JPS635390B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗真菌活性を有し、人間その他の動物
の真菌感染の治療に役立つ新規ビス−トリアゾー
ル誘導体に関する。

本発明により次式で示される化合物とその薬学
的に許容される塩が提供される。

1982年１月13日発行の英国特許2078719A号と
1982年１月27日発行のヨーロツパ特許0044605号
には次式で示される化合物とその塩、金属錯体、
エーテル、エステルが開示されている。

〔R¹は置換されていてもよいアルキル、シク
ロアルキル（例＝シクロペンチル、シクロヘキシ
ル）、アリール（例＝フエニル）、又はアルアルチ
ル（例＝ベンジル）であり；Y¹とY²は＝CH−又
は＝Ｎ−である〕。

これら化合物は殺真菌剤、植物生育調節剤とし
て役立つと述べられている。人間の真菌疾患に対
して活性であるとも述べられている。

特に、それらの出願の実施例２および特許請求
の範囲第７項には１，３−ビス（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−（２，４−ジクロロ
フエニル）−プロパン−２−オールが開示されて
いる。この化合物は次式で示される。

本発明の２，４−ジフルオロフエニル化合物
は、これら特許明細書に具体的には開示されてお
らず、又、“R¹”の好例として“２，４−ジフル
オロフエニル”が特に名を上げられてもいない。

この２，４−ジクロロフエニル化合物は催奇性
であるが、本発明の２，４−ジフルオロフエニル
化合物は全く予想外にも催奇性ではない。

更に、対応２−，３−，４−クロロフエニル、
４−ブロモフエニル体は催奇性である。

以上は次の催奇性研究で確認した。

催奇性研究 受胎後のメスラツト〔Cr1：COBS−CD（SD）
BR、チヤールズリバーブリーデイングコロニー
（Charles River Breeding Colony）フランス）
を５匹ずつの群にランダムに分けた。受胎後６〜
15日目の連続10日間テスト化合物を胃挿管によ
り、0.1％水性メチルセルロース中サスペンシヨ
ンとして投与した。

受胎20日後にラツトを殺し、死亡胎児死数を生
育胎児の数、重量と共に記録した。全胎児の外
見、口、内蔵の異常を調べた。

テスト化合物は次式で示される。

（Ｒは２，４−ジクロロフエニル、２−，３
−，４−クロロフエニル、４−ブロモフエニル又
は２，４−ジフルオロフエニルである） Ｒが２，４−ジクロロフエニルである化合物
〔20mg／Kg（体重）〕で処理した動物からの胎児の
全てが外的奇形（特に口蓋破裂症）を示した。内
臓と骨格の特徴を調べたところ、１mg／Kgという
低量で催奇性であり（例えば小眼球）、尿管と腎
盂の拡張頻度、何本かの骨の骨化の遅れを高め、
又、14番目の肋骨対の発生率を高めた。

Ｒが４−クロロフエニルである化合物は20mg／
Kgで極度に胚胎毒性であり、一方、Ｒが２−クロ
ロフエニルである化合物はこの用量で外形異常
（口蓋裂）を示した。これら化合物は前記英国特
許2078719A号明細書表１にそれぞれ“化合物１，
９”として開示されている。更に、Ｒが３−クロ
ロフエニル、４−ブロモフエニルである化合物
（該明細書に具体的に開示されているが特許請求
の範囲には含まれていない）も20mg／Kgで同じ外
形異常を示した。後者はこの用量で胚胎毒性でも
あつた。

本発明の化合物（Ｒ＝２，４−ジフルオロフエ
ニル）を同一条件下で受胎ラツトに投与すると、
驚くべきことには、外形奇形は生じなかつた。こ
れら動物からの胎児の内部を調べたが、内臓、骨
格に有意な異常はなかつた。

Ｒが２，４−ジフルオロフエニル以外である化
合物の胎児毒性（胚子奇形発生性及び／又は胚胎
毒性）は、人間の真菌症への使用が望まれる場合
の最大欠点の１つとなつている。

