DE2333355C2 - Antimikrobielle Mittel - Google Patents

Antimikrobielle Mittel

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DE2333355C2
DE2333355C2 DE2333355A DE2333355A DE2333355C2 DE 2333355 C2 DE2333355 C2 DE 2333355C2 DE 2333355 A DE2333355 A DE 2333355A DE 2333355 A DE2333355 A DE 2333355A DE 2333355 C2 DE2333355 C2 DE 2333355C2
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Wolfgang Dr. Krämer
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

R2 O
, I Il
ίο R1O-C-C-C(CH3)J OD
in welcner
R1 for gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiertes Phenyl steht, und
R2 für Wasserstoff oder Phenyl steht,
und/oder deren nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft aniimikrobielte. insbesondere antimykotische Mittel, die Imidazolyl-Ο,Ν-acetal und/oder deren Salze als Wirkstoffe enthalten.
Es wurde gefunden, daß die Imidazolyl-O.N-acetale der Formel
R2 OH
RO-C-CH-C(CHa)3
in welcher
R1 für gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiertes Phenyl steht und
Rr für Wasserstoff oder Phenyiary! steht.
und deren nichttoxische, physiologisch verträgliehen Salze gute antimikrobielle. insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
überraschenderweise zeigen die imidazoiyi-O.N-acetale der Formel 1 und ihr«* Salze eine hervorragende antimykotische. therapeutisch nutzbare Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Physiologisch verträgliche, nichttoxische Salze der Imidazolyl-O.N-acetäle der Formel I sind Salze mit allen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendbaren Säuren. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionclle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, M^insäure, Bernsteinsäu-
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, nach allgemein üblichen Methoden reduziert
Die Reduktion kann (a) z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Raney-Nickel, und eines polaren Lösungsmittels, z. B. Methanol, bei 20 bis 500C oder (b) mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei 20 bis 1200C und darauffolgender Hydrolyse, oder (c) mit komplexen Hydriden (z. B. mit Natriumborhydnd, Li AIH«) in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, z. B. Methanol, bei 0 bis 300C und darauffolgender Hydrolyse, z. B. mit wäßriger Salzsäure, oder (d) mit Formamidinsulfinsäure und Alkalihydroxid, z. B. Natriumhydroxid in wäßriger Lösung bei 20 bis 1000C in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, z. B. Äthanol, erfolgen. Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbinungen der Formel I können auch hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel II reduzierend alkyliert, cycloalkyliert aralkyliert oder aryliert mittels Grignard-Reagenzien. wie Alkyl-, Cycloalkyl-. Aralkyl- oder Arylmagnesiumhalogeniden (vorzugsweise jodiden und Bromiden), z. B. mit Methylmagnesiumjodid in wasserfreiem Diäthyiäther bei 20 ^is 80°C und anschließend hydrolysiert, z. B. mit wäßriger Ammoniumchloridlösung. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden nach üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt, z. B. indem man gegebenenfalls nach Abdestillieren des Lösungsmittels das Gemisch mit Wasser und orgarischen Lösungsmitteln, z. B. Essigsäüreäthylester oder Methylenchlorid extrahiert die organische Phase trocknet und vom Losungsmiitel befreit. Der hierbei erhaltene Rückstand wird gegebenenfalls durch Umknstallisation oder Salzbildung
so gereinigt.
Die Salze der Verbindungen der Formel ! können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z. B. durch Lösen der Base in Äther, z. B. Diäthyiäther. und Hinzufügen der Säure, z. B. Chlorwasserstoff.
erhalten werden und in bekannter Weise, z. B. durch ADtiitrieren isoliert und gewunscnieniaiis gcrcinigi werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel I und ihre Salze weisen antimikrobielle.
ε» insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermntophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z. B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicilli-
um commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporor.-Arten, Epidennophyion floccosum. Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vcrliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen, sowie Verfer.-en zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubei eitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeidosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder Vz, '/3 oder '/« einer Einzeldosis enthalten. Hne Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer panzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht
Unter nichttoxischen, inerten, pharmazeutlich geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neuen den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, ζ. Β. Stärken, Milchzucker. Rohrzucker, Glukose, Mannitund Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate. Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Ca'ciumcarbonat und Natriumcarbonat, (ε) Lösungsverzögerer, ζ. B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, ζ. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, ζ. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, ζ. 5. Taikuin, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkst ffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette.
z. B. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. Ck-Alkohol mit Cie-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Posten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse.
ι ei Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B.
Miichz-icker, Talkum. Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, ζ. Β. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat Äthylacetat Benzylalkohol, Benzyibenzoat, Propylengly-
kol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol. I'olyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, ζ. B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bwtonit Agar-Agar und Tragant oder Gemische dies.r Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und SüBiTiiüei, L. B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmateutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration «on etwa 0,1 bis 99.5. vorzugsweise von etwa 0.5 bis 95 Gewichtsprozent der GesarntiTiischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel 1 und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführicri pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutische Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal, appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa lObis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelga-
ben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu b)
verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt So kann es in einigen Fäiien ausreichend sein, mit wenigei als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart dei Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seine-, r-~hwissens leicht erfolgen.
