferbronze, Nickel- oder Kobaltsalze, ferner Eisensalze in Betracht.

Die nachträgliche Einführung der Reste R₁ , R_ und/oder R_ durch Acylierung erfolgt ebenfalls nach den hierfür bekannten Methoden,

Die Acylierung kann in inerten Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmitteln wie sie unter anderem für die Alkylierung angegeben sind, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 bis 200 C erfolgen. Insbesondere kommen als Lösungsmittel in Frage: Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol. Als Acylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Ketene sowie Säurehalogenide, Säureanhydride oder Säureester von aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 6 C-Atomen beziehungsweise

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von Kohlensäurehälbesterhalogeniden m±t 1 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder Natriumäthylat oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triethylamin, Bei den Estern handelt es sich insbesondere um solche mit niederen aliphatischen Alkoholen, . *>

Bei der Alkylierung und Acylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von dem umzusetzenden Ausgangsdiazepin der Formel I, worin einer oder mehrere der Reste R bis R=H sind, eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Allcaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperatüren zwischen G und I50 Q umsetzt und dann.das alkylierende oder acylierende Agens zufügt. ^l

Anstelle der angeführten Alkylierungs- und Acylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche ehemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L.F» und Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", . John ¥iley and Sons, Inc. New York, I967, Vol. 1, Seite 1303-4 und Vol. 2, Seite 471). Selbstverständlich können in Verbindungen der Formel Ϊ vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden.

Basische Verbindungen der· allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Aus den •Salzen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt werden, beispielsweise durch Beh^ndeln^ eine:r !,gsung in einem organischen Mittel (aliphatische A^kphp^e, Methanol)

mit wässrigem Soda, Ammoniak oder Natronlauge. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch, verwendbaren Säurereste in Frage. Es können zum Beispiel Salze mit HCl, HBr, Bernsteinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure,Citronensäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure u, ä. hergestellt werden.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, die assynietrische Kohlenstoffatome enthalten, und die in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden» Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt die entsprechende optisch aktive, beziehungsweise diastereomere Form erhalten wird. Die Verbindungen der Formel I können auch in entsprechenden tautomeron Formen vorliegen. In. derartigen Fällen sitzt dann beispielsweise der Rest R₁ an A beziehungsweise der Rest Rp an B, während gleichzeitig die von A beziehungsweise B ausgehende Doppelbindung sich in den Diazepinring zum jeweiligen N-Atom verschiebt. Ebenso ist eine Tautomerie zwischen dem dreiständigen Η-Atom des Diazepinrings und A beziehungsweise B

oder R_ (falls R_ eine Acylgruppe ist) möglich. Die Verbindungen können ganz oder teilweise in einer der'jeweils möglichen tautomeren Form vorliegen. Im allgemeinen liegt unter den normalen Arbeite- und Aufbewahrurigsbedingungen ein Gleichgewicht vor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen

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- 13 -

Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Hilfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen^ Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida -kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen. .

Die für die Verfahren a)., b) und c) verwendeten Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind« beispielsweise auf folgendem Weg erhalten werden:

Verfahren a)

Eine Verbindung der Formel

IV

wird mit einer Verbindung der Formel

R₉ - NH — C - CHR₀ - C - Z

² Il ³ Il

B A

A09824/1U6

wobei Rp und R„ die angegebenen Bedeutungen haben, A und D gleich oderverschieden sind und Sauerstoff oder je zwei Vasserstoffatome bedeuten können und Z die angegebenen Bedeutungen hat, ausgenommen Halogen, NH , Allcylamino und Azido(-N^) zu Verbindungen der Formel

C=A
,CHR₃

umgesetzt. Man arbeitet im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Natriumhydrid, Natriumamid, feinverteiltem Natrium (in inerten Lösungsmitteln umzusetzen) oder Pottasche, Natriumcarbonat, einem tertiären Amin oder ähnlichen.

Dabei werden die reaktionsfähigeren Säureakzeptoren,wie Na-.triumhydrid oder Natriumamid dann benötigt, wenn in der Reaktionslcomponente V B ein Sauerstoffatom bedeutet. Für den Fall B = 2 Wasserstoffatome genügen säurebindende Mittel wie Pottasche oder tertiäre Amine.Di.e Temperaturen der Reaktion liegen zwischen 0 und 15O⁰C.

