NO742361L

NO742361L -

Info

Publication number: NO742361L
Application number: NO74742361A
Authority: NO
Inventors: W Kraemer; K H Buechel; M Plempel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1973-06-30
Filing date: 1974-06-28
Publication date: 1975-01-27
Also published as: FI198074A; FR2234896A1; IL45132A0; AU498989B2; DE2333355A1; SE7408498L; US3968229A; LU70434A1; JPS5036617A; GB1429144A; BE816954A; IE39577B1; AT336008B; IE39577L; ATA538974A; IL45132A; JPS5821605B2; NL7408696A; HK72578A; DK350574A

Description

Antimikrobielle midler.

Oppfinnelsen vedrører anvendelsen av amidazolyl-0,N-acetaler og deres salter som antimikrobielle midler, spesielt som antimykotika.

Det ble funnet at imidazoly1-0jN-acetalene med formel

hvori

R betyr eventuelt substituert .- aryl.

R 2 betyr hydrogen, alkyl eller eventuelt substituert aryl,

R^ betyr hydrogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt sub- • stituert aryl eller eventuelt substituert aralkyl og

R 4 betyr alkyl, alkenyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert aralkyl og videre kan dette hydrogen, når R^ ikke betyr hydrogen,

og deres ikke-toksiske, fysiologisk tålbare salter ha gode antimikrobielle, spesielt antimykotiske egenskaper.

Overraskende viser imidazolyl-0,N-acetalene med formel

I og deres salter en fremragende antimykotisk, terapeutisk nyttig virkning ved god tålbarhet og er således en berikelse av farmasien.

De ifølge oppfinnelsen anvendbare imidazolyl-0,N-ace-taler er generelt definert med formel I.

Som alkyl, R 2 , R3 ^ og R 4 står fortrinnsvis rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer.

2 3 4

Eksempelvis skal det som alkyl R , R og R nevnes følgende rester: Metyl, etyl, n- og i-propyl og n-, i- og t-butyl. Spesielt foretrukket betyr som alkyl R<2>metyl og som alkyl R<4>metyl og t-butyl.

Som alkenyl R 4 står fortrinnsvis rettlinjet eller forgrenet alkenyl eller alkinyl med 2 til 6, spesielt 3 til 6 karbonatomer. Eksempelvis skal det som alkenyl R iinevnes følgende rester: Allyl, krotyl.

3 4

Som cykloalkyl R og R står fortrinnsvis rester med

5 til 7, spesielt 5 eller 6 karbonatomer. Eksempelvis skal det som

3 4

cykloalkylrester R og R nevnes følgende rester: Cykloheksyl, cyklopentyl.

12 3 4

Eventuelt substituert aryl R , R , R , R og eventuelt substituert aralkyl, R 3 og R 4 inneholder fortrinnsvis 6 til 10 karbonatomer i aryldelen og i tilfellet aralkyl 1 til 2 karbonatomer i alkyldelen. Eksempelvis skal det nevnes fenyl-, naftyl- eller benzylresten.

Aryl og aralkyl kan ha en eller flere, fortrinnsvis 1 til 3, spesielt 1 eller 2, like eller forskjellige substituenter.

Som substituenter kommer det fortrinnsvis på tale: Rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, eksempelvis,metyl, etyl,

n- og i-propyl eller n-, i- og t-butyl, halogen, spesielt fluor, klor, brom, halogenalkyl med 1 eller 2 karbonatomer og 2 til 5 halogenatomer, idet det som halogenatom spesielt står fluor og/eller klor, f.eks. trifluormetyl, alkoksy, alkyltio, halogenalkoksy,' halogenalkyl-

tio med 1 eller 2 karbonatomer og i tilfellet halogenalkoksy halogenalkyltio med 3 til 5 halogenatomer, idet det som halogenatomer spesielt står fluor og/eller klor, f.eks. metoksy, etoksy, trifluormetoksy, difluorklormetoksy, trifluormetyltio, klordifluor-metyltio, pentafluoretoksy, nitro, o- og p-plassert fenyl og karbalkoksy med 1 til 4 karbonatomer i alkoksydelen. Helt spesielt foretrukket betyr aryl R"'" eventuelt med fluor, klor, brom, metyl, t-butyl og/eller fenyl en til to ganger substituert fenyl. Aryl R<2>står spesielt fortrinnsvis for fenyl.