本発明の化合物は必要ならば薬学的に許容され
る希釈剤や担体と共に投与される。錠剤、カプセ
ル、注用体、軟膏体での使用が好ましい。

式（）で示される化合物は多数の様々な方法
で得られる。本発明の一方法では式： で示されるオキシランを好ましくは塩基の存在下
で１，２，４−トリアゾールと反応させて得る。

好ましい塩基は炭酸カリウムとNaHである。

一典型法では１，２，４−トリアゾール、オキ
シラン（）、無水炭酸カリウムを適当な溶媒
（例、乾燥ジメチルホルムアミド）中で、好まし
くは50〜120℃に加熱して反応（一般に８時間以
内で完了する）を促進して反応させる。生成物は
常法で単離、精製できる。

出発物質たるトリアゾールは酸付加塩体（例え
ばメタンスルホン酸塩）でも使用できるが、過剰
の塩基の使用が必要となる。

オキシラン（）は常法で、典型的には対応ケ
トン（）： を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムとセトリ
ミド／NaOHから製造のジメチルオキソスルホ
ニウムメチリドと反応させて得る。

この反応は典型的には次の如く実施する。

ケトン（）、ヨウ化トリメチルスルホキソニ
ウム、セトリミドをトルエンとNaOH水溶液と
の混合物中で２〜３分間、最高約100℃の温度で
激しく撹拌する。ついで生成物オキシランを常法
で単離できる。ケトン（）は常法で、例えば次
の如くして製造できる。

式（）の化合物は次の如くしても製造され
る。

中間体オキシラン（）（所望なら単離できる）
がこの反応で形成されると思われる。

一典型的反応では化合物（）と１，２，４−
トリアゾールを適当な溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドかテトラヒドロフラン）中で120
℃迄の温度で最高約24時間、好ましくは塩基
（例、炭酸カリウム）の存在下で、一緒に加熱す
る。一般に過剰のトリアゾールと塩基を使う。つ
いで常法で生成物（）を単離、精製できる。

前記両方法で生成物（）は一般に、トリアゾ
ール環の１つが４位で隣接CH₂に付いている異性
体と混ざつている。しかしこの不要な異性体はク
ロマトグラフイー（例、シリカゲルでの）や再結
晶で除去できる。

出発物質（）は常法で得られる。例えば、 好ましい薬学的に許容される塩は酸付加塩であ
る。式（）の化合物の薬学的に許容される酸付
加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の、薬
学的に許容されるアニオンを含む非毒性酸付加塩
を形成する強酸から形成されるものである。

該塩は常法、例えば等モル量の遊離塩基と所望
酸を含む溶液を混合し、所望塩を過（不溶性の
場合）か溶媒蒸発で集める。

式（）の化合物とその薬学的に許容される塩
とは非常に活性な抗菌剤であり、人間を含む動物
の真菌感染治療に役立つ。例えば、とりわけ
Candida，Trichophyton，Microsporum，
Epidermophyton種属菌が原因の人間の局所真菌
感染、Candida albicansが原因の粘膜感染（例、
鳶口瘡、膣カンジダ症）の治療に役立つ。例え
ば、Candida albicans，Cryptococcus，
Paracoccidioides，Histoplasma，Blastomyces
が原因の全身的真菌感染の治療にも使用できる。

化合物（）の抗真菌活性のインビトロ評価
は、微生物生育が生じない、適当培地でのテスト
化合物の濃度である最小阻止濃度（m.i.c.）で測
定できる。実際には、一連の寒天平板（各々、特
定濃度のテスト化合物配合）に、例えばCandida
albicans、の標準培養菌を接種し、ついで37℃で
48時間培養する。ついで真菌生育の存否を調べ、
適当なm.i.c.値を記録する。かかるテストで使用
される他微生物はCryptococcus neoformans，
Aspergillus fumigatus，Trichophyton spp，
Microsporum spp，Epidermophyton
floccosum，Coccidioides immitis，Torulopsis
glabrata等である。

