JPS5821605B2 - サツキンザイ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は獣医学におけるイミダゾリル−〇・Ｎ−アセタ
ール及びその塩の殺菌剤 （ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ）、特
に抗真菌剤（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ ）としての用
途に関する。

一般式 式中、Ｒ１は場合によってはハロゲン、低級アルキルま
たはフェニル基で置換されていてもよいフェニル基であ
り；Ｒ２は水素またはフェニル基であり：Ｒ３は水素、
低級アルキルまたはフェニル基であり：そしてＲ４は低
級アルキル基である、のイミダゾリル−０−Ｎ−アセタ
ール及びその塩である化合物は良好な殺菌特性、特に抗
真菌特性を示すことを見出した。

上に定義した化合物は以下に「本発明の化合物」と称す
る。

この語には一般式■のイミダゾリル−〇−Ｎ−アセター
ル及びその塩の双方が含まれる。

おどろくべきことに、本発明の化合物は顕著な抗真菌性
の治療上有用な活性を゛示し、且つ良好な忍容性を有す
る；従って本医薬用途に対する提案は薬学の分野を豊富
にするものである。

かくして本発明は次のものを提供する： け）固体もしくは液化した気体の希釈剤の混合物として
、或いは表面活性剤が存在する場合を除いて分子量２０
０よりも小さい溶媒以外の液体希釈剤との混合物として
本発明の化合物を活性成分として含んでなる薬剤組成物
； （２）無菌のまたは等張水溶液の形態で本発明の化合物
を活性成分として含んでなる薬剤組成物：（３）本発明
の化合物単独、または希釈剤との混合物からなる投与単
位形態における薬剤； （４）本発明の化合物単独、または希釈剤との混合物か
らなる錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、アンプル剤ま
たは座薬の形態における薬剤：並びに （５）本発明の化合物を単独でもしくは希釈剤との混合
物として、或いは上記（３）もしくは（４）に定義した
とおり薬剤の形態で人間以外の動物に投与することから
なる該動物における微生物感染、特に真菌感染を防除（
ｃｏｍｂａｔ ） （予防、救剤及び治療を含む）する
方法。

一般式■は本発明において用いる化合物の一般的な定義
を与えるものである。

一般式■において、アルキル基Ｒ２及びＲ４は好ましく
は炭素原子１〜６個、特に１〜４個の直鎖または分枝鎖
のアルキル基である。

アルキル基Ｒ２及ヒＲ４の例として次の基をあげること
ができる：メチル、エチル、ｎ−及びイソプロピル並び
にｎ−、イソ−及びｔ−ブチル。

特に好適なアルキル基Ｒ２はメチル基であり、特に好適
なアルキル基Ｒ４はメチル及びｔ−ブチル基である。

置換されたフェニル基Ｒ１は１個またはそれ以上の、好
ましくは１〜３個、特に１または２個の同一もしくは相
異なる置換基を有する。

好適の置換基は次のものである：炭素原子１〜４個の直
鎖または分枝鎖の低級アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、ｎ−及びイソプロピルまたはｎ−、イソ−及びｔ−
ブチル）；ハロゲン（特にフッ素、塩素及び臭素）；ｏ
−及びｐ−フェニル基。

特に極めて好適なフェニル基Ｒ１はフッ素、塩素、臭素
、メチル、ｔ−ブチル及びフェニル基から選ばれる１個
または２個の同一もしくは相異なる置換基を適宜有する
フェニル基である。

塩である本発明の化合物は適当な無機酸または有機酸に
よる一般式■のイミダゾリル−０・Ｎ−アセタールの塩
であることができる。

かかる酸の例はハロゲン化水素酸（例えば塩化水素酸）
、リン酸、硝酸、−官能性及び二官能性カルボン酸及び
ヒドロキシカルボン酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハ
ク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソル
ビン酸及び乳酸）並びに１・５−ナフタリンジスルホン
酸である。

好適な塩は塩酸塩及び硝酸塩である。

本発明の化合物の好適な群は、 Ｒ１が未置換のまたは置換基として少な（とも１個のハ
ロゲン原子もしくは炭素原子４個までを有するアルキル
基をもつフェニル基であり；Ｒ２が水素またはフェニル
基であり； Ｒ３が水素原子であり；そして Ｒ４が炭素原子４個までのアルキル基である、際の化合
物である。