Verbindungen der Formel II, in denen Z = Halogen ist, können zum Beispiel aus Verbindungen der Formel II, in denen Z = OH ist, durch Umsetzung mit Halogenierungsmitteln wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid bei Temperaturen zwischen 0 bis 100° C in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran erhalten werden. Die Carbonsäuren der Formel II (Z = OH) kann man beispielsweise auch aus dem entsprechenden Ester (Z= Alkyloxy-, Aryloxy- oder Benzyloxy-) erhalten, in dem dieser unter milden Bedingungen in die Säure übergeführt wird, zum Beispiel durch Hydrierung (bei Z = Benzyloxy) oder durch sehr milde Hydrolyse (zum Beispiel Z β Aryloxy- oder verzweigter Alkoxyrest wie tert. Butoxy-).

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Verbindungen der Formel II, in denen Z eine Acyloxysi'uppo iat, kann man auch aus den entsprechenden Halogeniden durch Umsetzung mit den entsprechenden Metällsalzert von Carbonsäuren, zum Beispiel mit Natx-iumacetat oder Silberbenzoat in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Aceton, Dioxan, Äther bei Temperaturen zwischen -20 und 100° C erhalten.

Verbindungen der Formel II, in denen Z eine Azidogruppe ist, lassen sich beispielsweise aus den entsprechenden Halogeniden durch' Umsetzung mit Alkaliaziden in inerten Lösungsmitteln wie Aceton, Dioxan, Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C erhalten, oder aus den Estern (Z = 0-Alkyl bzw. O-Aryl) durch Umsetzung des Esters mit Hydrazin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran bei 0 bis 100 C und anschließender Reaktion mit Salpetriger Säure oder Nitrosen Gasen ±n inerten Lösungsmitteln vie Alkoholen, Dioxan,' Dimethylformamid (oder solchen LÖstmgsmittein im Gemisch mit Wasser) bei Tempraturen zwischen 0 und 50° C.

Verbindungen der Formel' VI, worin A und/oder B Schwefel bedeuten, können aus Verbindungen der Formel VI,-worin A und B Sauerstoff sind, durch Behandlung mit PpS*: ΐ-^η inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Pyr-idin, Dioxan bei Temperaturen zwischen EO und 110 C hergestellt werden. In den so erhaltenen Verbindungen kann dann der Schwefel durch Behandlung mit Alkylaminen oder Ammoniak gegen eine Alkylimino- bzw» Iminogruppe (beziehungsweise den entsprechenden tautomeren Formen) ausgetauscht werden. Die zuletzt genannten Verbindungen (A und/oder B = NH beziehungsweise Alkylimino) können auch aus Verbindungen der Formel VI, . in, denen die .,Gruppierung *CZA die Cyangruppe darstellt, erhalten werden, .in dem HpS angelagert, wird _: oder HCl zum Imidchlorid angelagert wird und in beiden Fallen anschließend mit Alkylaminen oder Ammoniak umgesetzt wird. Als Lösungsmit.tel hierfür kommen außer den oben genannten noch Alkohole in Frage SOWi^ für. die Umsetzung mit Aminen be-.ziehungsweise Ammoniak einÜberschuß an entsprechendem Amin _: oder Ajnmoniak, "., > . -

Die. Ausgangsstoffe der Formel V werden, soweit sie nicht be τ. ,, kannt sind, vie folgt erhaltens.

• 409824/^146 -^: '-^

«Ο

Ein Amin R₂-NH₂, wobei R_ die obengenannten Bedeutungen hat, wird mit einer Verbindung der Formel

YC - CHR₀ - C - Z ..

B 3 A Va

worin A^ B, R„ und Z die obengenannten Bedeutungen haben (ausgenommen die Bedeutungen Halogen, NH„, Alkylamino und Azido bei Z) und .Y ein Chlor- oder Bromatom, eine Azidogruppen oder eine Alkyloxy- oder eine Aryloxygruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Aceton oder auch einem Überschuß der Verbindung Va, bei Temperaturen zwischen O und 200 C umgesetzt. Es kann hierbei beispielsweise analog Chem. Ber, 1_7_, 739 ff (1884) oder J. Indian Chem. Soc. ^Z, 591 - 593 (i960) verfahren werden.