化合物のin vivo評価は、Candida albicans菌
株接種したマウスに腹膣内、静注、又は経口で一
連の用量を投与することにより実施できる。未処
理マウスは48時間以内に死亡し、又、感染致死効
果から50％を保護する化合物用量を記録する。化
合物（）は0.5mg／Kg（po.又はi.v.）で少くと
も50％を保護する。

式（）の抗真菌化合物の急性毒性値（LD₅₀）
はマウスにおける経口投与で1524mg／Kgであつ
た。

人間に使う場合、式（）の抗真菌化合物（又
はその塩）は単独で投与できるが、一般には、投
与経路、標準の薬学的プラクテイスを考えて選択
される薬学的担体と混合して投与される。例え
ば、スターチやラクトースの様な賦形剤を含む錠
剤、単独ないし賦形剤と混合してのカプセルや卵
型製剤、矯味矯臭剤や着色剤を含むエリキシル剤
やサスペンシヨンの形で経口投与できる。例えば
静中、筋中、皮下に非経口的に注入できる。非経
口投与の場合には、他物質、例えば、溶液を等張
にするのに十分量の塩やグルコース、を含めても
よい滅菌水溶液の形で使うのが最良である。

人間への経口、非経口投与の場合、式（）の
抗真菌化合物の日用量は、経口でも非経口であ
れ、0.1〜５mg／Kg（分けて投与）と予想される。
従つて、該化合物の錠剤やカプセルには、適宜１
回に１個、ないし２個以上投与するとして活性化
合物を５mg〜0.5ｇ含めるとよい。いづれの場合
にも医者が各患者に最適の実際量を決めるもので
あり、又、それは各患者の年令、体重、反応性に
より変動する。上記用量は平均的ケースの例であ
る。それより多いか少ない量で益がある場合も当
然あり得、これらの場合も本発明の範囲内にあ
る。

別法として、式（）の抗真菌化合物は坐剤や
ペツサリーの形で投与でき、又、ローシヨン、溶
液、軟膏、ダステイングパウダーの形で局所使用
することもできる。例えば、ポリエチレングリコ
ールや流動パラフインの水性エマルジヨンからな
る軟膏に配合でき、又、白色ロウや白色軟質パラ
フイン基材からなる軟膏に所要の安定剤や保存料
と共に１〜10％の濃度で配合できる。

以下の実施例は本発明の例示である。

実施例 １ ２−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，３−
ビス（1H−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）プロパン−２−オール (i) １−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
（0.96ｇ、5mM）をジエチルエーテル（10ml）
に溶かし、−78℃で撹拌し、ｎ−ブチルリチウ
ム（1.55M、3.23ml；5mM）のヘキサン溶液を
３分かけて加えた。添加完了後に更に10分間撹
拌し、ついで３分かけて１，３−ジクロロアセ
トン（0.63ｇ、5mM）のジエチルエーテル
（10ml）溶液を滴下した。−78℃で更に30分撹拌
後に酢酸（0.33ｇ）のジエチルエーテル（５
ml）溶液を０℃で、ついで水（10ml）を加え
た。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル
で１度洗つた。エーテル抽出液をあわせ、乾燥
し（MgSO₄）、蒸発して薄黄色油状物を得、こ
れをジメチルホルムアミド（20ml）に溶かし
た。このDMF溶液は中間体（Ｂ）を含んで
いた。

(ii) (i)で作つた溶液に１，２，４−トリアゾール
（1.72ｇ、25mM）と無水炭酸カリウム（2.07
ｇ、15mM）を加え、70℃で18時間加熱した。
冷却し、水（100ml）に注入した。酢酸エチル
で２度抽出した。有機抽出液を乾燥し
（MgSO₄）、蒸発してガム状とした。このガム
状物をクロマトグラフイー〔シリカ（270−400
メツシユ）、塩化メチレン中３％メタノールで
溶出〕して題記化合物を白色固体、0.40ｇ（ジ
クロロアセトン基準で26％）、mp（酢酸エチ
ル／ヘキサンから結晶後）138〜140℃、として
得た。