特に本発明の化合物の好適な群は、 Ｒ１カフェニル、クロルフェニル（特にｐ−クロルフェ
ニル）、ジクロルフェニル（特に２・４−シクロルフエ
ニル）、フルオルフェニル（％Ｋｐ−フルオルフェニル
）またはブロムフェニル（特にｐ−ブロムフェニル）基
であり； Ｒ２が水素またはフェニル基であり： Ｒ３が水素原子であり；そして Ｒ４がｔ−ブチル基である、 際の化合物である。

本発明の好適な個々の化合物は１−（２・４−ジクロル
フェノキシ）−１−（イミダゾール−１−イル）−３・
３−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブタン、その塩酸塩及
び硝酸塩である。

本発明の化合物はエリスロ型及びスレオ型の双方で得ら
れる；これらは分別結晶またはその酒石酸塩を経て分離
することができる。

本化合物は一般にラセミ体型である。

エリスロ型及びスレオ型は一般に普通の方法に従ってそ
の光学的対掌体に分離することができる。

本発明の化合物はその光学的対称体またはラセミ体のい
ずれでも使用することができる；本明細書における本発
明の化合物はこれら全ての型に同等に適用する。

本発明の化合物の例として次のものをあげるこ；とがで
きる： ■−フェノキシー１−（イミダゾール−１−イル）−３
・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブタン（エリスロ型
）、 ■−フェノキシー１−（イミダゾール−１−イル）−３
・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブタン（スレオ型）
、 １−フェノキシ−１−（イミダゾール−１−イル）−３
・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブタン（立体異性体
混合物）、 １−（２’−クロルフェノキシ）−１−（イミダゾール
−１−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブ
タン、 １− （３’−クロルフェノキシ）−１−（イミダゾー
ル−１−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−
ブタン、 １− （４’−クロルフェノキシ）−１（イミダゾール
−１−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブ
タン、 １− （４’−フルオルフェノキシ）−１−（イミダゾ
ール−１−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロキシ
−ブタン、 １−（４’−ブロムフェノキシ）−１−（イミダゾール
−１−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブ
タン、 １− （４’−メチルフェノキシ）−１−（イミダゾー
ル−１−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−
ブタン、 １−（４’−ｔ−ブチルフェノキシ）−１−（イミダゾ
ール−１−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロキシ
−ブタン、 １−（４’−ジフェノキシ）−１−（イミダゾ−／ｌ／
） −３・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブタン、 ■−（２′−ジフェノキシ）−１−（イミダゾール−１
−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブタン
、 １−（２’・４′−ジクロルフェノキシ）−１＝（イミ
ダゾール−１−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロ
キシ−ブタン、 １（２／・４′−ジクロルフェノキシ）−１＝（イミダ
ゾール−１−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロキ
シ−ブタン塩酸塩、 １−（２’−メチル−４′−クロルフェノキシ）−１−
（イミダゾール−１−イル）−３・３−ジメチル−２−
ヒドロキシ−ブタン、 １− （２’・４′・５′−トリクロルフェノキシ）−
１−（イミダゾール−１−イル）−３・３−ジメチル−
２−ヒドロキシ−ブタン、 １−フェニル−１−（２’・４′−ジクロルフェノキシ
）−１−（イミダゾール−１−イル）−３・３−ジメチ
ル−２−ヒドロキシ−ブタン、■−メチルー１−（２’
・４′−ジクロルフェノキシ）−１−（イミダゾール−
１−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブタ
ン。

本発明の化合物はこれまでに明らかにされていない。

本化合物、その製造方法及びその殺虫剤用途は本出願人
による他の出願に記載されている。

その他の出願の明細書に述べた如く、本発明の化合物は
一般式 式中Ｒ１，Ｒ２及びＲ４は上に定義した通りである、 の公知のイミダゾール誘導体を、還元し、場合によって
は同時に基Ｒ３（但しＲ３は上に定義した通りである）
を導入することにより製造することができる。

この還元は（ａ）触媒例えばラネーニッケル及び有極性
溶媒例えばメタノールの存在下において２０〜５０℃で
水素により、（ｂ）不活性溶媒の存在下において２０〜
１２０℃でアルミニウムイソプロピレートにより、次い
で加水分解して、（ｃ）有極性溶媒例えばメタノールの
存在下において０〜３０℃で複合金属水素化物（例えば
ホウ水素化ナトリウムもしくはＬｉＡｌＨ４）により、
次いで例えば水性塩化水素酸で加水分解して、或いは（
ｄ）有極性溶媒例えばエタノールの存在下において２０
〜１００℃で水溶液におけるホルムアミジンスルフィン
酸及びアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムに
よって行なうことができる。

