JPS6121630B2

JPS6121630B2 -

Info

Publication number: JPS6121630B2
Application number: JP57125588A
Authority: JP
Inventors: Edowaado Gaimaa Jofurei; Richaadoson Kenesu
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1981-07-18
Filing date: 1982-07-19
Publication date: 1986-05-28
Also published as: DE3264036D1; DK321482A; GR77222B; IE53386B1; US4435399A; EP0072623B1; JPS5824567A; EP0072623A1; IE821721L

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規イミダゾール誘導体、特に、抗真
菌活性を持ち、人間を含む動物の真菌感染の治療
や予防に役立つ特定の２−アリール−１−イミダ
ゾリル−８−ピペラジニルフエノキシオクタン−
２−オール誘導体、に関する。即ち、本発明により、次式で示される化合物とその薬学的に許容さ
れる酸付加塩が提供される。〔ＲはＨ、C_1〜4アルキル、C_3〜7シクロアルキ
ル、CONH₂、CON（C_1〜4アルキル）_２又は置換
C_1〜4アルキル〔置換基はＮ（C_1〜4アルキル）
_２、１又は２個のOH基、CONH₂、CON（C_1〜4
アルキル）_２又はシクロアルキルである〕 Arは１又は２個のハロゲン原子、C_1〜4アルキ
ル又はC_1〜4アルコキシで置換されていてもよい
フエニルである。〕 C_3〜4アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよい。ハ
ロゲンはＦ、Cl、Br又はＩを意味する。Arは
２・４−ジクロロフエニルが好ましい。Ｒは
C_1〜4アルキル、特にｎ−プロピル又はイソプロ
ピル、が好ましい。本発明により、式で示される化合物及び１又
はその薬学的に許容される塩からなる抗真菌剤も
提供される。本発明による一方法により、式で示される化
合物は、式：（Arは前記定義通りである）で示される化合物と式：〔ＲはＨ、C_1〜4アルキル、C_3〜7シクロアルキ
ル、CONH₂、CON（C_1〜4アルキル）_２、置換
C_1〜4アルキル〔置換基はＮ（C_1〜4アルキル）
_２、１又は２個のOH基、CONH₂、CON（C_1〜4
アルキル）_２又はシクロアルキルである〕又は易
被除去性の保護基である〕で示される化合物とを、トリフエニルホスフイン
とジエチルアゾジカルボキシレートとの存在下で
反応させ；R¹が保護基である場合にはその保護
基を除いて式でＲがＨである化合物を得；所望
ならば、通常のアルキル化反応を使つてＲがアル
キル、置換アルキル又はシクロアルキルである化
合物を得；或は、アルカリ金属シアネートと反応
させてＲがCONH₂である化合物を得；所望なら
ば、生成物の薬学的に許容される酸付加塩を形成
する；ことにより製造される。式の化合物と式の化合物との反応は一般
に、反応不活性有機溶媒中に、両者を等モル割合
か、フエノール化合物（）をわずかに過剰（例
えば10％過剰）使つて溶かすことにより行なう。
ついでトリフエニルホスフインとジエチルアゾジ
カルボキシレートを（一般には等モル量だが、反
応完了にとり望ましいならば追加してもよい）加
える。反応完了時間は当然、反応体の正確な性質
や使用温度に依存する。しかし、室温一夜で一般
には充分であることがわかつた。ついで常法で反
応混合物を処理する。実際には、塩基性生成物を
希酸水溶液に転溶し、有機溶媒で洗い、塩基性に
して生成物を沈殿させ（ついでこれを水非混和性
有機溶媒に転溶させてもよい）、蒸発させて粗生
成物を得ることにより一般に達成する。所望なら