In den Verbindungen der Formel VI wird dann die dreiständige Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, wobei die Aminoverbindungen der Formel II entstehen, in denen R₁ Wasserstoff bedeutet (alle anderen Symbole haben die bereits angegebene Bedeutung). Der Rest R kann nun beispielsweise durch Alkylierung oder Acylierung gemäß den bei Verfahren c) angegebenen Bedingungen eingeführt werden« Die Reduktion der Nitrogruppe kann katalytisch (mit Pd, Pt, Raney-Ni, in Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran zwischen 0 bis 60° C und T bis 50 atü) oder chemisch (mit LiAlIK oder Al/lIg/H₂0, in Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran zwischen 0 bis 60 C)durchgeführt werden.

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In die so erhaltenen Verbindungen der Formel II kann in den Pyridinring durch Nitrierung eine Nitrogruppe eingeführt werden, wobei man im allgemeinen bei !.Temperaturen zwischen -20 und +100° C arbeitet. Zweckmäßig verwendet man hierbei möglichst stöchiometrische Mengen HNO„i Als Lösungsmittel kommen polare Mittel in Betracht wie Essigsäure, Acetanhydrid, Schwefelsäure und ähnliche"« Die Nitrogruppe tritt hierbei entweder in die 2- oder 3-Stellung des Pyridinrings ein, vorzugsweise in die 3-Steirang.

Das 2-(N-carbäthoxyacetyl)-phenylamino-3-amino-6-chlorpyridiii gewinnt man beispielsweise wie folgt: Zu einer Lösung von 100 g Malonsäureäthylester-monoanilid in 500 m Dimethylformamid gibt man unter Kühlung und Stickstoffatmosphäre, unter Rühren 15g Natriumhydrid (8 5° in .Weißöl) und rührt 30 Minuten nach. Dann wird unter Kühlung bei 20 bis 25 C eine Lösung von 100 g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin in Dimethylformamid in 150ml Dimethylformamid zugetropft. Es wird eine Stunde bei 20 bis 25 C nachgerührt, dann 50 ml Äthanol und 25 ml Eisessig zugefügt, die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum abgedampft; der Rückstand wird mehrmals mit Wasser durchgerührt und die halbkristalline Masse dann in heißem Äthanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert die gewünschte Substanz aus; sie wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 29 g; F. 179 bis 181° C. 32 g des. so erhaltenen Nitropyridine werden dann in 500 ml Methanol unter Zusatz von 10 g Raney-Niekel bei 20 atü und k0 bis 5O⁰ C hydriert. Es wird möglichst warm vom Katalysator abgesaugt; in der Mutterlauge, kristallisiert die

18 -

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gewünschte Aminoverbindung zum großen Teil aus; durch Konzentrieren der Mutterlauge wird eine weitere Menge erhalten. Ausbeute 26 g; F. 16Ό bis 161° C.

Verbindungen der Formel II können außerdem axxch. auf folgendem Weg erhalten werden:
Eine Verbindung der Formel

VII

wird mit einer Verbindung der Formel

Y-C-CH-C-Z VIII

Ii \ il

BRA

in einem inerten Lösungsmittel, mit oder ohne Zusatz eines Säureakzeptors zu einer Verbindung VI umgesetzt. In. der Formel VIII haben R„ und Z die angegebenen Bedeutungen. A und B sind gleich oder verschieden und bedeuten Sauerstoff oder je zwei ¥asserstoi\fatome und Y ist eine negative Gruppe wie ein Halogenatom oder eine Azidogruppe. Danach wird die dreiständige Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert .

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Die erforderlichen substituierten Pyridine der Formel VII können, soweit sie nicht bekannt sind, aus den entsprechenden substituierten 2-Halogen-3~nitropyridinen erhalten· werden. Dabei setzt sich in jedem Fall das zweiständige Halogenatom zuerst mit dem entsprechenden Amih R₂-NH₂ oder mit .Ammoniak um. Man kann dabei zum Beispiel analog der in der belgischen Patentschrift f6h 79^ angegebenen Methode verfahren.