また本発明の化合物は、グリニアール試薬例えばアルキ
ル−、シクロアルキル−、アラルキル−またはアリール
−マグネシウムハライド（好ましくはアイオダイドもし
くはブロマイド）、例えば無水ジエチルエーテル中のメ
チルマグネシウムアイオダイドを用いて、式■の化合物
を２０〜８０℃で還元的アルキル化、シクロアルキル化
、アラルキル化またはアリール化に付し、次いで例えば
塩化アンモニウム水溶液により加水分解して製造するこ
ともできる。

かくして得られた一般式Ｉの化合物を普通の方法に従っ
て単離し、場合によっては、例えば必要に応じて溶媒を
留去し、混合物を水及び有機溶媒例えば酢酸エチルもし
くは塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥し、そして溶
媒を除去することによって精製する。

かくして得られた残渣を場合によっては再結晶または塩
の生成によって精製する。

塩である本発明の化合物は塩を生成させる普通の方法に
よる簡単な方法、例えば一般式■の遊離塩基をエーテル
例えばジエチルエーテルに溶解腰そして酸例えば塩化水
素を加えて得ることができ、このものを公知の方法例え
ば沢過によって単離し、必要に応じて精製することがで
きる。

本発明の化合物は殺菌作用、特に強い抗真菌作用を示す
。

本化合物は、特に皮ふ糸状菌（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔ
ｅｓ）及び発芽菌属（Ｂ ｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）並び
に二相菌類（ｂｉｐｈａｓｅ ｆｕｎｇｉ ）、例えば
鵞口癒カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ
）の如きカンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ）の菌種、表皮
糸状菌属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｇｔｏｎ ）の菌種、
例えば有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ
ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ ） 、アスペルギルス属（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ）の菌種、例えば黒色コウジ菌ク
ロカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ） 、
口癖菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ）の菌種、例え
ば毛癒白癖菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａ
ｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ）、小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐ
ｏｒｏｎ ）の菌種、例えば痛手胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓ
ｐｏｒｏｎ ｆｅｌｉｎｅｕｍ ）及びペニシリウム属
（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ）の菌種、例えばペニシ
リウム・コムネ（Ｐｅｎ１ｃ’ｉｌｌｉｕｍ ｃｏｍｍ
ｕｎｅ）に対して極めて広範囲の抗真菌活性スペクトル
を有する。

（例示したこれらの微生物は決して撲滅し得る微生物の
限定を意味するものではなく、説明上のためのみのもの
である）。

獣医薬に適応する分野の例として次のものをあげること
ができる： 全ての皮ふ糸状菌症及び組織糸状菌症、特に毛癒白癖菌
及び他の口癖菌属の菌種、小胞子菌属の菌種、有毛表皮
糸状菌、発芽菌属及び二相菌類並びに糸状菌に起因する
皮ふ糸状菌症及び組織糸状菌症。

本発明において用い得る活性化合物の良好な微生物学的
活性は次の試験管内及び生体内実験によって立証するこ
とができる。

■、試験管内における抗真菌活性の測定 実験の説明： （八 用いた培養基質はサブロー・ミＩＪニー・デプル
ーブ（５ａｂｏｕｒａｕｄｓ’ ｍ１ｌｉｅｕ ｄ ’
ｅｐｒｅｕｖｅ ）液体培地であった。

培養温度は２８℃であり、培養時間は２４〜９６時間で
あった。

用いた試験病原体は鵞口癒カンジダ及び毛癒白癖菌並び
に黒色コウジ菌りロカジダ及び毛癒白癖菌並びに黒色コ
ウジ菌クロカビ、コクシジオイデス・イミチス （Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ １ｍｍ１ｔｉｓ ）、ト
ルロプシス・ゲラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ ｇｌ
ａｂｒａｔａ ）及び他の著名でない病原体である。

この試験は培地１ ｍｌ当り１５及び１０γの活性化合
物濃度を用いて行なった。

試験結果は、参考例８．９及び１０の化合物が濃度〉５
γ／ｍｌで病原体の増殖を完全に阻止したことを示した
。

（Ｂ） 最小阻止濃度による試験管内抗真菌活性の測
定は寒天希釈試験法により行なった。

自動インキュベーション装置を用いて、細菌懸濁液の試
料を、液滴の形で、寒天中に溶解された活性化合物を適
当な濃度で含む一連のキミング（Ｋｉｍｍｉｎｇ）寒天
平板に添加した。