ば、例えばカラムクロマトグラフイーを使うか生
成物の塩（例えば蓚酸塩）を形成する（その塩を
さらに適当な溶媒から再結晶させてもよい）等の
常法で達成できる。式でＲがＨである化合物の場合には式で示
される中間体（R¹＝易被除去性の保護基）を使
い反応を行なう。R¹の特に適当な例はアセチル
である。ついでこの基を次工程で除去する。Ｎ−
アセチル誘導体を塩酸と加熱する（70℃２〜３時
間で反応完了に充分である）ことにより容易に達
成される。式でＲがＨである化合物は、通常の化学的変
換反応により本発明の他化合物のうちの幾つかの
ための便利な出発物質としても使用できる。例え
ば、ソデイウムシアノボロハイドライド存在下で
適当なアルデヒド又はケトン或は置換アルデヒド
又はケトンを使つての還元アルキル化で式でＲ
が低級アルキル、置換低級アルキル又はシクロア
ルキルである化合物が得られる。同様に、氷酢酸
中でアルカリ金属シアン酸塩、例えばシアン酸
Na、との反応により式でＲがカルバモイルで
ある化合物が生成される。これら反応は全くの常
用方法であり、達成条件は当業者に良く知られて
いる。式で示される出発物質は次反応式により既知
２−（１−イミダゾリル）アセトフエノン誘導体
から製造される。オキシラン（）は、ヨウ化トリメチルオキソ
スルホニウムとNaHとから製造されるメチリドと
の反応により式で示されるケトンから製造でき
る。この反応は一般に、粉末ヨウ化トリメチルス
ルホキソニウムをNaHのジメチルスルホキシド中
サスペンシヨンに加え、２〜３分後にケトン
（）を等モル量加えることにより一般に達成さ
れる。反応混合物を加温して反応を促進できる。
50〜80℃で数時間後に常法、例えば、水に注入
し、有機溶媒で抽出し、再結晶することにより生
成物を単離する。オキシラン（）とグリニヤー
ル試薬（）との反応は常法、例えばオキシラン
の不活性有機溶媒溶液を製造したてのグリニヤー
ル試薬に加えることにより達成される。反応を室
温で数時間（一般には一夜）続ける。ついで生成
物を常法〔例えば塩化アンモニウム水溶液を加
え、有機相を分離し、溶媒を蒸発させる〕で回収
する。必要ならば再結晶かカラムクロマトグラフ
イーにより粗生成物を更に精製できる。式で示されるフエノールは既知化合物であ
り、常法で、非置換ピペラジン化合物（R¹＝
Ｈ）をアシル化かアルキル化することにより簡単
に製造できる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩
は、薬学的に許容されるアニオンを非する非毒性
酸付加塩を形成する酸から形成される塩例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、酸性リ
ン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、蓚酸、ｐ
−トルエンスルホン酸の塩である。これら塩は常
法、例えば、等モル量の遊離塩基と所望酸を含む
溶液を混合し、所要塩を取し（不溶性の場合）
或は溶媒を蒸発することにより取られる。式で示される化合物とその薬学的に許容され
る塩は抗真菌剤であり、人間を含む動物の真菌感
染の治療予防に役立つ。例えば、とりわけカンジ
ダ、トリコフイトン、ミクロスポラム、エピデル
マフイトンの種に属す微生物、に起因する人間の
局所真菌感染、カンジダアルビカンスに起因する
粘膜感染（例えば鳶口瘡カンジダ症、膣カンジダ
症）の治療に役立つ。例えばカンジダアルビカン
ス、クリプトコツカスネオホルマンス、アスペル
ギルスフミゲイタス、コツキジオイデス、パラコ
ツキジオイデス、ヒストプラスマ、プラストマイ
セスに起因する全身性真菌感染の治療に全身に使
用することもできる。更に、その改良された真菌
活性の故に免疫被抑制動物でも高活性である。従
つて免疫被抑制患者、例えばガン治療を受けてい
る患者や臓器移植手術後の患者の真菌感染の治療
や予防に特に価値ある。本発明の化合物の抗真菌活性のin vitro評価