So gewinnt man zum Beispiel das 2-Cärbäthoxyace"tylamino-3-· nitro-5-chlorpyridin wie folgt:

Ein Gemisch von 20 g 2-Afiiino-3-iii"fc*O-,5-chlorpyridin, 20 g ; Malonsäureäthylesterchlorid und 250 ml Toluol wird 90 Minuten am Rückfluß gekocht, dann weitere 5 G Malonesterchlorid zu-

gefügt und weitere 60 Minuten gekocht. Nach Stehen über Nacht wird von den ausgefallenen Kristallen abfiltriert, die Lösung mehrmals mit Natriumbikarbonatlösuhg und dann mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und am Rota- vapor im" Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol-Benzin umkristallisiert. ■ ' Ausbeute 3Q g; F. 88 bis 90° C. ".'"·"■

Verfahren b) ,

Die Ausgangsstoffe für das Verfahren b) werden gemäß dem-Verfahren a) hergestellt, wobei in der Formel 1IX=H ist. Die Ausgangsstoffe der Formel II mit X= H, werden in analoger ¥eise erhalten,wie es für die Ausgangsverbindungen dös Verfahrens a) angegeben ist. .

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstiger üblicher Träger- und Verdünnungsmittel erfolgen.

Als derartige Trägeivund Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 2>9\ Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (19^3), Seite 918 und ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie -und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, I961, Seite 72 und ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG, Aulendorf i. liürtt. 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke, Xylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (ztim Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyl-oxypropylcellulose), Stearate, Magnesium und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere

19b·

409824/1Ί46 " -

pflanzliche (zum Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Mono-, Di- und Triglyccride von gesättigten Fettsäuren C₁₂H^O₀ bis C₁₈H„^O₂ und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen Alkoholen wie Glylcolen, .Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so Aireiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) und ähnliche.*

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch,verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler verwendet werden. Als ,Lösungsvermittler kommen beispielsweise in Frage: Polyoxyäthylierte Fette, poiyoxyäthyliert.e ,Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride. Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnusoli*'^Rizinusöl, Sesamöl, BaumwollsaatÖl, Maisöl (siehe auch Dr. H. P* Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für "Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 19711 Seite 1°1 bis IPS)· Polyolxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polypxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwisehen 2 bis kO und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt. Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Glyceride mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel ^iO Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid),

f 09824/1 146

- 19c

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

Als Äntioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylostcr, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwemietalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriuinbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Cresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.

Die pharmakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden, Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C, vorzugsweise 20 bis 50 C gearbeitet wird«.

Die Arzneimittel können zum Beispiel oral, parenteral, rectal, vaginal, perlingual oder lokal angewendet werden.

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe möglich, beziehungsweise günstig.

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Die "erfindungsgemäßen Verbindungen, zeigen eine gute änxiolytische psychosedative Wirkung. Dies geht aus Untersuchungen an der Maus hervor, wobei der Evipanschlaftest, der Test am rotierenden .*· Stab, sowie der Cardiazol-Schock-Test angewendet wurde.

Diese ,Wirkung ist mit, der Wirkung des bekannten Arzneimittels Chlordiazepoxide vergleichbari _;

Die niedrigste, bereits, wirksame Dosis in. dem oben angegebenen Tierversuch ist beispieleweise ^O mg/kg oral, '25 mg/kg sublingual, 10. mg/kg intravenös. . - ; -

Als allgemeiner Dosisbereich für Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise infrage: 50 bis 200 mg/kg oral, 25 bis 100 mg/ sublingual und 10 bis 50 mg/kg intravenös. -

Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommenxwie Chlordiazepoxide: Schlaflosigkeit, Erregung, vegetative Verstimmung.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 bis 10 ^ der erfindungemäßen aktiven Komponente(n). " . ■

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum_;Beispiel in Frage; Ölige oder wässrige Lösungen öder Suspensionen, Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 10 und 1Ö0 mg oder Lösungen, die zwischen 1 bis 10 ^ an aktiver Substanz enthalten.

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 10 bis 100 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 3 mal täglich eine Ampulle von 2 bis 4 ml Inhalt mit 0,5 bis. 5 mg Substanz, empfohlen werden. Die maximale tägliche Dosis soll nicht über 200 rag liegen,,

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236P852 - «*.

Für die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 10 und 100 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen 1 und 10 rag/kg Körpergewicht.

Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzel· dosis im allgemeinen zwischen ungefähr 10 und 100 mg/kg, die parenterale Einzeldosis ungefähr zwischen 1 und 10 mg/kg Körpergewicht ·

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt Surch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter? Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. %l (1944) 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 500 und 15ΟΟ mg/kg (beziehungsweise oberhalb I5OO mg/kg).

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

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Beispiel 1

5-Phenyl-6-aza-7*.chlpr-2,3,h,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on

30 g 2-(N-ß-Carboxyäthya-phenylamino)V3-aminp-6-chlor---pyridin werden eine Stunde unter Stickstoff auf 150 bis 16O° C erhitzt. Die zunächst sirupöse Substanz wird dabei fest. Sie wird zweimal aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 16 g; F: 270 bis 275° C Die Ausfcangssubstanz wird wie folgt hergestellt ι

Eine Mischung von 120 g 2,6-Dichlor-3-riitropyridin, $0 g ß-PhenylaminopropionsäUre, 65 g Natriumkarbonat und 1 Liter Isopropanol wird 5 Stunden unter Rühren und· Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Natriumsalz der N-([3-Nitro-6-chlorpyridyl-^)^-N-phenylrß-aminopropionsätire aus. Dieses wird, in 3 Liter Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit Eisessig angesäuert, worauf die. frei Säure ölig ausfällt. Sie' kristallisiert beim Reiben und Rühren und kann nach 24 Stunden abgesaugt werden.
Ausbeute 70 g; - F. 95 bis 96° C.

35 g dieser Säure werden in 200 ml Dioxan mit 10 g Raney-Nickel bei 50 atü und 60 bis 70° C hydriert. Die filtrierte Hydrierlösung wird im Vakuum eingedampft. Der sirupöse Rückstand (2-(N-ß-Carboxyäthyl-phenylamino)-3-a_lmino-6-chlor-pyridin)wird direkt weiter umgesetzt.

Beispiel 2

5»o-Fluorphenyl-6-aza-7-chlor-2,3,U₁5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on

28g 2-CN-ß-Carbäthoxyäthyl-N-o-fluorphenylamino)-3-amino-6-chiorpyridin werden wie in Beispiel 1 umgesetzt und gereinigt. Ausbeute 12 g; F: 26k bis 267° C,

- 20a

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Die Ausgangssubstanz wird wie folgt hergestellt;

Eine Mischung von 100 g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin, 50 g ß-(o-Fluorphenylamino)-propionsäure, 70 g Pottasche und 600 ml Isopropanol wird 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 Liter Wasser verrührt und mehrfach ausgeäthert. Dann wird die wässrige Lösung auf 2 Liter verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Das ausfallende Öl kristallisiert langsam. Die erhaltene Substanz wird aus Äthanol/Benzin uinkristallisiert.
Ausbeute 28 g; P. II7 bis 118° C.

35 ß der so hergestellten N-^3-nitro-6-chlorpyridyl-(2)7-N-(o-Fluorphenyl)-ß-aminopropionsäure werden in 20p ml Dioxan mit 15 g Raney-Nickel bei 5° atü und 50° C hydriert. Der sirupöse Eindampfrückstand(2-(N-ß-Carbäthoxyäthyl-o—fluorphenylamino)r3-amino-6-chlorpyridin)wird direkt weiter umgesetzt.

Beispiel 3 -

6-Aza-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1.,5-benzodiazepin-2,4-dion

Eine Lösung von 7 g 2-0£carbäthoxyacetylaraino-3-ainino-6-chlorpyridin in 100 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 1,2 g Natrium in 50 ml Äthanol gefügt und 6 Stunden bei 25 bis 30° C gerührt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die auskristallisierte Substanz wird abgesaugt und durch Lösen in verdünnter NaOH und Ansäuern noch einmal umgefällt.
Ausbeute 4 gj F: 300° C.

Die Herstellung der Ausgangssubstanz erfolgt in analoger Weise wie die Herstellung der bei Beispiel k verwendeten Ausgangssubstanz.

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Beispiel h .

6-Aza-8-chlor-2,3_f 4,5-tetrahydro-IH-T,5-benzOdiazepin-2,4-dion.