接種物は１接種点当り（２〜５ ） Ｘ １０”個のカ
ビ粒子を含むものであった。

インキュベーション時間は、酵母の場合には２４時間で
あり、皮膚糸状菌の場合には９６時間であった。

インキュベーション温度は２７℃であった。

結果を下記の表Ａに示す。

２、動物実験における抗真菌作用 （ａ） モルモットの実験的自重症における局部施用
（病原体：毛瘉白癖菌）： 実験の説明ニ ジメチルスルホキシド／グリセリン／水混合物（１：３
：６）またはポリエチレングリコール４００中の活性化
合物の１％溶液を、自重症を実験的に生じさせた後、１
１〜１４日間局部的に施用した。

表Ｂにその実験結果を示す。

（ｂ） ホワイト・マウスのクインケアナム（Ｑ ｕ
ｉ ｎｃｋｅａｎｕ ｍ泊癖症に対し経口投与した場
合の作用。

感染の８日目まで１日２回経口約に１００〜／ｋｙ体重
の投薬量によってマウスにおけるクインケアナム感染の
進展を抑制し得ることがわかった。

その結果を表Ｃに示す。

（ｅ） マウスのカンジダ症 実験の説明： 生理学的食塩水に懸濁させた対数的に増殖する鵞口癒カ
ンジダの細胞１〜２Ｘ１０６をタイプ５ＰＦ−ＣＦ’の
マウスに静脈内感染させた。

感染前１時間及び感染後数時間に、各場合に体重１ ｋ
ｇ当り製剤１００〜として経口的に処置した。

未処置の動物は感染後３〜６日目に死んだ。

感染後６白目の生存割合は未処置対照動物の場合に約６
％であった。

実験結果を表りに集約した。

３ 毒性 本発明の代表的な化合物の毒性は次のとおりである。

本発明の他の化合物も同様に低毒性である。

上記の如く、本発明は本発明の化合物の獣医薬としての
用途に関する。

本明細書に用いた如き「薬剤」は医薬投与に適する有形
の個々の製剤部分を意味する。

本明細書に用いた如き「投薬単位形態における薬剤」は
、各々本発明の化合物の１日当りの投薬量または倍数（
４倍まで）もしくは約数（１／４０まで）を含む医薬投
与に適する有形の、個々の製剤部分を意味する。

薬剤が１日当りの投薬量を含むか或いは例えば１日当り
の投薬量の１／２．１／３もしくは１／４を含むかによ
って、投与する薬剤はそれぞれ１日に１回または例えば
２．３もしくは４回となろう。

本発明による薬剤組成物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、
クリーム、スプレー（エーロゾルを含ム）ローション、
水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、溶液
及び乳液、シロップ、顆粒または粉末の形態をとること
ができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び火剤に成形するために適
合した薬剤組成物（例えば顆粒）に用いる希か済りとし
ては次のものが含まれる：（ａ）充填剤及び増量剤、例
えば殿粉、砂糖、マニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤
、例えばカルボキシメチルセルロース及び他のセルロー
ス誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン；（Ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン；（ｄ）崩解
剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム
；（ｅ）溶解遅効剤、例えばパラフィン；げ）再吸収促
進剤、例えば第四アンモニウム化合物；（ｇ）表面活性
剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノステアレ
イ）；（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及びベントナイ
ト；（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシ
ウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体のポリエ
チレングリコール。

本発明の薬剤組成物からつ（つた錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤及び火剤には普通の被覆、エンベロブ（ｅｎｖｅ
１ｏｐｅ ）及び保護基質を含ませることができ、これ
らは乳白剤を含むことができる。

該製剤が活性成分のみを或いは好ましくは腸管の特定の
部分において可能ならば長期間放出するように構成する
ことができる。

被覆、エンベロブ及び保護基質は例えば重合体物質また
はロウからつくることができる。

また活性成分を上記希釈剤の１種または数種共にミクロ
カプセルにつくることができる。

座薬に成形するために適する薬剤組成物に用いる希釈剤
は例えば普通の水溶性または非水溶性希釈剤、例えばポ
リエチレングリコール及び脂肪（例えば、ココア油及び
高級エステル〔例えばＣ１４−アルコール及びＣｔ６−
脂肪酸〕）またはこれらの希釈剤の混合物であることが
できる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤組成物には
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、ロ
ウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイ
ト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。