は、適当な培地でのテスト化合物の最小阻止濃度
（MIC）（該当微生物の発育が生じない最小濃度）
の測定により達成できる。実際には、各々特定濃
度のテスト化合物が配合されている一連の寒天平
板に例えばカルジダアルビカンスの標準培養菌を
接種し、ついで各平板を37℃で48時間培養する。
ついで平板での真菌発育の有無を調べ、適当な
MIC値を記録する。かかるテストで使用される他
微生物はクリプトコツカスネオホルマンス、アス
ペルギルスフミゲイタス、トリコフイトンSPP、
ミクロスポラムSPP、エピデルモフイトンフロコ
サム、コツキジオイデスメミチス、トルロプシス
グラブラタである。本発明の化合物のin vivo評価は、カンジダア
ルビカンス菌株を接種したマウスに腹腔内、静
注、口腔内で一連の用量を投与することにより実
施できる。活性は、未処理群マウスの死亡後48時
間観察した時の処理群マウスの生存数に基く。感
染致死効果から50％を守る用量を記録する。人間に使う場合には、式の抗真菌化合物は単
独投与できるが、一般的には投与経路、標準の薬
学的知識から選択される薬学的担体と混合して投
与する。例えば、スターチやラクトース等の賦形
剤を含む錠剤の形、単独か賦形剤と混合してのカ
プセルの形、或は、矯味矯臭剤や着色剤を含むエ
リキシル剤かサスペンシヨンの形で経口投与でき
る。例えば、静注、筋注、皮下により非経口的に
注射できる。非経口投与の場合には他溶質、例え
ば、溶液を等張にするに十分な量の塩やグルコー
スを含めてもよい滅菌水溶液の形で使用するのが
最良である。以下の実施例は式（）で示される新規化合物
の製造の例示である。実施例１２（２・４−ジクロロフエニル）−１−（イミダ
ゾル−１−イル）−８−（４−ピペラジン−１−
イルフエノキシ）オクタン−２−オール (i) トリフエニルホスフイン（2.56ｇ）とジエチ
ルアゾジカルボキシレート（1.71ｇ）とを窒素
下の乾燥テトラヒドロフラン（70ml）中の２−
（２・４−ジクロロフエニル）−１−（１−イミ
ダゾル）オクタン−２・８−ジオール（3.5
ｇ）と１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフ
エニル）ピペラジン（2.16ｇ）との撹拌溶液に
加え、室温で20時間撹拌を続けた。更にトリフ
エニルホスフイン（1.28ｇ）とジエチルアゾジ
カルボキシレート（0.85ｇ）加え、更に20時間
撹拌続けた。次に混合物をメチレンクロリド
（100ml）の中に入れ1N塩酸（３×50ml）で抽
出した。合わせた酸性抽出物メチレンクロリド
（３×30ml）で洗い、氷中で冷やしながら2N
NaOHを加えてPH10の塩基性にした。メチレン
クロリド（３×50ml）で溶液を抽出しその抽出
物を合わせ、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させ
て、ガム状物（4.87ｇ）を生成した。メチレン
クロリド（150ml）次いで、メチレンクロリド
とイソプロピルアルコール（２％）と濃水酸化
アンモニウム（0.2％）との混合物で溶出する
シリカクロマトグラフイーによりガム状物を
得、これを酢酸エチルに入れ、もはや沈殿が生
じなくなる迄無水蓚酸のジエチルエーテル飽和
溶液を滴下することにより蓚酸塩に変えた。得
られた沈殿物を取し、少量のジエチルエーテ
ルで洗い、真空乾燥させて題記化合物のＮ−ア
セチル誘導体をその二蓚酸塩（6.7ｇ、90％）、
m.p.75〜78℃、として得た。Rfシリカ、メチ
レンクロリド：イソプロピルアルコール：水酸
化アンモニウム＝90：10：１）＝0.3、ｍ／ｅ＝
558。 (ii) (i)の生成物（3.5ｇ）を5N塩酸（40ml）に溶
かし、生成溶液を70℃で２時間熱した。冷却
後、2N NaOH溶液を加えて、PH9.0にし、次
に、真空状態で蒸発させ、ガム状物を得た。残
留物をクロロホルム（３×50ml）と熱酢酸エチ
ル（３×50ml）で抽出した。抽出物をMgSO₄