Fysiologisk tålbare, ikke-toksiske salter av imidazolyl-0,N-acetaler med formel I er salter med alle vanligvis i den farma-søytiske kjemi anvendbare syrer. Eksempler på slike syrer er halogenhydrogensyrener.som eksempelvis klorhydrogensyre, fosforsyre, salpetersyre, mono- og bifunksjonelle karboksylsyrer og hydroksy-karboksylsyrer, som f.eks. eddiksyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, sorbinsyre, melkesyre, 1,5-naftalindisulfonsyre.

Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori R<1>betyr restene fenyl, klorfenyl, spesielt p-klorfenyl, diklorfenyl, spesielt 2,4-diklorfenyl, fluorfenyl, spesielt p-fluorfenyi og bromfenyl, spesielt p-bromfenyl, R 4 betyr alkyl med 1 til 4 karbon-2 3 atomer, spesielt t-butyl, R betyr hydrogen eller fenyl og R betyr og i tilfelle et salt foreligger saltet av en uorganisk syre, spesielt hydrokloridet eller nitratet. Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori R 1 . betyr 2,4-diklorfenyl, R 4 betyr 2 3

t-butyl, R og R betyr hydrogen og i tilfelle et salt foreligger hydroklorid eller nitrat.

Forbindelser med formel I er så^el oppnåelige i

erytro- som i treo-formen, adskillelsen foregår ved fraksjonert krystallisering eller over deres vinsure salter. Overveiende foreligger de som racemater.

Erytro- som også treoformen kan oppdeles i deres optiske antipoder etter de generelt vanlige metoder.

Som eksempler for de virksomme stoffer som anvendes ifølge oppfinnelsen skal nevnes: 1-fenoksy-l-/~imidazolyl-(1)7-3,3_dimetyl-2-hydroksy-butan (erytro- form) 1-fenoksy-1-/^-imidazolyl- (l_)_7-3, 3~dimetyl-2-hydroksy-butan (treoform) l-fenoksy-l-/_ imidazolyl- (12.7-3 > 3-dimetyl-2-hydroksy-butan

(stereoisomerblanding)

1- (2 ' -klorfenoksy) -l-/~~imidazolyl- ( 1) 7- 3 ,3_dimetyl-2-hydroksybutan 1- (3 ' -klorfenoksy) -l-/_~~imidazolyl- (1V7-3 ,3-dimetyl-2-hydroksybutan 1- (4 '-klorfenoksy)-l-/—imidazolyl- (l_)7-3,3-dimetyl-2-hydroksybutan 1- (4 ' -fluor f enoksy )-l-/_~~imidazo ly 1- (127-3 ,3-dime ty 1-2-hy dr oksybut an 1- (4 ' -bromfenoksy) -1-/."imidazolyl- (07-3,3-dime tyl-2-hy dr oksybut an 1- (4 '-metylfenoksy)-l-/~imidazoly1-(127-3,3-dimety1-2-hydroksybutan 1- (4 ' -t-butylfenoksy) -l-/.-imidazolyl- (127-3,3-dimetyl-2-hydroksybutan 1-(4'-difenoksy)-l-7~imidazolyl-(127-3,3-dimety1-2-hydroksy-butan 1-(2'-difenoksy)-1-/"imidazolyl-(127-3,3-dimetyl-2-hydroksy-butan 1- (2 ' , 4 ' -diklorfenoksy) -l-/_—imidazolyl- (127-3 ,3-dimety1-2-hydroksy-butan 1- (2 ' ,4 ' -diklorfenoksy)-!-_/ imidazolyl- (127-3 ,3-dimetyl-2-hydroksy-butan-hydroklorid 1- (2 ' -me ty 1-4 ' -klorfenoksy) -l-/_—imidazolyl- (127-3,3-dime ty 1-2-hydroksy-butan l-(2 ' ,4 ' ,5 ,-triklorfenoksy)-l-/_~imidazolyl-(127-3,3-dimetyl-2-hydroksy-butan 1-fenyl-l-(2',4'-diklorfenoksy)-l-/~imidazolyl-(12~_3,3"dimetyl-2-hydroksy-butan 1-metyl-l-(2',4'-diklorfenoksy)-l-7~imidazolyl-(127-3,3-dimety1-2-hydroksy-butan 1- (4 ' -ni tro f enoksy) -l-_/—imidazolyl - (127-3 ,3-dime ty 1-2-hydroksy-butan

De virksomme stoffer som skal anvendes ifølge oppfinnelsen og deres salter er nye. De kan fremstilles idet man redu-serer kjente imidazolderivater med formel

hvori

12 4

R , R og R har overnevnte betydning, etter generelt vanlige metoder eventuelt ved samtidig innføring av resten R^, som har overnevnte betydning.

