DE2333355A1

DE2333355A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE2333355A1
Application number: DE19732333355
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr Buechel; Wolfgang Dr Kraemer; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-06-30
Filing date: 1973-06-30
Publication date: 1975-03-20
Also published as: IE39577L; IE39577B1; DK350574A; JPS5036617A; IL45132A0; NO742361L; AU7060374A; ATA538974A; DE2333355C2; GB1429144A; AU498989B2; SE7408498L; BE816954A; HK72578A; DD114223A5; FR2234896B1; NL7408696A; FI198074A; US3968229A; IL45132A

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

509 Leverkusen, Bayerwerk

II (Pha)

23. Jüiii 1973

Antimikrobielle Mittel

Die vorliegende Erfindung "betrifft die Verwendung von Imiäazolyl-0,N-acetalen und deren Salze als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.

Zs wurde gefunden, daß die Imidazolyl-0,N-acetale der Formel

R² OH R¹O - C - C - R⁴ (I)

IU,

in welcher

. R für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,

2 ■

R für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,

Le A 15 145 -V-

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r' für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht und

R⁴ für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, und weiterhin für Wasserstoff stehen kann, wenn R nicht Wasserstoff bedeutet,

und deren nichttoxische, physiologisch verträglichen Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Überraschenderweise zeigen die Imidazolyl-O,N-acetale der Formel I und ihre Salze eine hervorragende antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Imidazolyl-0,N-acetale sind durch die Formel I allgemein definiert.

Als Alkyl R , R⁵ und R steht vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien als Alkyl R , R^ und R folgende Reste genannt: Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl. Besonders bevorzugt stehen als Alkyl R² Methyl und als Alkyl R⁴ Methyl und t-Butyl.

Als Alkenyl R stehen vorzugsweise geradkettiges

oder verzweigtes Alkenvl oder Alkinyl mit 2 bis 6 , insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien als Alkenyl

■ L
R folgende Reste genannt: Allyl, Crotyl.

Ale Cycloalkyl R und R stehen vorzugsweise Reste mit 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien als Cycloalkylreste R und R folgende Reste genannt: Cyclohexyl, Cyclopentyl.

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Gegebenenfalls substituiertes Aryl R , R , R⁵, R⁴ und gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Fr und R enthält vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Arylteil und im Falle von Aralkyl 1 bis 2 Kohlenstoffatome im Alkylteil. Beispielhaft seien der Phenyl-, Naphthyl- oder Benzylrest genannt.

Aryl oder Aralkyl können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise infrage.: Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl oder n-, i- und t-Butyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Halogenatomen, wobei als Halogenatome insbesondere Fluor und/oder Chlor stehen, z.B. Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, und im.Falle von Halogenalkoxy und Halogenalkylthio 3 bis 5 Halogenatomen, wobei als Halogenatome insbesondere Fluor und/oder Chlor stehen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy, Trifluormethylthio, Chlordifluormethylthio, Pentafluoräthoxy, Nitro, ο- und p-etändiges Phenyl und Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil. Ganz besonders bevorzugt steht Aryl R¹ für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl,t-Butyl und/oder Phenyl ein bis zweifach substituiertes Phenyl. Aryl R² steht besonders bevorzugt für Phenyl.

Physiologisch verträgliche, nichttoxische Salze der Imidazolyl-O,N-acetale der Formel I sind Salze mit allen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendbaren Säuren. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren wie beispiels weise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Na.phthalind isulf onsäure.
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Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher R für die Reste Phenyl, Chlorphenyl, insbesondere p-Chlorphenyl, Dichlorphenyl, insbesondere 2,4 Dichlorphenyl, Fluorphenyl, insbesondere p-Fluorphenyl und Bromphenyl, insbesondere p-Bromphenyl, R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere t-Butyl, R für Wasserstoff oder Phenyl und R für Wasserstoff stehen und im Falle eines Salzes das Salz einer anorganischen Säure, insbesondere das Hydrochlorid oder Nitrat vorliegt. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher R¹ für 2,4 Dichlorphenyl, R^ für t-Butyl, R² und R⁵ für Wasserstoff stehen und im Falle eines Salzes das Hydrochlorid oder Nitrat vorliegt.

Pie Verbindungen der Formel I Rind sowohl in der erythro- wie in der threo-Form erhältlich; die Trennung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation oder über ihre weinsauren Salze. Vorwiegend liegen sie als Razemate vor.