Ausgehend von 28 g 2-0(^:-Carbäthoxyacetylaraino-3-amino-5-chlorpyridin wird diese Verbindung analog Beispiel 3 gewonnen und gereinigt.. Zum Schluß wird noch einmal aus Dimethylfοrraamid/Methano1 umkristallisiert. . / Ausbeute 13 g; F: 300° C (Zersetzung), Die Herstellung der Ausgangssubstanz erfolgt zum Beispiel gemäß der Vorschrift auf Seite 19 und anschließender Hydrierung der Nltrogruppe in Gegenwart von Räney-Nickel bei 20 atü, 4o bis 50° G in einem üblichen Lösungsmittel.

Beispiel 5 _■ ' '

5-Phenyl-6-aza-7-chlor-2,3,4,^-tetrahydro —TH-1,5-benzodiazepin-2,^-dion

Zu einer Lösung von 3 S Natrium in 200 g Äthanol fügt man eine Lösung von 24g 2-(N-0(-Carbäthoxyacetyl-phenylamino)-3-amino-6-chlorpyridin in 100 ml Äthanol. Dann wird k Stunden bei Zimmerteiaperatur gjerührt. Die Lösung wird auf die Hälfte eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Die .auskristallisierte Substanz wird" abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 13 g; F: 300° C (Zersetzung). Die Herstellung der Ausgangssubstanz ist auf Seite 17 angegeben,

Beispiel 6

1-Methyl-»5-phenyl-6-aza-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 ,5-benzodiazepin-2-on.

Zu einer Mischung von 28 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on und 350 ml Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 6 g Natriumhydrid (80 $ in Weißöl) und rührt 30 Minuten nach. Dann werden 21 g Methyljodid langsam zugetropft, wobei

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ge- .

die Temperatur auf 45° C ansteigt. Es wird noch eine Stunde bei 50° C nachgerührt, dann 50 ml Äthanol zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gegossen, worauf die Substanz kristallisiert. Sie wird aus Äthanol tunkristallisiert.
Ausbeute 22 g; Fi 160 bis 102° C.

Beispiel 7 ·>

1-Allyl-5~phenyl-6-aza~7-chlor-2,3»^»5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on.

Die Verbindung wird, ausgehend von 30. g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-2,3f4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2~on und 15 g Allylbromid analog Beispiel 6 gewonnen und umkristallisiert · _f Ausbeute 1? g; F: 128 bis 130° C.

Beispiel 8

1 -ß-Diinethylaminoäthyl~5-phenyl-6-.aza-7-chlor-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2~on

Die /Verbindung wird, ausgehend von 30 S 5-Pb.enyl-6-aza-7-chlor-2,3»4, 5-tetrahydro-1H-1 , 5-'benzodiazepin-2-on und 18 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid analog Beispiel 6 gewonnen. Der Eindampfrückstand wird in Methanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und mit isopropanolischer HCl unter Zusatz von Äther das sirupöse Hydrochlorid gefällt. Aus der wässrigen Lösung kristallisiert die Base beim Zusatz von Ammoniak. Sie wird aus Methanol/Wasser umlcristallisiert.
Ausbeute 17 g; F: 128 bis 130⁰ C.

23

U6

Beispiel 9

1-Methyl-5-o-fluorphenyl-6-aza-7-chlor-2,3»4,5-tetrahydro■ 5H-1,5-benzodiazepin-2-on.

49 g 5-0-FlUOrPhGHyI-O-BZa-T-ChIOr-S,3,4,5-tetiahydro-1H-1,5~benzdiazepin-2-on werden mit 30 g Methyljödid wie in Beispiel 6 umgesetzt und gereinigt. Ausbeute 28 g; F: 144 bis i46° G.

Beispiel 10

1,3-Diphenyl-6-äza-7-chlor-2,3,4,5-'tetrahydro-1H-1 ,5-benzodiazepin-2,4-dion. · ' '

Eine Mischung von 5 g 6-Aza-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-i,5-benzodiazepin~2,4-dion, 10 ml Brombenzol, $0 ml Dimethylformamid, 5 g Kaliumacetat und 5 g Kupferpulver werden 16 Stunden unter Stickstoff und Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert, das. Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. "Ausbeute 1 g; F: 238 bis 242° C.

Beispiel 11 . ·

o^-IH-i , 5-

benzodiazepin-2,4-dion.