Reduksjonen kan foregå (a) f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. Raneynikkel og et polart oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, ved 20 til 50°C eller (b) med al.uminiumisopropylat i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved 20 til 120°C og derpå følgende hydrolyse, eller (c) med komplekse hydrider (f.eks. med natriumborhydrid, Li AIH^) i nærvær av et polart oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, ved 0 til 30°C og etterfølgende hydrolyse, f.eks. med vandig saltsyre eller (d) med formamidinsulfinsyre og alkali-hydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd i vandig oppløsning ved 20 til 100°C i nærvær av et polart oppløsningsmiddel, f.eks. etanol. Forbindelsen som skal anvendes ifølge oppfinnelsen med formel I

kan også fremstilles, idet forbindelsene med formel II reduserende alkyleres, cykloalkyleres, aralkyleres eller aryleres ved hjelp av Grignard-reagenser, som alkyl-, cykloalkyl-, aralkyl- eller aryl-magnesiumhalogenider (fortrinnsvis jodider og bromider), f.eks. med metylmagnesiumjodid i vannfri dietyleter ved 20 til 80°C og etter-følgende hydrolysering, f.eks. med vandig ammoniumkloridoppløsning.

De således dannede forbindelser med formel I isoleres etter vanlige metoder og renses eventuelt, f.eks. idet man eventuelt etter oppløs-ningsmidlets avdestillering ekstraherer blandingen med vann og organ-isk oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyreetylester eller metylenklorid, tørker den organiske fase og befrir for oppløsningsmiddel. Det herved dannede residuet renses eventuelt ved omkrystallisering eller saltdannelse.

Saltene av forbindelser med formel I kan fåes på

enkel måte etter vanlig saltdannelsesmetode, f.eks. ved oppløsning av basen i eter, f.eks. dietyleter og tilsetning av syre, f.eks. klorhydrogen og isoleres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved frafiltrering og hvis ønsket renses.

De ifølge oppfinnelsen anvendbare forbindelser med

formel I og deres salter har antimikrobielle, spesielt sterkt antimykotiske virkninger. De har et meget bredt antimykotisk virk-ningsspektrum, spesielt overfor dermatofyter og sprossopp samt bifasisk sopp, f.eks. overfor Candida-typer som Candida albicans, Epidermophyton-typer som Epidermophyton floccosum, Aspergillus-typer som Aspergillus niger, Trichophyton-typer, som Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-typer som Microsporon felineum samt Penicillium-typer som Penicillium commune. Oppramsingen av disse mikroorganismer er på ingen måte en begrensning av de bekjempbare kimer, men har bare forklarende karakter.

Som indikasjonsområde i humanmedisinen kan det eksempelvis nevnes: Dermatomykoser og systemmykoser ved Trichophyton mehta-grophytes og andre Trichophyton-typer, Mikrosporon-typer, Epidermophyton floccosum, sprossopp og bifasisk sopp samt muggsopp.

Som indikasjonsområde i veterinærmedisinen kan det eksempelvis anføres:

Alle dermatomykoser og systemmykoser, spesielt slike

som frembringes ved overnevnte frembringere.

Til oppfinnelsen hører farmasøytiske tilberedninger

som ved siden av ikke-toksiske, inerte, farmasøytisk egnede bærestoffer inneholder en eller flere forbindelser med formel I og/eller deres salter eller som består av en eller flere forbindelser med formel I og/eller deres salter samt fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedninger.

Til oppfinnelsen hører også farmasøytiske tilberedninger i doseringsenheter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i form av enkeltdeler, f.eks. tabletter, drasjeer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis■virksomme stoffinnhold tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av en":ehkeltdose. Doseringsenheter kan inneholde f.eks. 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3

eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som administreres ved en applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagsdose.

Med ikke-toksiske, inerte, farmasøytisk egnede bærestoffer ér det å forstå faste, halvfaste eller flytende fortynnings-midler, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver type.