Die erythro- wie auch die threo-Porm können nach den allgemein üblichen Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt \verden.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe seien genannt:

1-Phenoxy-l- [imidazolyl-(l)J -3, 3-dimet¹T7l-2-hydroxy-butan

(erythro-Porm)

1-Phenoxy-l-|imidazolyl-(l) | -3,3-dimethyl-2-hydroxy-butan ~ ~ (threo-Porm)

1-Phenoxy-l- Umidazolyl-(1)J -3,3-dimethyl-2-hydroxy-butan

(Stereoisomerengemisch)

1-(2 ' -Chlorphenoxy)-1- Iimidazolyl-(1 )J -3, 3-dimethyl-2-hydroxy-

butan

l-(3 * -Chlorphenoxy)-1- [Imidazolyl-(1 j~j-3,3-dimethyl-2-hydroxy-

butän

l-(4^!-0hlorphenoxy)-l- |Imidazolyl-( 1)1-3, 3-dimethyl-2-hydroxy-

butan

l-{ 4»-Fluorphenoxy) -1- [Imid azolj'-l- (1 )1 -3,3-d imethyl-2-hydroxy-

butan

1- (-4-' -Br omphenoxy) -1- fimid az olyl- (1JJ -3,3-d imethyl-2-hydr oxjr-

butan

l-(4'-Methylphenoxy)-l- |Imidazolyl-(l)n-3,3-dimethyl-2-Le A 15 145 - 4 W*⁰****

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1-(4'-ΐ-Butylphenoxy)-1- [!mid azolyl-(1)J-3,3-d imethyl-

2-hydroxy-butan

1-(4' -Diphenoxy)-1- [imidazolyl-(1 )J_ -3,3-dimethyl-2-hydroxy-butan 1-(2 · -Diphenoxy)-1- jimidazolyl-(1 )J -3,3-dimethyl-2-hydroxy-butan X_(2',4'-Dichlorphenoxy)-1- flmidazolyl-(1)T-3,3-dimethyl-2-

hydroxy-butan

1_(2»,4'-Dichlorphenoxy)-l- (!midazolyl-(I)T -3,3-dimethyl-2-

hydroxy-butan-hydrochlorid

l-(2'-Methyl-4'-chlorphenoxy)-l-|Imidazolyl-(l)l-3,3-dimethyl-

2-hydroxy-butan·

l-(2',4',5^!-Trichlorphenoxy)-l-|iraidazolyl-(l)7-3,3-dimethyl-

~ 2-hydroxy-butan

l-Phenyl-l-(2« ,4 ·-dichlorphenoxy)-l- |j.midazolyl-(l)l-3,3-

dimethyl-2-hydroxy-butan

l-Methyi-l-(2' ,4·'-dichlorphenoxy)-!- Ilmidazolyl-(I)] -3,3-di-

methyl-'2-hydr oxy-butan

l_(4«-tiitrophenoxy)-l- [Imidazolyl-(I)J-3,3-dimethyl-2-hyaroxy-

butan·

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe und deren Salze sind noch nicht bekannt.. Sie können gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man bekannte Imidazole!erivate der Formel

R² 0
R¹O-O C— R⁴ (II)

in welcher

Λ Ο A

R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, nach allgemein üblichen Methoden gegebenenfalls bei gleichzeitiger Einführung des Restes R , welcher die oben angegebene Bedeutung hat, reduziert.

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Die Reduktion kann (a) z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Raney-Nickel, und eines polaren Lösungsmittels, z.B. Methanol, bei 20 bis 5O⁰C oder (b) mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines inerten Iosungε-mitteis bei 20 bis 120⁰C und darauffolgender Hydrolyse, oder (c) mit komplexen Hydriden (z.B. mit Natriumborhydrid, Li AIHa)IzI Gegenwart eines polaren Lösungsmittels,z.B.Methanol, bei 0 bis 30⁰C und darauffolgender Hydrolyse,. z.B. mit wässriger Salzsäure, oder (d) mit Formamidinsulfinsäure und Alkalihydroxid, z.B. Natriumhydroxid in wässriger Lösung bei 20 bis 100⁰C in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, z.B. Äthanol, erfolgen. Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel II reduzierend alkyliert, cycloalkyliert, aralkyliert oder aryliert mittels Grignard-Reagenzien, wie Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylmagnesiumhalogeniden (vorzugsweise Jodiden und Bromiden), z.B*. mit Methylmagnesiumjödid in wasserfreiem Diäthyläther bei 20 bis 80⁰C und anschließend hydrolysiert, z.B. mit wässriger Ammoniumchloridlösung. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden nach üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt, z.B. indem man gegebenenfalls nach Abdestillieren des Lösungsmittels das Gemisch mit Wasser und organischen Lösungsmitteln, z.B. Essigsäureäthylester oder Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der hierbei erhaltene Rückstand wird gegebenenfalls durch ümkristallisation oder Salzbildung gereinigt.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können in einfacher V/eise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen der Base in Äther, z.B. Diäthyläther, und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoff, erhalten werden und, in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren isoliert und gewünschtenfalls gereinigt werden.