Die gute mikrobiologische Wirksamiveit der erfindungsgemäß verwendbaren Wirk' toffe kann durch die folgenden in v'tro- und in viv*.- »ersuche demonstriert werden.
20
Ermittlung der antimykotischen Wirksamkeit in vitro.
Versuchsbeschreibung:
Als Nährsubstrat diente Sabourauds' milieu d'-epreuve. Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C. die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden. Als Testerreger wurden Candida albicans und Trichophyton mentagrophytes sowie Aspergillus niger, Coccidioides immitis, Torulopsis glabrata und andere weniger bedeutsame Erreger eingesetzt. Die Tests wurden durchgeführt mit einer Wirksioffkonzcntration von 50 γ/πι\ Nährmedium.
Die Testergebnisse zeigten, daß die Verbindungen der Beispiele 8. 9 und 10 das Wachstum des Erregers völlig hemmen.
Antimykotische Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen im Tierexperiment.
a) Lokdianwendung bei der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie (Erreger: Trichophyton mentagrophytes).
Versuchsbeschreibung:
line 1 '"«ige Lösung der Wirkstoffe in einem Oimethvlsulfoxid/Glycerin/Wasser-Gemisch 1 ■ 5: b) oder in Polyiithylenglykol 400 wurde \ahrend 11 bis 14 Tagen lokal appliziert. nae-tukm die Trichophytie experimentell erzeugt worden war. Die Versuchsergebnisse u erden durch die Tabelle B wiedergegeben.
Tabelle B
55
WirKung der eriinaungsgemäB vciwciiuuöres Verbindungen bei der Meerschweinchen-Trichophytie
Verbindung
aus
Beispiel Nr.
Wirkung
bei Trichophyton
mentagrophytes
10 +++
11 +++
+++ = rasche Abheilung der Infektion. Wirkung bei oraler Applikation auf die Quinckeanum Trichophytie der weißen Maus.
Mit Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht, täglich rweimal bis zum achten Tag der Infektion per os gegeben, konnte das Angehen der Quinckeanum-Infektion bei Mäusen unterdrückt werden.
Das Ergebnis ist aus Tabelle C zu entnehmen.
Tabelle C
Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bei der Quinckeanum-Trichophytie der weißen Maus
Verbindung
aus
Beispiel Nr.
Orale Wirkung bei Trichophyton mentagrophytes
10
Zeichenerklärung siehe Tabelle B.
c) Candidose der Mäuse.
Versuchsbeschreibung:
Mäuse vom Typ SPF-CFi wurden intravenös mit 1 —2 χ tO6 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt. Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Übcrlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolftieren etwa 5%. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle D zusammengefaßt.
Tabelle D
Wirkung bei Mäuse-Candidose
Verbindung
aus
Beispiel Nr.
Wirkung
bei
Mäuse-Candidose
1
3
4
5
9
10
sehr gute Wirkung = 90% Überlebende
am ö.Tag p.i.
gute Wirkung = 80% Überlebende am
6. Tag p.i.
Wirkuög = 60-80% Überlebende am
6. Tag p. i.
post infektionem.
Beispiele für als Arzneimittel verwendbare Lösungen, ialben, Suspensionen und Tabletten:
) 1 °/oige Lösung zur lokalen Behandlung:
Zu 1 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung wird unter Umrühren und leichtem Erwärmen so viel Polyäthylenglykol 400 zugegeben, daß insgesamt 100 g Lösung entstehen.
b) 1 %ige Salbe zur lokalen Behandlung:
1 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung wird mit 5 g dickflüssigem Paraffinöl angerieben. Anschließend wird so viel Salbengrundlage aus Paraffinöl und Polyäthylen zugegeben, daß insgesamt 100g Salbe entstehen. [5
ι c) 10%iger Suspensionssaft zur oralen Applikation:
Zu einer Mischung von 10 g des gemäß Beispiel 1 erhältlichen Wirkstoffes und 0,05 g Saccharinnatrium und 2 g kolloidaler Kieselsäure und 0,2 g Pfefferminzöl wird so viel Pflanzenöl zugefügt, daß insgesamt 100 g Suspensionssaft entstehen.
d) 200 mg Wirkstoff enthaltende Tablette zur oralen Applikation:
2 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung werden zusammen mit 1 g Milchzucker und 0,3 g Maisstärke mit 0,1 g Maisstärkekleister granuliert, Das Gemisch wird durch ein Sieb mit ca. 4 bis 6 mm Maschenweite geschlagen und getrocknet Dieses getrocknete Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,8 bis 1 mm Maschenweite homogenisiert und dann mit 0,15 g Stärke und 0.02 g Magnesiumstearat vermischt Die so erhaltene Mischung wird zu 10 Tabletten verpreßt
Die übrigen Wirkstoffe können in gleicher Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden.