で乾燥させ、蒸発させて、泡状物（1.85ｇ、75
％）として題記化合物を得た。Rf（シリカ、
メチレンクロリド：イソプロピルアルコール：
水酸化アンモニウム＝70：30：１）＝0.25、サ
ンプルを前述の如くして二蓚酸塩に変えた。測定値（二蓚酸塩）：
Ｃ、51.73；Ｈ、5.40；Ｎ、8.04％計算値（C₂₇H₃₄Cl₂N₄O₂・2C₂H₂O₄）Ｃ、53.38；Ｈ、5.40；Ｎ、8.04％実施例２２−（２・４−ジクロロフエニル）−１−（イミ
ダゾル−１−イル）−８−〔４−（４−カルバモ
イルメチルピペラジン−１−イル）フエニル〕
オクタン−２−オールトリフエニルホスフイン（0.393ｇ）とエチル
アゾジカルボキシレート（0.261ｇ）を２−（２・
４−ジクロロフエニル）−１−（１−イミダゾリ
ル）−オクタン−２・８−ジオール（0.357ｇ）と
１−カルバモイルメチル−４−（４−ヒドロキシ
フエニル）ピペラジン（0.25ｇ）と乾燥テトラヒ
ドロフラン中撹拌溶液に加えた。室温で19時間撹
拌を続け、次に反応混合物をメチレンクロリド
（35ml）に加え、1N塩酸（３×20ml）で抽出し
た。合わせた酸性抽出物を1N塩酸（３×20ml）
で洗い、氷中で冷やしながら、2N NaOH溶液を
加えて塩基性にし、メチレンクロリド（３×20
ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水
で洗い、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させて、ガム
状物として題記化合物を得た。（0.206ｇ、35％）。そのガム状物はジイソプロ
ピルエーテルの存在下でこすつたら固化した。サ
ンプルを前述の如くして、二蓚酸塩に変えた。
m.p.113〜116℃、Rf（シリカ、ジクロロメタ
ン：イソプロピルアルコール：水酸化アンモニウ
ム＝70：30：１）＝0.62。測定値（二蓚酸塩）：
Ｃ、51.75；Ｈ、5.77；Ｎ、9.06％計算値（C₂₉H₃₇Cl₂N₅O₃・2C₂H₂O₄）：Ｃ、51.30；Ｈ、5.61；Ｎ、9.06％ｍ／ｅ＝573。実施例３２−（２・４−ジクロロフエニル）−１−（イミ
ダゾール）−８−〔４−（４−イソプロピルピペ
ラジン−１−イル）フエノキシ〕オクタン−２
−オール１−カルバモイルメチル誘導体の代わりに１−
イソプロピル−４−（４−ヒドロキシフエニル）
ピペラジンを使つて実施例２の方法を追行した。
粗生成物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテル
との混合物から再結晶させ、クリーム状固体とし
て題記化合物を得た。m.p.143〜145℃、Rf（シ
リカ、ジエチルエーテル；エタノール：水酸化ア
ンモニウム＝90：10：１）＝0.61。ｍ／e558。測定値：Ｃ、63.99；Ｈ、7.44；Ｎ、10.13％計算値（C₃₀H₄₀Cl₂N₄O₂）：Ｃ、64.60；Ｈ、7.20；Ｎ、10.01％実施例４２−（２・４−ジクロロフエニル）−１−（イミ
ダゾル−１−イル）−８−〔４−（４−プロピル
ピペラジン−１−イル）フエノキシ〕オクタン
−２−オールプロピオンアルデヒド（43.5mg）とソデイウム
シアノボロハイドライド（47.5mg）とを、エタノ
ール（５ml）中の２−（２・４−ジクロロフエニ
ル）−１−（イミダゾル−１−イル）−８−（４−ピ
ペラジン−１−イルフエノキシ）オクタン−２−
オール（262mg）の溶液に加えた。2N塩酸を滴下
することにより、溶液のPHを６に調整し次にテト
ラヒドロフラン（５ml）と水（２ml）を加え、わ
ずかに混濁した溶液を得た。その溶液を室温で２
時間撹拌した。更にプロピオンアルデヒド（43.5
mg）とソイデイウムシアノボロハイドライド
（47.5mg）とを加え、その生成混合物を室温で48
時間撹拌した。水（50ml）とNaCl（５ｇ）とを
加え塩化メチレン（３×50ml）で溶液を抽出し
た。合わせた酸性抽出物を塩水で洗い、MgSO₄