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Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel.I und ihre Salze weisen antimikrobiell, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches WirkungsSpektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z. B. gegen Candida-Arten,wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten,wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldoeis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, ouspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, CaIciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B.

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.a.

Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, ζ. Β. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole, oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

üuppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. Cj^-Alkohol mit C₁^-Fettsäure) oder Gemische dieser Jtoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl., Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, GIycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser.Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

!Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die Üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B.Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa o,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa o,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I und/oder deren Jalzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal, appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 5o mit 2oo mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkst off menge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Die gute mikrobiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden.

1. Ermittlung der antimykotischen Wirksamkeit in vitro.

Versuchsbeschreibung:

Als Nährsubstrat diente Sabourauds¹ milieu d'^preuve. I)ie Bebrütungstemperatur betrug 28⁰C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden. Als Testerreger wurden Candida albicans und Trichophyton mentagrophytes sowie Aspergillus niger, Coccidioides immitis,Torulopsis glabrata und andere weniger bedeutsame Erreger eingesetzt. Die Tests wurden durchgeführt mit einer Wirkstoffkonzentration von 50 ,r/ml Fährmedium.

Die Testergebnisse zeigten, daß die Verbindungen der Beispiele 8, 9 und 10 das Wachstum des Erregers völlig hemmen.

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-η-

2. Antimykotische Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen im Tierexperiment.

a) Lokalanwendung bei der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie (Erreger: Trichophyton mentagrophytes)

Versuchsbeschreibung:- Eine l^ige Lösung der Wirkstoffe in einem Dimethylsulfoxid/ Glycerin/Wasser-Gemisch (1:3:6) oder in Polyäthylenglykol 400 wurde während 11 bis 14 Tagen lokal appliziert,' nachdem die Trichophytie experimentell erzeugt worden war.

Die Versuchsergebnisse werden durch die Tabelle B wiedergegeben.

Tabelle B

Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bei der Meerschweinchen-Trichophytie.

Verbindung aus Wirkung bei

Beispiel !Tr. Trichophyton mentagrophytes

10 +++

11 +++

+M- = rasche Abheilung der Infektion

b) Wirkung bei oraler Applikation auf die Quinckeanum Trichophytie der weißen Maus.

Mit Dosen von 100 mg/kg Körpergewicht, täglich zweimal bis zum achten Tag der Infektion per os gegeben, konnte das Angehen der Quinekeanum-Infektion bei Mäusen unterdrückt werden. ;

Das Ergebnis ist aus Tabelle 0 zu entnehmen. Le A 15 145 - 13 -

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.Hf.

Tabelle C

Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bei der Quinckeanum-Trichophytie der weißen Maus.

Verbindung Orale Wirkung bei·

aus Beispiel Nr. . Trichophyton mentagrophytes

9 +++ 10 +++

Zeichenerklärung siehe Tabelle B
c) Oandidose der Mäuse.

Versuchsbeechreibung:

Mäuse vom Typ SPF-CF₁ wurden intravenös mit 1-2x10 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.

Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5^.

Di© Versuchsergebnisse sind in Tabelle D zusammengefaßt.

Tabelle D

Wirkung bei Mäuse-Candidose

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Tabelle D

Wirkung bei Mäuse-Candidose.

Verbindung aus Wirkung bei

Beispiel Nr. ' Mäuse-Candidose

Cj 4-4-4--}. f.

₊₊₊₊₊ sehr gute Wirkung = 90^. Überlebende am 6. Tag p.i. ++++ gute Wirkung= 80$ Überlebende am 6. Tag p.i. +++ Wirkung = 60-80^· überlebende am 6. Tag p.i.

p.i. = post infektionem

Beispiele für als Arzneimittel verwendbare Lösungen, Salben, Suspensionen und Tabletten:

a) l%ige Lösung zur lokalen Behandlung;

Zu Ig der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung wird unter Umrühren und leichtem Erwärmen so viel Polyäthylenglykol 400 zugegeben, daß insgesamt 100 g Lösung entstehen.

b) Ij6ige Salbe zur lokalen Behandlung:

1 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung wird mit 5 g dickflüssigem Paraffinöl angerieben. Anschließend wird so viel Salbengrundlage aus Paraflinöl und Polyäthylen zugegeben, daß insgesamt 100 g Salbe entstehen.