Zu einer Lösung von 31 g 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion in 250 ml Dimethylformamid werden unter Rühren und Stickstoff bei Raumtemperatur 3 g Natriumhydrid (80 $ in Weißöl), sodann 23 ml Methyljödid zugefügt und 2 Stunden auf 70 bis 80° C erwärmte Zu der Lösung tropft man 20 ml Äthanol und dampft dann im Vakuum ein_o Der sirupöse Rückstand wird mit Wasser durchgerührt, dann in heißem Äthanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert die Substanz aus. Ausbeute i4 si Fi 189 bis 191° C_e

409824/1146

- 24.

3»

Im folgenden sind die Beispiele nochmals tabellarisch zusammengestellt:

Verbindung

-CiC

N N-

ΛΑ« „/

CHR

I R,

Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel k Beispiel 5 Beispiel 6 Beispiel 7 Beispiel 8 Beispiel 9 Beispiel 10 Beispiel 11

7-Cl 7-Cl

7-Cl 8-Cl 7-Cl 7-Cl

7-ei 7-ci 7-Cl 7-Cl 7-ci

CH,

CH^-CH=CH, CH -CH -N(CH ),

CH,

CH,

H H

H H H H H H H

409824/ 1 1

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Azabenzo-1,5-diazepinen der allgemeinen Formel I

   worin X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe in 7- oder 8-Stcllung bedeutet, die Reste R, und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit- 1 bis 6 C-Atomen, Alkylgrup· pen mit 1 bis 6 C-Atomen die durch eine Alkoxy gruppe., mit 1 bis C-Atomen oder durch eine Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 C-Atomen oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen substituiert sind_r Alkeny!gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylgrujjpen mit 3 bis 6 C-Atomen, Carbalkoxygruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, Acylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen oder Hydroxygruppen sind, einer der Reste R₁ oder R- jeweils auch eine Phenylgruppe, eine ein- oder zweifach durch Brom, Chlor, Fluor, Nitro, Cyan und/oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe odez* •eine Pyrid^^lgruppe sein kann, R_ ein iiasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe

   40982A/ 1 1 Λ 6

   - 26

   mit 1 bis 7 ,C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 2 bis C-Atomen ist, wobei die Alkylgruppen der letzteren auch mit dem N-Atom einen gesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffoder Stickstoffatonx enthaltenden ^- oder 6-Ring bilden können und A und B gleich oder verschieden sind und Sauerstoffoder Schwefelatome oder je 2 Wasserstoffatome oder die Iminogruppe oder eine Alkyl imino gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten einschließlich der tautomeren Formen und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) eine Verbindung· der allgemeinen Formel

   II

   worin X, R , R , R , A und B die oben genannten Bedeutungen haben und Z eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Alkylmercaptogruppe, eine Aminogruppe,eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylamino-, eine. Benzoyloxygruppe, eine Aryloxygruppe, eine Acyloxygruppe, die Gruppe -N^ oder zusammen mit A' die.Cyangruppe bedeutet, zum 7-Ring cyclisiertj oder

   b) in eine Verbindung der Formel . .

   27

   409824/1 U6

   0(1

   ICHH

   die auch in 7- oder 8-Stellung eine Hydroxylgruppe, eine verätherte Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe enthalten kann - den Substituenten X einführt; oder -

   c) von einer Verbindung der Formel I ausgeht und den« Rest A und/ oder B in andere der Formel I entsprechende Bedeutungen umwandelt und/oder falls einer oder mehrere der Reste RV₁ R„ und R_ H sind, diese Reste gleichzeitig oder nacheinander durch Alkylierung oder Acylierung oder Acylierung einführt.

   und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die Salze überführt,

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I mit anorganischen Sulfiden oder anorganischen Oxiden, Wasserstoffperoxid, ¥asserstoffperoxid-Derivaten, Salpetersäure beziehungsweise nitrosen Gasen oder mit Ammoniak, Derivaten des Ammoniaks, primären Alkylaminen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit Reduktionsmitteln behandelt werden.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in Reaktion tretenden Aminogruppen der Ausgangssubstanzen Schutzgruppen enthalten und diese Schutzgruppen gegebenenfalls während oder nach der Umsetzung wieder abgespalten werden,