で乾燥させ蒸発させてガム状物を得た。徐々に増
量するメタノールを含むメチレンクロリドで溶出
するシリカクロマトグラフイー（10ｇ）でガラス
状物（110mg、27％）として、題記化合物を得
た。m.p.113〜117℃Rf（シリカ、ジエチルエー
テル：エタノール：水酸化アンモニウム＝90：
10：１）＝0.7、ｍ／e558。測定値：Ｃ、64.5；Ｈ、7.18；Ｎ、10.2％計算値（C₃₀H₄₀Cl₂N₄O₂）：Ｃ、64.5；Ｈ、7.23；Ｎ、10.0％実施例５−10 次の化合物を適当なアルデヒド又はケトンを出
発物質として、実施例４の一般的な方法で製造し
た。化合物は式でArは２・４−ジクロロフエ
ニルであり、Ｒが前記通りであるものである。
Rf値は下記の如き溶媒系を使つてのシリカ薄層
クロマトグラフイーに於けるものである。

【表】実施例 10 ２−（２・４−ジクロロフエニル）−１−（イミ
ダゾル−１−イル）−８−〔４−（４−カルバモ
イルピペラジン−１−イル）フエノキシ〕オク
タン−２−オール二蓚酸塩・一水和物氷酢酸（１ml）とシアン酸ナトリウム（0.15
ｇ）とを室温でアセトン（５ml）中の２−（２・
４−ジクロロフエニル）−１−（イミダゾル−１−
イル）−８−（４−ピペラジン−１−イル−フエノ
キシ）オクタン−２−オール（0.3ｇ）の溶液に
加えた。40分後、溶液を5N NaOH溶液で塩基性
にし酢酸エチル（３×20ml）で抽出した。合わせ
た抽出物を水で洗い、MgSO₄で乾燥させ、蒸発
させてガム状物を得た。次いで、イソプロピルア
ルコール（20ml）と濃水酸化アンモニウム（１
ml）とを含むメチレンクロリド（200ml）つい
で、イソプロピルアルコール（20ml）と濃水酸化
アンモニウム（１ml）とを含むメチレンクロリド
（200ml）で溶出するシリカクロマトグラフイーに
より望ましい生成物を得、次いでこれを前述の如
きにし、二蓚酸塩に変えた。（0.22ｇ、50％）m.
p.99〜102℃Rf（シリカ、メチレンクロリド：イ
ソプロピルアルコール：水酸化アンモニウム、
70：30：１）＝0.45m／ｅ＝516（Ｍ−CONH₂）測定値：（二蓚酸塩、水和物）
Ｃ、50.66；Ｈ、5.41；Ｎ、8.81％計算値（C₂₈H₃₅Cl₂N₅O₃・2C₂O₄H₂・H₂O）：Ｃ、50.66；Ｈ、5.44；Ｎ、9.23％実施例 11 以下は真菌感染の治療の為の薬物組成の例示で
ある。 (1) カプセル：71重量部の実施例３の化合物を３
部のマイゼスターチ及び22部のラクトースと共
に顆粒とし、ついで、３部のマイゼスターチと
１部のステアリン酸Mgを加える。混合物を再
顆粒化し、ハードゼラチンカプセルに充填す
る。 (2) クリーム：２重量部の実施例３の化合物を10
部のプロピレングリコールに溶かし、88のバニ
ツシングクリーム基材に混合する。 (3) ペツサリー：２重量部の実施例３の化合物を
98部の温液化坐剤ベースに懸濁し、モールドに
注入し、固化させる。製造例１２−（２・４−ジクロロフエニル）−２−（イミ
ダゾリルメチル）オキシラン NaH（油中50％分散物、5.0ｇ、0.11モル）を
ガソリンで洗い、油状物を除き、乾燥ジメチルス
ルホキシド（150ml）を加えた。混合物を微細ヨ
ウ化トリメチルスルホキソニウムアイオデイド
（22.0ｇ）0.1モル）を少量づつ加えながら室温で
乾燥窒素下で20分間撹拌した。10分後、乾燥ジメ
チルスルホキシド（100ml）中の2′・4′−ジクロ
ロ−２−（１−イミダゾル）アセトフエノン
（25.5ｇ、0.1モル）の溶液を20分間かけて加え
た。反応混合物を65℃で３時間熱し、室温迄に冷
却献し、氷と水の混合液（１ml）中に加えた。生
成物をジチルエーテル（３×500ml）で抽出し、
合わせたエーテル抽出物を水（２×250ml）で洗
い、MgSO₄で乾燥させ蒸発させて油状物を得
た。油を石油エーテル（b.p.60〜80℃、５×250
ml）で抽出し、溶媒を蒸発させた。得られた薄色