Vergleich der antimykotischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den aus DE-OS 21 05 490 (I) bekannten Verbindungen
Verb, aus I
MHK-Werte in y/ml Nährmedium bei
Trichoph. Cana. Penic. Asperg. Microsp.
ment. alb. com. niger spec.
Qn- ο—CH- co
100 100
40
Cl
C1—<XT>—Ο —CH-CO-
Cl N
100
40 100
Il ν
χ HCI
OH
100
40
40
10
100
40
40
χ HCl
Fortsetzung
iO
Verb, aus I MHK-Werte in y/ral Nährmedium bei
Tricboph. Cand. Penic. Asperg. Microsp. ment. alb. com. niger spec.
α-
Cl
Cl
Cl
U ν
) —CH—CO-
Il ν
)—CH—CO —
U N
Cl
Cl
O—CH-CO—C(CH3),
Il ν
)—CH-CO—
Ci
Cl
)—CH-CO—CH3
10 10 100
40
4 10 100 40 40
<1 10 100 100 40
40-100 >100 >100 10
<1 10 100 100
32 64 >64
Fortsetzung
Verb, aus I MHK-Werte in y/ml Nährmedium bei Microsp.
Trichoph. Cand. Penic. Asperg. spec.
ment. alb. com. niger
O1N-
-0-CH-CO-C(CHj)3
Il N
C6H5
Q/-O — CH—CO—C(CH3),
C6H5
0-CH-CO-C(CH3),
1 100 100 40 100
1 >100 >100 >100 40
40
40 >100 >100 >100
Erfindungsgemäße
Verbindungen
Beispiel
Trichoph.
ment.
Cand. alb. Penic.
com.
Asperg.
nijer
Microsp. spec.
7 8 1
8 <1 4 10 4 4
12 <1 1
13 2 1 H <l 1 15 <l 1 20 <1 8
Chemische Herstellungsbeispiele
Beispiel \
C(CH3),
>64
64
16
32
>64
32
4
8
4
32
4
1
4
4 8
4 4
Methode a)
253 g (0,1 MoI) l-phenoxy-l-[imidazply|-(l)]-3^-dimethyIbutan-2-on werden in 250 nil Methanol gelöst und in diese Lösung unter Ruf·· τη und Rückfiußkühlung bei 5 bis 1O°C portionsweise 53 g (0,15 Mol) Natrium-
borhydrid eingetragen. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 20 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch in 300 ml gesättigte Natrjumhyd,rogencarbonatlösung eingegossen. Man ex-
träniert zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid, wäscht die organische Phase zweimal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mjt 30 ml Petrol^thef angerieben.
6s Ma/ϊ erhält 21,6 g (83% der Theorie) 1-Phsnoxy-l-[imidazoIyI-(l)J-3,3-dimethyI-2-hydroxy-butan vom Schmelzpunkt 99—1050C (Gemisch aus erythro- und threo-Form).
Methode b)
14
12.3 g(0.O48 Mol) 1-Phenoxy-l-[imtdazolyl-(1)]-3.3-dimethylbuta.n-2-ση werden in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 2,6 g (0,07 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml wasserfreien Äther getropft, das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zerstören, tropfenweise unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, danach in eine 20%ige kalte Natronlauge eingetragen, mit 2mal 100 ml Äther extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Öl wird mit Fetroiäther aufgekocht. Dabei kristallisiert es. Der Niederschlag wird heiß abfiltriert.
Man prhält 1,6 g (13% der Theorie) erythro-1-Phenoxy-1 -[imidazolyl-(1 )]-2-hydroxy-33-dimethyl-butan vom Schmelzpunkt 125° C.
Das Filtrat wird abgekühlt. Dabai entsteht wieder ein
Niederschlag, der abfiltriert wird. Aus dieser Fraktion erhält man 1.4 g (H0Zo der Theorie/ threo-1 -Phenosy-Γΐ -
ίο imidazolyl-(l)]-2-hydroxy-33-dimethyI-butan vom Schmelzpunkt 1O6-1O7°C.
in analoger Weise werden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 15 erhalten.
Tabelle 1
R2 OH
R1O-C-C-H
N R3
Beispiel Nr.
R1
R3 = -C(CH3)3 Schmelzpunkt
H H H H
116
145-147 173-174 103- 105 145-150
127-129 136-148
101-109
Hydrochlorid 190-210
Fortsetzung
15
16
Beispiel Nr. R1
R-'
R3 = -C(CiIj)3
Schmelzpunkt °C
95-J02
159-160
162-163
89-95
110-113
Die übrigen erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen können ebenfalls gemäß Beispiel 2 sowie gemäß den übrigen beschriebenen Methoden erhalten werden.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Antimikrobielles Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Imidazolyl-O.N-acetal der Formel
    R2 OH
    R1O-C—CH-C(CH3)J
    re. Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-NaphthaIindisulfonsäure. Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe und deren Salze sind noch nicht bekannt Sie können gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man bekannte Imidazolderivateder Formel
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