分析（％）： 測定値：Ｃ，51.33；Ｈ，4.05；Ｎ，27.08 計算値C₁₃H₁₂F₂N₆O： Ｃ，50.98；Ｈ，3.95；Ｎ，27.44 ¹HNMR，IR、質量のスペクトルデータは所
要構造と一致した。クロマトグラフイーにより所
望生成物を、反応混合物中に存在する不純物１−
〔２−（２，４−ジフルオロフエニル）−２−ヒド
ロキシ−３−（4H−１，２，４−トリアゾール−
４−イル）−プロピル〕−1H−１，２，４−トリ
アゾールから分離した。

実施例 ２ (A) ２−クロロ−2′，4′−ジフルオロアセトフエ
ノン 塩化クロロアセチル（113ｇ、1.0M）を１，３
−ジフルオロベンゼン（114ｇ、1.0M）と無水塩
化アルミニウム（146.6ｇ、1.1M）との撹拌混合
物（室温＝20℃）に滴下した。50〜55℃で更に５
時間撹拌した。室温に迄放冷しながら塩化メチレ
ン（48.5ml）をゆつくり加えた。塩化メチレン層
を分離し、水（２×320ml）で洗い、溶媒を減圧
留去して薄黄色固体（180ｇ）を得た。

この粗生成物（145ｇ）の一部をｎ−ヘキサン
（435ml）から晶出させて題記化合物（113ｇ、73
％）、mp47〜49℃〔文献D.Ehlers，H.Bercher及
びＡ，Grisk著、J.Prakt，Chem.，315，1169
（1973）値46.5℃〕、を得た。IR（KBr），NMR
（CDCl₃）は所望構造と一致した。

(B) 2′，4′−ジフルオロ−２−（1H−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）アセトフエノン
HCl 還流酢酸エチル（186ml）中の１，２，４−ト
リアゾール（30.4ｇ、0.44M）とトリエチルアミ
ン（15.1ｇ、0.15M）との混合物に酢酸エチル
（80ml）中の２−クロロ−2′，4′−ジフルオロア
セトフエノン（38.1ｇ、0.2M）の溶液を加えた。
６時間還流し、ついで室温に冷却し、不溶物を
去した。液を水（２×200ml）で洗い、ついで
溶媒を減圧留去した。粗生成物を酢酸エチル
（150ml）に溶かし、ついで、イソプロパノール中
25W／Ｖ％HClガスを加えた。混合物を０℃で１
時間顆粒化し、ついで固体を取し、乾燥して題
記化合物（21.6ｇ、40％）、mp167〜170℃、を得
た。IR（KBr），NMR（DMSO）スペクトルは所
望構造と一致した。

この中間体は遊離塩基（次の方法で製造）とし
て特性化した。

重炭酸ソーダ（16.8ｇ、0.2M）と１，２，４
−トリアゾール（27.6ｇ、0.4M）との還流トル
エン（180ml）中の撹拌スラリーに２−クロロ2′，
4′−ジフルオロアセトフエノン（38.1ｇ、0.2M）
のトルエン（45ml）溶液を加えた。３時間還流撹
拌し、反応中形成された水をデイーン・スターク
トラツプを使い除いた。反応混合物を室温に迄冷
却し、ついで水（180ml）を加えた。トルエン層
を分離し、溶媒を減圧留去した。生成薄褐色固体
を１：１酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（70ml）から
晶出させて題記化合物（3.9ｇ）、mp103〜105℃、
を得た。IR（KBr），NMR（CDCl₃）スペクトル
は所望構造と一致した。