ガム状物をシクロヘキサンから結晶させ、２−
（２・４−ジクロロフエニル）−２−（１−イミダ
ゾリルメチル）オキシラン（11.2ｇ、42％）を無
色の結晶状物として得た。m.p.84〜85℃ 測定値：（蓚酸塩）
Ｃ、44.06；Ｈ、3.52；Ｎ、6.74％計算値（C₁₂H₁₀Cl₂N₂0.11/2・C₂H₂O₄）：Ｃ、44.57；Ｈ、3.24；Ｎ、6.93％製造例２２−（２・４−ジクロロフエニル）−１−（イミ
ダゾル−１−イル）オクタン−２・８−ジオー
ル乾燥テトラヒドロフラン（50ml）をマグネシウ
ム末（2.4ｇ）に加え、テトラヒドロフラン（50
ml）中の２−クロロプロパン（7.96ｇ）溶液を静
かな還流を維持する様な速度で10分間かけて加
え、反応を少量のヨウ化メチルと静かな加温で開
始させた。得られた溶液を窒素下で−20℃でテト
ラヒドロフラン（200ml）中の冷却５−クロロペ
ンタン−１−オール（9.76ｇ）溶液に移した。15
分撹拌した後マグネシウム末（7.2ｇ）を加え、
反応混合物を室温になる迄温めた。水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム（20滴、ベンゼン中70％）を加え、混合物を１
時間還流下で熱しその間に１・２−ジブロモエタ
ン（0.6ml）を３度当量部割合で加えた。更に1.5
時間熱し続け、次い、混合物を冷却し、乾燥テト
ラヒドロフラン（100ml）を加えることにより希
釈し、生成スラリーを窒素下−30℃のテトラヒド
ロフラン（100ml）中のヨウ化第一銅（1.52ｇ）
の冷却混合物に加え、残渣を更に乾燥テトラヒド
ロフラン（２×100ml）で洗つた。テトラヒドロ
フラン（50ml）中の２−（２・４−ジクロロフエ
ニル）−２−（１−イミダゾリルメチル）オキシラ
ン（5.3ｇ）溶液を温度を−30℃に維持しながら
10分間かけて撹拌しながら加えた。室温で翌朝迄
撹拌を続け、得られた溶液を塩化アンモニウム水
溶液（200ml）で希釈した。溶液を酢酸エチルア
セテート（３×200ml）で抽出し、合わせた酸性
抽出物を希水酸化アンモニウム、（３×200ml）飽
和塩水（３×200ml）で洗い、MgSO₄で乾燥させ
蒸発させて油状物を得た。10％の濃水酸化アンモ
ニウムを含むイソプロピルアルコールの割合を
徐々に増やしながら、メチレンクロリドで溶出す
るシリカゲルクロマトグラフイーで望ましい生成
物（4.45ｇ、63％）をクリーム状固体として得
た。Rf（シリカ、メチレンクロリド：イソプロ
ピルアルコール：水酸化アンモニウム、90：10：
１）＝0.15 m.p.74〜76℃。測定値：Ｃ、57.04；Ｈ、6.20；Ｎ、8.01％計算値（C₁₇H₂₂Cl₂N₂O₂）：Ｃ、57.14；Ｈ、6.21；Ｎ、7.84％製造例３１−カルバモイルメチル−４−（４−ヒドロキ
シフエニル）ピペラジンクロロアセトアミド（0.93ｇ）をＮ−（４−ヒ
ドロキシフエニル）ピペラジン（1.78ｇ）のＮ・
Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）溶液に加え、
60〜65℃で18時間加熱した。溶媒を真空除去し、
暗色油状残渣をメタノールに溶かし、シリカクロ
マトグラフイーした（徐々に割合が増加するイソ
プロピルアルコールと濃水酸化アンモニウムを含
むメチレンクロリドで溶出）。該当フラクシヨン
の蒸発により所望生成物を0.33ｇ（14％）得た。
Rf（シリカ、メチレンクロリド：イソプロピル
アルコール：水酸化アンモニウム＝90：10：１）
＝0.3 測定値：Ｃ、60.80；Ｈ、7.23；Ｎ、17.75％計算値（C₁₂H₁₇N₃O₃）：
Ｃ、61.26；Ｈ、7.28；Ｎ、17.86％製造例４１−イソプロピル−４−（４−ヒドロキシフエ
ニル）ピペラジンソデイウムシアノボロハイドライド（3.78ｇ）
を、Ｎ−（４−ヒドロキシフエニル）ピペラジン
（5.35ｇ）とアセトン（8.7ｇ）とのメタノール