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c) 1 obiger Suspensionssaft zur oralen Applikation:

Zu einer Mischung von log des gemäß Beispiel 1 erhältlichen Wirkstoffes und o_fo5 g Saccharinnatrium und 2 g kolloidaler Kieselsäure und o,2 g Pfefferminzöl wird so viel Pflanzenöl zugefügt, daß insgesamt 1oo g Suspensionssaft entstehen.

d) 2oo mg Wirkstoff enthaltende Tablette zur oralen Appli-

kation:

2 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung werden zusammen mit 1 g" Milchzucker und o,3 g Maisstärke mit

o,1 g Maisstärkekleister granuliert. Das Gemisch wird durch ein Sieb mit ca. 4 bis 6 mm Maschenweite geschlagen und getrocknet. Dieses getrocknete Gemisch wird durch ein
Sieb mit o,8 bis 1 mm Maschenweite homogenisiert und dann mit o,15 g Stärke und o,o2 g Magnesiumstearat veraiecht. Die so erhaltene Mischung wird zu 1o Tabletten verpreßt.

Die übrigen Wirkstoffe können in gleicher Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden.

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Chemische Herstellungsbeispiele Beispiel 1

OH
f . '^l " - 3 3

n._LI

Methode a)

25,8 g (0,1 Mol) 1-Phenoxy-l- |imidazolyl-(l)]-3,3-dimethylbutan-2-on werden in 250 ml Methanol gelöst und in diese Lösung unter Rühren und Rückflußkühlung bei 5 bis 10⁰O portionsweise 5,9 g (0,15 Mol) Natriumborhydrid eingetragen. Nach 15 stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 20 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch in 300 ml gesättigte TTatriumhydrogencarbonatlösung eingegossen. Man extrahiert zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid, wäscht die organische Phase zweimal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit 30 ml Petroläther angerieben.

Man erhält 21,6 g (83# der Theorie) 1-Phenoxy-l- (imidazolyl-(l)J-3,3-dimethyl-2-hydroxy-butan vom Schmelzpunkt 99-105°C (Gemisch aus erythro- und threo-Form).

Methode b)

12,3 g (0,048 Mol) 1-Phenoxy-l-[imiäazolyl-(l)J-3,3-dimethylbutan-2-on werden in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst. Diese Lösung wird zu einer Suspension von 2,6 g (0,07 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml wasserfreien Äther getropft, das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluß erhit-zt und über Nacht stehen gelassen. Das Reäktionsgemisch wird anschließend, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zerstören, tropfenweise unter Fiskühlung mit Wasser versetzt, danach in eine Le A 15 145 . - 17 -

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20 % kalte Natronlauge eingetragen, mit 2 mal 100 ml Äther extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Öl wird mit Petroläther aufgekocht. Dabei kristallisiert es. Der Niederschlag wird heiß abfiltriert.

Man erhält 1,6 g (13$ der Theorie) erythro-l-Phenoxy-1-[imidazolyl-(l)J-2-hydroxy-3, 3-dimethyl-butan vom Schmelzpunkt 125⁰C.

Das Filtrat wird abgekühlt. Dabei entsteht wieder ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Aus dieser Fraktion erhält man 1,4 g (11$ der Theorie) threo-1-Phenoxy-|l-imidazolyl-(l)J-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butan vom Schmelzpunkt 106-107°".

In analoger Weise werden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 12 erhalten.

Le A 15 145 - 18 -

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Tabelle 1

ο-σ

OH (

η _

•R"

"-ϊι

ILj

Beisp.
Nr.

R'

Schmelzpunkt

Cl

H C(CH₃)₃

H H

116

145-U7

H H

173-174

H II C(CH₃)₃

103-105

H H C(CH,).

145-150

H H C(CH₃)₃

127-129

Cl

H H C(CH₃)₃

.136-148

101-109

Le A 15

- 19 -

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Fortsetzung Tabelle

Beisp. TTr.

R¹

R² R⁵

Schmelzpunkt

O_n

IO

11

12

Cl

H H

H H G(CH,).

Hydrochlorid 190-210

95-102

159-160

Die übrigen erfindungsgenäß verwendbaren Verbindungen können ebenfalls gemäß Beispiel 1 sowie gemäß den übrigen oben beschriebenen Nethoden erhalten werden.

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Claims

Patentansprüche:

1. Antimikrobielles Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Imidazolyl-0,N-acetal der Formel

R² OH

R¹O - C - C - R⁴
N

in welcher

1
R für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,

R für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,

R^ für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht und

R · für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, und weiterhin für Wasserstoff stehen kann, wenn R nicht Wasserstoff bedeutet,

und/oder dessen nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salzes.

2. Antimikrobielle Mittel gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel der Imidazolyl-0,N-acetale

R für gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiertes Phenyl steht,

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eingegangen am.

2
R für Wasserstoff oder Phenyl steht,

. R^ für Wasserstoff steht und
R⁴ für t.-Butyl steht.

3. Verfahren zur Herstellung eines antimikrobiellen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Imidazolyl-0,N-acetale gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. .

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