   28

   40982 4/1 H6

   t Neue 6-Azabenzo-1_t5-di&zepine der allgemeinen Formel

   worin X ein Ilalogenatom oder eine Nitrogruppe in 7- oder 8-Stellung bedeutet, die Reste R₁ und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen die durch eine Alkoxygruppe. mit 1 bis C-Atomen oder durch eine Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 C-Atomen oder durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen substituiert sind, Alkenylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 C-Atomen, Carbalkoxygruppen mit 2 bis 6 C-Atomen, Acylgruppen mit 2 bis 6 C-Atomen.oder Hydroxygruppen sind, einer der Reste R₁ oder Jl„ jeweils auch eine Phenylgruppe, eine ein- oder z\ieifach durch Brom, Chlor, Fluor, Nitro, Cyan und/oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe oder eine Pyrldylgruppe sein kann, R ein Vasserstoffatom, ein«= Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Cax'bälkoxygruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomsn, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis J C-Atomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 C-Atomen ist, wobei die Alkylgruppen der letzteren auch mit dem N-Atom einen gesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffoder Stickstoffatom enthaltenden 5- oder 6-Ring bilden können und A und B gleich oder verschieden sind und Sauerstoffoder Schwefelatome oder je 2 Vasserstoffatoine oder die Iminogruppe oder eine Alkyl imino gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten einschließlich der tautomeren Formen und deren Salze_e

   409824/1 146

   - 29

   . Verbindungen nach. Anspruch k, worin X ein Chloratom in 7- oder 8-Stellung ist, die Reste R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Chlor-, Fluor- oder Bromphenylgruppe, eine Allylgruppe, eine Dimethylaminoalkyl-, eine Diäthylaminoalkyl- oder eine Dipropylaminoalkylgruppe bedeuten, wobei der Alkylteil der zuletzt genannten Gruppen-einen Äthylen-, Propyln- oder Butylenrest darstellt, R₃ Wasserstoff oder eine Phenylgruppe oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isoporpyl-" gruppe ist, A Sauerstoff und B entweder Sauerstoff oder je zwei Wässerstoffatome bedeutet und deren Salze.

   Verbindungen "nach Anspruch 4, worin X ein ChIoratom in 7- oder 8-'Stellung ist, R·, Wasserstoff, eine Methyl-,--"Äthyl-, Propyl- oder Isop'ropylgruppe, eine Phenylgruppe, Chlor-, Fluor- oder Bromphenylgruppe, eine Allylgruppe, eine Dimethylaminoalkyl-, eine Diäthylaminoalkyl- oder eine Dipropylaminoalkylgruppe ' ■ ist, wobei der Alkylteil der zuletzt genannten Gruppen einen Äthylen-, Propylen oder Butylenrest darstellt, R_ Wasserstoff, cine Phenylgruppe oder eine Chlor-, Fluor- oder Bromphenylgruppe, R„ Wasserstoff oder eine Phenylgruppe oder eine Methyl-, Äthyl-,.Propyl-oder Isopropylgruppe ist, A Sauerstoff und B entweder Sauerstoff oder je zwei Wasserstoffatome bedeutet \md deren Salze.

   7. Verbindungen nach .einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, worin R_? eine monosubstituierte Halogenphenylgruppe oder Triflüormethylgruppe ist, wobei dieses Halogenatoin (Chlor, Brom, Fluor) in 2- oder 4-Stelliing des Phenylrestes sitzt.

   8. Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, worin R₁ eine monosubstituierte Halogenphenylgruppe oder Triflüormethylgruppe ist, wobei dieses Halogenatom (Chlor, Brom, Fluor) in 2- oder 4-Stellung des Phenylrestes sitzt.

   409824/ 11 4.6;

   - 30 -

   HO

   J?. Arzneimittel enthalteWd eine Verbindung nach einem oder mehre· ren der vorangegangenen Ansprüche*

   10. Arzneimittel, dadurch' gekennzolohnet, daß es als Wirkstoffeine Verbindung nach einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthält«

   11.' Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch ge» kennzeichnet, daß eine Verbindung nach einein oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharma* zeutischen Trägerstoffen beziehtingsweise Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.

   /
   3.12.T3

   24/1148