（100ml）−水（20ml）混液中撹拌溶液に加えた。
生成溶液のPHを２〜３滴の1N−塩酸の添加によ
り7.5に調整した。撹拌を19時間続け、アセトン
（8.7ｇ）とソデイウムシアノボロハイドライド
（1.89ｇ）とを追加し、PHを7.5に再調整した。更
に８時間後に水（100ml）を加えた。沈殿固体を
取し、五酸化リンで真空乾燥し、エタノールと
メタノールとの混液から再結晶させて所望生成物
を結晶固体（4.78ｇ、72％）、mp244〜246℃、と
して得た。測定値：Ｃ、70.49；Ｈ、9.09；Ｎ、12.86％計算値（C₁₃H₂₀N₂O）：
Ｃ、70.86；Ｈ、9.15；Ｎ、12.78％人間の患者への経口、非経口投与の場合には、
式で示される抗真菌化合物の日用量はいづれの
経路でも0.1〜10mg/Kg（分与）である。従つて、
それを含む錠剤やカプセルは活性化合物を５mg〜
0.5ｇ含むと予想され、これを適宜、１回に１個
ないし２個以上投与する。いずれの場合にも、各
患者に最も適当な実用量は医者が決めるものであ
り、この量は各患者の年令、体重、反応性により
変わる。上記用量は平均的ケースの場合の例であ
る。当然、それより多いか少ない量域で利点があ
る場合があり、それらも本発明の範囲内にある。別法として、式の抗真菌化合物は坐剤やペツ
サリーの形で投与でき、或は、クリーム、軟膏、
ダステイングパウダーの形で局所塗付できる。例
えば、ポリエチレングリコールや流動パラフイン
の水性エマルジヨンからなるクリームに配合で
き、或は、１〜10％濃度で、ホワイトワツクスや
ホワイトソフトパラフイン基材からなる軟膏中に
所要の安定剤、保存料と共に配合できる。

Claims

【特許請求の範囲】１次式で示される化合物とその薬学的に許容
される酸付加塩。〔ＲはＨ、C_1〜4アルキル、C_3〜7シクロアルキ
ル、CONH₂、CON（C_1〜4アルキル）_２又は置換
C_1〜4アルキル〔置換基はＮ（C_1〜4アルキル）
_２、１又は２個のOH基、CONH₂、CON（C_1〜4
アルキル）_２又はシクロアルキルである〕であ
り、 Arは１又は２個のハロゲン原子、C_1〜4アルキ
ル又はC_1〜4アルコキシで置換されていてもよい
フエニルである。〕２ Arが２・４−ジクロロフエニルである、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。３ＲがC_1〜4アルキルである、特許請求の範囲
第１項又は第２項記載の化合物。４Ｒがｎ−プロピルかイソプロピルである、特
許請求の範囲第３項記載の化合物。５次式で示される化合物とその薬学的に許容
される酸付加塩の製造方法において、〔ＲはＨ、C_1〜4アルキル、C_3〜7シクロアルキ
ル、CONH₂、CON（C_1〜4アルキル）_２又は置換
C_1〜4アルキル〔置換基はＮ（C_1〜4アルキル）
_２、１又は２個のOH基、CONH₂、CON（C_1〜4
アルキル）_２又はシクロアルキルである〕であ
り、 Arは１又は２個のハロゲン原子、C_1〜4アルキ
ル又はC_1〜4アルコキシで置換されていてもよい
フエニルである。〕式：（Arは前記定義通りである）で示される化合物と式：〔R¹はＨ、C_1〜4アルキル、C_3〜7シクロアルキ
ル、CONH₂、CON（C_1〜4アルキル）_２、置換
C_1〜4アルキル〔置換基はＮ（C_1〜4アルキル）
_２、１又は２個のOH基、CONH₂、CON（C_1〜4
アルキル）_２又はシクロアルキルである〕又は易
被除去性の保護基である〕で示される化合物とを、トリフエニルホスフイン
とジエチルアゾジカルボキシレートとの存在下で
反応させ；R¹が保護基である場合にはその保護
基を除いて式でＲがＨである化合物を得；所望
ならば、通常のアルキル化反応を使つてＲがアル
キル、置換アルキル又はシクロアルキルである化
合物を得；或は、アルカリ金属シアネートと反応
させてＲがCONH₂である化合物を得；所望なら
ば、生成物の薬学的に許容される酸付加塩を形成
する；ことからなる方法。