Som foretrukkede farmasøytiske tilberedninger skal det nevnes tabletter, drasjeer,.kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, pastaer, salver, geleer, kremer, lotions, pudder og sprays. Tabletter, drasjeer, kapsler, piller og granulater kan inneholde det eller de virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer som (a) fyll- og drøyemidler, f.eks. stivelse, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit og kiselsyre (b) bindemidler, f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrroli-don, (c) fukteholdemidler, f.eks. glycerol, (d) sprengmidler, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumkarbonat,((e) oppløsningsfor-sinkere, f.eks. parafin og (f) resorpsjonsakselleratorer, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemidler, f.eks. cetylalkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorpsjonsmidler, f.eks. kaolin og bentonit og (i) glidemidler, f.eks. talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under (a) til (i) oppførte stoffer.

Tabletter^drasjeer, kapsler, piller og granulater

kan være utstyrt med de vanlige overtrekk og hylser eventuelt inneholdende opakiseringsmidler og også være sammensatt således at de forsinket avgir det eller de virksomme stoffer, bare eller foretrukket i en bestemt del av fordøyelseskanalen, idet<4>det som inn-' leiringsmasse f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voks.

Det eller de virksomme stoffer kan eventuelt foreligge med en eller flere av de overnevnte bærestoffer og i mikroinnkapslet form.

Suppositoriene kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige vannoppløselige eller vannuoppløselige bærestoffer, f.eks. polyetylenglykoler, fett, eksempelvis kakaofett og høyere estere (f.eks. C-^-alkohol med C^g-fettsyre) eller blandinger av disse stoffer.

Salver, pastaer, kremer og geleer kan ved siden av

det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f.eks. dyrisk- eller plantefett, voks, parafiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonit, kiselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.

Pudder og sprays kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f.eks. melkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamidpulver eller blandinger av disse stoffer. Sprays kan i tillegg inneholde de vanlige drivmidler, f.eks. klorfluorhydrokarboner.

Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av det eller

de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som oppløs-ningsmidler, oppløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, olje, spesielt bomullsfrøolje, jordnøttolje, maiskimolje, oliven-olje, ricinusolje og sesamolje, glycerol, glycerolformal, tetra-hydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreester av sorbi-tan eller blandinger av disse stoffer.

Til parenteral applikasjon kan oppløsningene og emul-sjonene også foreligge i steril og blodisotonisk form.

Suspensjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, som flytende fortynnings-midler, f.eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspenderingsmidler, f.eks. etoksylert isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbit- og -sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroksyd, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffer.

De nevnte formuleringsformer kan også inneholde farve-midler, konserveringsstoffer samt lukt- og smaksforbedrende til-setninger, f.eks. peppermynteolje og eukalyptusolje og søtnings-middel, f.eks. saccharin.

De terapeutisk virksomme forbindelser skal være tilstede i de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til 95 vekt% av den samlede blanding.

De ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger kan

uten forbindelser med formel I og/eller deres salter også inneholde andre farmasøytiske virksomme stoffer.

Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f.eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer med bærestoffet eller bærestoffene.

Til foreliggende oppfinnelse hører også anvendelsen

av forbindelser med formel I og/eller deres salter samt av farma-søytiske tilberedninger som inneholder en eller flere forbindelser med formel I og/eller deres salter i human- og veterinærmedisinen til å hindre, bedre og/eller helbrede ovenfor nevnte sykdom.

De virksomme stoffer eller de farmasøytiske tilberedninger kan appliseres lokalt, oralt, parenteralt, intraperitonealt og/eller rektalt, fortrinnsvis oralt eller lokalt.

Vanligvis har det såvel i humanmedisinen som også i veterinærmedisinen vist seg fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffer i mengder fra ca. 10 til ca. 300, fortrinnsvis 50 til 200 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, fortrinnsvis i form av flere enkeltinngivninger for oppnåelse av de ønskede resultater.

Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av typen og tyngden av sykdommen, typen av tilberedning og applikasjon av legemidlet samt tidsrommet resp. intervallet hvori administreringen foregår. Således kan deti.i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte mengde virksomt stoff, mens'det i andre tilfeller må ovenfor anførte virksomme stoffmengde overskrides. Fastleggelse av den hver gang nødvendig optimale dosering og applikasjonstype av de': virksomme stoffer kan let-t<y>foregå av enhver fagmann på grunn av sin fagkunnskap.