粉末及びスプレーである薬剤組成物には例えば普通の希
釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含ませることができる。

エーロゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばク
ロルフルオル炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液である薬剤組成物には例えば普通の希釈剤
（勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分子量２
００以下をもつ上記の溶媒は除去する）、例えば溶媒、
溶解剤及び乳化剤を含ませることができる：かかる希釈
剤の特定の例は水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ヘンシル、フロピレンクリコール、１・３
−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例
えば落花生油、グリセリン、テトラヒドラフルフリルア
ルコール、ポリエチレングリコール及びソルビトールの
脂肪酸エステルまたはこれらの混合物である。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液は無菌にそして適
当には血液等張にすべきである。

懸濁液である薬剤組成物には普通の希釈剤、例エバ水、
エチルアルコール、フロピレンクリコール、表面活性剤
（例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビット及びソルビタンエステル）の
如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アル
ミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントまたは
これらの混合物を含ませることができる。

また本発明による全ての薬剤組成物には着色剤及び保存
剤並びに芳香及び風味添加物（例えばはっか油及びユー
カリ油）及び甘味剤（例えばサッカリン）を含ませるこ
とができる。

本発明による薬剤組成物は全組成物の重量に対して活性
成分を好ましくは約０．１〜９９．５重量％、更に好ま
しくは約０．５〜９５重量％含有する。

本発明の化合物に加えて、また本発明による薬剤組成物
及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

また該組成物は本発明の化合物の複数を含ませることが
できる。

本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の薬剤組成
物について上に述べたいずれの希釈剤であることができ
る。

力ちる薬剤は単独の希釈剤として分子量２００よりも小
さい溶媒を含むことができる。

本発明による薬剤を構成する有形の、個々の製剤部分は
（投薬単位形態または単味のいずれにせよ）、例えば次
のものであることができる二錠剤（ロゼンジ及び顆粒を
含む）、火剤、糖衣丸、カプセル剤、座薬及びアンプル
剤。

これらの形態のあるものは活性成分な徐放剤にすること
ができる。

カプセル剤の如きものは保護エンベロブを含み、これは
薬剤の部分を有形の、個々の製剤にする。

本発明の薬剤の投与に対する好適な１日当りの投薬量は
活性成分５００雫〜３０１、好ましくは２．５〜２０グ
である。

上記の薬剤組成物及び薬剤の製造は当分野においては公
知の方法によって、例えば活性成分（複数）と希釈剤（
複数）とを混合し、次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）
にすることによって行なわれる。

本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉内、腹腔
内または静脈内）、肛門部または局部的、好ましくは経
口的または局部的に投与されることが考えられる。

従って好適の薬剤組成物及び薬剤は経口及び局部投与に
適合したもの、例えば粉剤、錠剤、カプセル剤、ローシ
ョン及び軟膏である。

本発明の方法における投与は好ましくは経口または局部
投与である。

一般に効果的な成果を得るためには、１０〜３００１ｎ
９／ｋｇ体重／日、好ましくは５０〜２００■／に９体
重／日の量を投与することが有利であることがわかった
。

しかしながら時には上記の投薬量割合からはずれる必要
があり、特にそのことは処理を受ける動物の性質及び体
重、この処置に対する個々の反応、活性成分を投与する
組成物のタイプ及び投与方法、並びに病気の進行程度ま
たは投与間階に依存する。

かくである場合には、上記の最少投薬量よりも少なく用
いて十分であり、一方他の場合には、所定の成果を得る
ために上記の上の限界を超えなげればならない場合も起
るであろう。

多量に投与する場合には、分割して１日に数回に分けて
投与することが望ましい。

以下の実施例１〜４は、単に説明のためのものであるが
、本発明における代表的な薬剤組成物及び薬剤の製造を
述べるものである。

（１） 局部処置に対する１％溶液 参考例４の化合物１グに、攪拌し且つ温和に加熱しなが
ら、十分な量のポリエチレングリコール４００を加えて
、全量１００１の溶液にした。