分析（％）： 計算値C₁₀H₇F₂N₃O： Ｃ，53.8 ；Ｈ，3.16；Ｎ，18.82 測定値 Ｃ，53.62；Ｈ，3.15；Ｎ，18.68 (C) １−〔２−（２，４−ジフルオロフエニル）−
２，３−エポキシプロピル〕−1H−１，２，４
−トリアゾール メタンスルホン酸塩 2′，4′−ジフルオロ−２−（1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）アセトフエノンHCl
（59.6ｇ、0.23M）、ヨウ化トリメチルスルホキソ
ニウム（50.6ｇ、0.23M）、セトリミド（2.1ｇ）
を60゜のトルエン（370ml）とNaOH20w／ｖ％水
溶液との混合物中で３時間撹拌した。トルエン層
を分離し、110mlになる迄濃縮し、ついで酢酸エ
チル（150ml）で希釈した。酢酸エチル（20ml）
中のメタンスルホン酸（16.6ｇ、0.172M）の溶
液を加えた。酢酸エチル（100ml）を追加し、０
℃で１時間撹拌し、ついで、沈殿物取により題
記化合物（43ｇ、56％）を得た。

この粗成物のうち20ｇを工業用メチル化スピリ
ツト（140ml）に溶かし、炭（２ｇ）を加えた。
過し、液を100mlに濃縮し、ついで０℃で１
時間撹拌した。過により題記化合物（7.8ｇ、
39％）、mp128〜129℃、を得た。IR（KBr），
NMR（DMSO）スペクトルは所望構造と一致し
た。

分析（％）： 計算値C₁₂H₁₃F₂N₃O₄S： Ｃ，43.2 ；Ｈ，3.9 ；Ｎ，12.6 測定値：Ｃ，42.83；Ｈ，3.92；Ｎ，12.96 (D) ２−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，３
−ビス−（1H−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−プロパン−２−オール １−〔２−（２，４−ジフルオロフエニル）−２，
３−エポキシプロピル〕−1H−１，２，４−トリ
アゾールメタンスルホネート（6.7ｇ、0.02M）、
１，２，４−トリアゾール（2.8ｇ、0.04M）、無
水炭酸カリウム（9.1ｇ、0.066M）を90℃のジメ
チルホルムアミド（35ml）中で４1/2時間撹拌し
た。室温に迄冷却後に水（170ml）に加えた。ク
ロロホルム（２×60ml）で抽出し、抽出液をあわ
せ、水（２×100ml）で洗つた。クロロホルム溶
液を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を減圧留去して粗生
成物（5.3ｇ）を得た。

この粗生成物をイソプロパノール（50ml）に溶
かし、炭（0.5ｇ）を加えた。過し、液を25
mlに濃縮した。沈殿物を集め、乾燥して題記化合
物（2.6ｇ、44％）；mp139〜140℃、を得た。IR
（KBr），NMR（DMSO）スペクトルは所望構造
と一致した。

分析（％） 計算値C₁₃H₁₂F₂N₆O： Ｃ，51.0 ；Ｈ，3.92；Ｎ，27.5 測定値：Ｃ，50.85；Ｈ，3.92；Ｎ，27.74

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，３
   −ビス（1H−１，２，４−トリアゾール−１−
   イル）プロパン−２−オールおよびその薬学的に
   許容される塩。 ２ ２−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，３
   −ビス（1H−１，２，４−トリアゾール−１−
   イル）プロパン−２−オールの製造方法におい
   て、 式（）： で示されるオキシランを１，２，４−トリアゾー
   ルと反応させることからなる方法。 ３ ２−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，３
   −ビス（1H−１，２，４−トリアゾール−１−
   イル）プロパン−２−オールの製造方法におい
   て、 式（）： （Ｑは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子から
   選ばれる易脱離基である） で示される化合物を１，２，４−トリアゾールと
   反応させることからなる方法。 ４ ＱがClかBrである、特許請求の範囲第３項
   記載の方法。 ５ 塩基存在下で実施される、特許請求の範囲第
   ２ないし４項のいづれか１項記載の方法。