Den gode mikrobiologiske virkning av de ifølge oppfinnelsen anvendbare virksomme stoffer kan vises ved følgende in vitro- og in vivo-forsøk. 1. Pastslåelse av den antimykotiske virkning in vitro.

Forsøksbeskrivelse:

Som næringssubstrat tjente Sabourauds' milieu d'epreuve. Virkningstemperaturen utgjorde 2 8°C, dyrkningsvarigheten lå ved

24 til 96 timer. Som prøvefrembringer. ble det anvendt Candida

albicans og Trichophyton mentagrophytes samt Aspergillus niger, Coccidioides immitis, Torulopsis glabrata og andre mindre betydelige frembringere. Prøvene ble gjennomført med en virksom stoffkonsen-trasjon på 50 y/ ml næringsmedium.

Prøveresultatene viste at forbindelsene ifølge eksempel 8, 9 og 10 helt hindrer veksten av frembringeren.

2. Antimykotisk virkning av de ifølge oppfinnelsen

anvendbare forbindelser i dyreeksperiment.

a) Lokalanvendelse ved den eksperimentelle marsvintri-chofyti (frembringer: Trichophyton mentagrophytes).

Forsøksbeskrive Ise:

En 1%- ig oppløsning av det virksomme stoff i en dimetyl-sulfoksyd/glycerol/vannblanding (1:3:6) eller i polyetylenglykol 400 ble applisert 11 til 14 dager lokalt, etterat trichofytien var frembragt eksperimentelt.

Forsøksresultatene gjengis i tabell B.

b) Virkning ved oral applikasjon på Quinckeanum Trichophytie på hvite mus.

Med doser på 100 mg/kg legemsvekt, daglig to ganger inntil åttende dag av infeksjonen pr', os kunne videreutviklingen av Quinckeanum-infeksjonen undertrykkes på mus.

Resultatet fremgår av tabell C.

Tegnforklaring se tabell B.

c) Candisoe på mus.

Forsøksbeskrivelse:

Mus av typen SPF-CF-^ ble infisert intravenøst med 1-2x10 logaritmisk voksende Candida-celler, som var suspendert i fysiologisk koksaltoppløsning. En time før og syv timer etter infeksjonen ble dyrene behandlet med hver gang 100 mg/kg legemsvekt av preparatet oralt.

Ubehandelde dyr døde 3 til 6 dager post infektionem

av infeksjon. Overlevningsgraden på 6. dag post infektionem utgjorde ved ikke behandlede kontrolldyr ca. 5%•

Forsøksresultatene er sammenfattet i tabell D.

Eksempler for som legemiddel anvendbare oppløsninger, salver, suspensjoner og tabletter:

a) 1 %- ig , oppløsning til lokal behandling:

Til 1 g åv den ifølge eksempel 4 oppnåelige forbindelse haes under omrøring og lett oppvarmning så meget polyetylenglykol 400 at det sammen oppstår 100 g oppløsning. b) 1%- ig salve til lokal behandling;

1 g av den ifølge eksempel 4 oppnåelige •' forbindelse

utrives med 5 g tyktflytende parafinolje. Deretter tilsettes så meget salvegrunnlag av parafinolje og polyetylen at det tilsammen oppstår 100 g salve.

c) 10 '%- ig suspensjonssaft til oral applikasjon:

Til en blanding avTIO gr.av det ifølge eksempel 1 oppnåelige virksomme stoff og 0,05 g saccharinnatrium og 2 g kolloidal kiselsyre og 0,2 g peppermynteolje settes så meget planteolje at det tilsammen oppstår 100 g suspensjonssaft. d) 200 mg virksomt stoffholdige tabletter til oral applikas j on: 2 g av den ifølge eksempel 4 oppnåelige forbindelse granuleres sammen med 1 g melkesukker og 0,3 g maisstivelse med 0,1 g maisstivelsesklister. Blandingen-sslåes gjennom en sikt med ca. 4 til 6 mm maskevidde og tørkes. Denne tørre blanding homogeni-seres gjennom en sikt med 0,8 til 1 mm maskevidde og blandes deretter med 0,15 g stivelse og 0,02 g magnesiumstearat. Den således blanding ble presset til 10 tabletter.

De øvrige virksomme stoffer kan forarbeides på samme måte til legemidler.