（２）局部処置に対する１％軟膏 参考例４の化合物１グを粘性パラフィン油５グと共に粉
砕した。

その後に十分な量のパラフィン油及びポリエチレンの軟
膏基質を加え、全量１００グの軟膏をつくった。

（３）経口投与に対する１０％懸濁液シロップ参考例１
の化合物１０ｆ、ナトリウムサッカリン０．０５Ｐ、コ
ロイド状シリカ２グ及びはっか油０，２２の混合物に、
十分な量の植物油を加えて、全量１００１の懸濁液シロ
ップにした。

（４）活性化合物１００１ｎ９を含有する経口投与に対
する錠剤 参考例４の化合物２グ、ラクトース１１及びトウモロコ
シ殿粉０．３ Ｆ ヲ、）ウモロコシ殿粉ペースｌ−０
，１？を用いて、造粒した。

この混合物を約４〜６ｍｍメツシュ巾のふるいに通して
打ち砕き、そして乾燥した。

この乾燥した混合物を、０．８〜ｌ ７ｎｍメツシュ巾
のふるいを通して均質化し、次に殿粉０．１５ｆ及びス
テアリン酸マグネシウム０．０２＠と混合した。

かくして得られた混合物を圧縮して１０個の錠剤にした
。

本発明の他の化合物を上記同様の方法で薬剤に変えるこ
とができる。

以下の参考例は本発明の代表的な化合物の製造を説明す
るものである。

参考例 １ 方法偵） ｌ−フェノキシ−１−（イミダゾール−１−イル）−３
・３−ジメチル−ブタン−２−オン２５．８２（０，１
モル）をメタノール２５０７７１１に溶解し、還流冷却
器を用いて攪拌しながら、この溶液に５〜１０℃で水素
化ホウ素ナトリウム５．９１（０，１５モル）を一部づ
つ導入した。

室温で１５時間攪拌した後、濃塩酸２０ｍ１を加え、反
応混合物を室温で更に１５時間攪拌し、次に飽和重炭酸
ナトリウム溶液３００ｍ１に注ぎ込んだ。

この混合物を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出し、有
機相を水１００ｍ１で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を水流ポンプによる真空下で留去した。

残渣を石油エーテル３０ｍ１と共に砕解した３融点９９
〜１０５℃の１−フェノキシ−１−（イミダゾール−１
−イル）−３・３−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブタン
（エリスロＷ及’Ｑ’スレオ型の混合物）２１．６？（
理論量の８３％）が得られた。

方法山） ■−フェノキシー１−（イミダゾール−１−イル）−３
・３−ジメチル−ブタン−２−オン１２．３ ｆｔ （
０，０４８モル）を無水エーテル５０ｍ１に溶解した。

この溶液を無水エーテル８０ｍ１中の水素化リチウムア
ルミニウム２．６ ｆｔ（０，０７モル）の懸濁液に滴
下し、この反応混合物を還流下で１時間加熱し、そして
一夜放置した。

次に氷冷しながら、この反応混合物に水を滴下し、過剰
の水素化リチウムアルミニウムを分解し、この混合物を
２０％冷水酸化ナトリウム溶液に導入し、エーテル１０
０ＴＬｌで２回抽出し、有機相を硫酸す） ＩＪウム上
で乾燥し、溶媒を真空下で留去した。

生じた油を石油エーテルと共に沸騰させ、そして結晶さ
せた。

沈殿物を熱的沢別した。融点１２５℃のエリスロー１−
フェノキシ−１−（イミダソール−１−イル）−２−ヒ
ドロキシ−３・３−ジメチル−ブタン１゜６グ（理論量
の１３％）が得られた。

沢液を冷却し、再び沈澱物を生じ、このものを沢別した
。

このフラクションから融点１０６〜１０７℃のスレオ−
１−フェノキシ−１−（イミダゾール−１−イル）−２
−ヒドロキシ−３・３−ジメチル−ブタン１．４Ｓ’（
理論量の１１％）が得られた。

同様に下記参考例２〜１６の化合物を得ることができた
。

９ １ ３ ３、活性成分が上記１に定義したとおりの化合物、但し Ｒ１カフェニル、クロルフェニル、ジクロルフェニル、
フルオルフェニルまたはブロムフェニル基であり； Ｒ２が水素またはフェニル基であり： Ｒ３が水素原子であり；そして Ｒ４がｔ−ブチル基である、 である際の上記２による組成物。