Fremstillingseksempler.

Eksempel 1.

Metode a)

25,8 g (0,1 mol) l-fenoksy-l-/_~imidazolyl-(l27-3,3-dimetylbutan-2-on oppløses i 250 ml metanol og i denne oppløsning innføres under omrøring og tilbakeløpskjøling ved 5 til 10°C porsjons-vis 5,9 g (0,15 mol) natriumborhydrid. Etter 15 timers omrøring ved værelsestemperatur tilsettes 20 ml konsentrert saltsyre, omrøres ytterligere 15 timer ved værelsestemperatur og reaksjonsblandingen

i 300 ml mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Man ekstraherer to ganger med hver gang 100 ml metylenklorid, vasker den organiske fase to ganger med hver gang 100 ml vann, tørker over natriumsulfat og avdestillerer i vannstrålevakuum oppløsningsmidlet. Residuet utrives med 30 ml petroleter.

Man får 21,6 g ( 83% av det teoretiske) 1-fenoksy-l-l_ imidazolyl- ( 1) 7- 3,3-dimety 1-2-hydroksy-butan av smeltepunkt 99-105°C (blanding av erytro- og treo-form).

Metode b)

12,3 g (0,048 mol) 1-fenoksy-l-/~imidazolyl-(127-3, 3~ dimetylbutan-2-on oppløses i 50 ml vannfri eter. Denne oppløsning dryppes til en suspensjon av 2,6 g (0,07 mol) litiumaluminiumhydrid i 80 ml vannfri eter, reaksjonsblandingen oppvarmes i en time under tilbakeløp og hensettes natten over. Reaksjonsblandingen blandes deretter for å spalte overskytende litiumaluminiumhydrid dråpevis under isavkjøling med vann, tilføres deretter i en 20%- lg kald natronlut, ekstraheresmmed 2 ganger 100 ml eter, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Den dannede olje kokes opp méd petroleter. Derved krystal-liserer den. Utfellingen frafiltreres varm.

Man får 1,6 g ( 13% av det teoretiske) erytro-l-fenoksy-!-/_ imidazolyl-(l27-2-hydroksy-3 ,3-dimetyl-butan av smeltepunkt 125°C

Filtratet avkjøles. Derved oppstår igjen en utfelling som frafiltreres. Fra denne fraksjon får man 1,4 g ( 11% av det teoretiske ) treo-l-fenoksy-/_— 1-imidazolyl- (l27-2-hydroksy-3 , 3-dimetyl-butan av smé.åtepunkt 106-107°C

På analog måte fåes forbindelsene i henhold til eksemplene 2 til 12.

De øvrige ifølge oppfinnelsen anvendbare forbindelser kan likeledes fåes ifølge eksempel 2 samt ifølge de øvrige omtalte metoder.

Claims

1. Antimikrobielt middel, karakterisert ved et innhold av minst et imidazolyl-0,N-acetal med formel

hvori R"*" betyr eventuelt substituert aryl, R 2 betyr hydrogen, alkyl eller eventuelt substituert aryl, R 3 betyr hydrogen, alkyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert aralkyl og R 4 betyr alkyl, alkenyl, cykloalkyl, eventuelt substituert aryl og eventuelt substituert aralkyl, og videre kan bety hydrogen når R ikke betyr hydrogen, og/eller deres ikke-toksiske, fysiologisk tålbare salt.

2. Antimikrobielle midler ifølge krav 1, idet i formelen for imidazolyl-0,N-acetalene R <1> betyr eventuelt med halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenylsubstituert fenyl, R 2betyr hydrogen eller fenyl, R ^ betyr hydrogen og 4 R betyr t.-butyl.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av et antimikrobielt middel, karakterisert ved at man blander imidazolyl-0,N-acetaler i henhold til formel i krav 1 med inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer.

4. Fremgangsmåte til behandling av mykoser, karakterisert ved at man appliserer imidazolyl-0,N-acetaler ifølge formel i krav 1 på mennesker eller dyr, som er syke av mykose.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av imidazolyl-O,N-acetaler med antimikrobiell virkning og med formel ifølge krav 1, karakterisert ved at imidazolderivater med formel

hvori 12 4 R , R og R har overnevnte betydning, reduseres etter generelt vanlige metoder eventuelt ved samtidig innføring av resten R 3, som har overnevnte betydning.