４、該活性成分が一般式Ｉのイミダゾリル−〇・。

Ｎ−アセタールの塩酸塩または硝酸塩である際の上記１
．２または３による組成物。

５、 該活性成分が１−フェノキシ−１−（イミダゾ
ール−１−イル）−３・３−ジメチル−２＝ヒドロキシ
−ブタンまたはその塩である際の上記１による組成物。

６、 該活性成分力１−（４′−クロルフェノキシ）
−１−（イミダゾール−１−イル）−３・３−ジメチル
−２−ヒドロキシ−ブタンまたはその塩である際の上記
１による組成物。

７、該活性成分が１− （４’−ブロムフ
ェノキシ）−１−（イミダゾール−１−イル）−３・３
−ジメチル−２−ヒドロキシ−ブタンまたはその塩であ
る際の上記１による組成物。

８、該活性成分力１−（４′−フルオルフェノキシ）。

−１−（イミダゾール−１−イル）−３・３−ジメチル
−２−ヒドロキシ−ブタンまたはその塩である際の上記
１による組成物。

９、 該？Ｙａ成分が１−（４′−フェニルフェノキ
シ）−１−（イミダゾール−１−イル）−３・３−。

ジメチル−２−ヒドロキシ−ブタンまたはその塩である
際の上記１による組成物。

１０ 該活性成分が１−（２′・４′−ジクロルフェ
ノキシ）−１−（イミダゾール−１−イル）−３・３−
ジメチル−２−ヒドロキシ−ブタンまたはその塩である
際の上記１による組成物。

１１、該活性成分が１−（２′・４′−ジクロルフェノ
キシ）−１−（イミダゾール−１−イル）−３・３−ジ
メチル−２−ブタン塩酸塩である際の上記１による組成
物。

１２、該活性成分が１−（２′・６′−ジクロルフェノ
キシ）−１−（イミダゾール−１−イル）−３・３−ジ
メチル−２−ヒドロキシブタンまたはその塩である際の
上記１による組成物。

１３、該活性成分が、上記５〜１２並びに参考例１３．
１４．１５及び１６に述べたもの以外のものである上記
１に定義したとおりの化合物である際の上記１による組
成物。

１４、活性成分として上記１〜１３のいずれかに定義し
たとおりの化合物を無菌のまたは等張水溶液の形態で含
んでなる薬剤組成物。

１５、活性成分０．５〜９５重量％を含む上記１〜１４
のいずれかによる組成物。

１６、実質的に本明細書の実施例１〜４に述べたとおり
の上記１による組成物。

１７、該活性成分が本明細書の参考例１３．１４．１５
及び１６に述べた上記１に定義したとおりの化合物であ
る際の上記１による組成物。

１８、上記１〜１３のいずれかに定義したとおりの化合
物単独、または希釈剤との混合物からなる投与単位形態
における薬剤。

１９、上記１〜１３のいずれかに定義したとおりの化合
物単独、または希釈剤との混合物からなる錠剤、火剤、
糖衣丸、カプセル剤、アンプル剤または座薬の形態にお
ける薬剤。

２０゜実質的に本明細書の実施例４に述べたとおりの上
記１９による薬剤。

２１、該化合物が本明細書の参考例１３．１４．１５及
び１６に述べた化合物の一つである際の上記１８または
１９による薬剤。

２２、上記１〜１２のいずれかに定義したとおりの化合
物を単独で、もしくは希釈剤との混合物として或いは上
記１８．１９または２０のいずれかに定義したとおりの
薬剤の形態で人間及び人間以外の動物に投与することか
らなる該動物における微生物感染を治療する方法。

２３、該化合物が経口的又は局所的に投与する上記２２
による方法。

２４ 該化合物が１日当り１０〜３００ｍ９／ｋｇ体
重の量で動物に投与される上記２２または２３による方
法。

２５、実質的に本明細書に記載したとおりの上記２２に
よる方法。

２６、該化合物が参考例１３．１４．１５及び１６に記
載した化合物の一つである上記２２〜２５のいずれかに
したがう方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ｒ１は場合によっては、・・ロゲン、低級アルキ
   ルまたはフェニル基で置換されていてもよいフェニル基
   であり：Ｒ２は水素またはフェニル基であり；Ｒ３は水
   素、低級アルキルまたはフェニル基であり；そしてＲ４
   は低級アルキル基である、のイミダゾリル誘導体または
   その塩である化合物を活性成分として含有することを特
   徴とする人間以外の動物用抗菌剤。