JPS6212766A - 新規ビス−トリアゾ−ル誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗真菌活性を有し、人間その他の動物の真菌感
染の治療に役立つ新規ビス−トリアゾール誘導体に関す
る。

本発明により次式で示される化合物とその薬学的に許容
される塩が提供される。

１９８２年１月１３日発行の英国特許 ２０７８７１９Ａ号と１９８２年１月２７日発行のヨー
ロッパ特許００４４６０５号には次式で示される化合物
とその塩、金属錯体、エーテル、エステルが開示されて
いる、 〔Ｒは置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル
（例＝シクロペンチル、シクロヘキシル）、アリール（
例；フェニル）、又はアルアルチル（例”’　ヘンシ”
　）　テロ　’）　ｐ　Ｙ　１トＹ２ハ＝＝　ＣＨ−Ｘ
　ハ＝Ｎ−である〕 これら化合物は殺真菌剤、植物中ｆｔ調節剤として役立
つと述べられている。人間の真菌疾患に対して活性であ
るとも述べられている。

特に、それらの出願の実施例２および特許請求の範囲第
７項にはＬ３−ビス（Ｌ２．４−）ＩＪアゾール−１−
イル）−２−（２４−ジクロロフェニル）−プロパン−
２−オールが開示されている。

この化合物は次式で示される。

Ｈ 本発明の４４−ジフルオロフェニル化合物は、これら特
許明細書に具体的には開示されておらず、又、Ｒの好例
として″ｚ４−ジフルオロフェニル”が特に名を上げら
れてもいない。

このｚ４−ジクロロフェニル化合物は催奇性であるが、
本発明の２４−ジフルオロフェニル化合物は全く予想外
にも催奇性ではない。

更に、対応２−．３−．４−クロロフェニル。

４−ブロモフェニル体は催奇性である。

以上は次の催奇性研究で確認した。

催奇性研究 受胎後のメスラット（Ｃｒ　１　：　Ｃ０ＢＳ−ＣＤ（
ＳＤ）ＢＲ，チャールズリバープリーディングコロニー
　（Ｃｈａｒｇｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　
Ｃｏ１ｏｎｙ）フランス）を５匹ずつの群にランダムに
分けた。受胎後６〜１５日目の連続１０日間テスト化合
物を胃挿管に！、９．０．１％水水性メチルセルロース
テサスペンションして投与した。

受胎２０日後にラットを殺し、死亡胎児死数を生育胎児
の数、重量と共に記録した。全胎児の外見、口、内蔵の
異常を調べた。

テスト化合物は次式で示される。

（Ｒは２．４−ジクロロフェニル、２−２３−９４−ク
ロロフェニル、４−、’ロモフェニル又ハｚ４−ジフル
オロフェニルである） Ｒが４４−ジクロロフェニルである化合物〔２０■／ｋ
ｌ？（体重）〕で処理した動物からの胎児の全てが外的
奇形（特に口蓋破裂症）を示した。

内臓と骨格の特徴を調べたところ、１■／ｋ１９という
低量で催奇性であシ（例えば小眼球）、尿管と％Ｆ、ｉ
。ユ、工、。８カ、。オ。、イ、。、ゎよりや、　　　
１又、１４番目の肋骨対の発生率を高めた。

Ｒが４−クロロフェニルである化合物は２０η／ゆで極
度に胚胎毒性であり、一方、Ｒが２−クロロフェニルで
ある化合物はこの用量で外形異常（口蓋袋）を示した。

これら化合物は前記英国特許２０７８７１９Ａ号明細ｖ
表１にそれぞれ１化合物　　　　　　１）．９′″とし
て開示されている。更に、Ｒが　　　　　　　　ｊ′ジ
クロロフェニル４−’ロモフェニルテｈ　ル化合ｉ＊　
（！ＩＧＱｍ＠ＩＩＣＡ＃ｎＶＣ財２１４”鳴１）求の
範囲に上２１４ていない）も２０η／ｋｇで　同　　　
　　；じ外形異常を示した。後者はこの用量で胚胎毒性
　　　　　　Ｊでもあった。

本発明の化合物（Ｒ＝２．４−ジフルオロフエニル）を
同一条件下で受胎ラットに投与すると、驚くべきことに
は、外形奇形は生じなかった。これら動物からの胎児の
内部を調べたが、内臓、骨格に有意な異常はなかった。

Ｒが２４−ジフルオロフェニル以外である化合物の胎児
毒性（胚子奇形発生性及び／又は胚胎毒性）は、人間の
真菌症への使用が望まれる場会の最大欠点の１つとなっ
ている。

本発明の化合物は必要ならば薬学的に許容される希釈剤
や担体と共に投与される。錠剤、カプセル、注用体、軟
膏体での使用が好ましい。

式（１）で示される化合物は多数の様々な方法で得られ
る。本発明の一方法では式： で示されるオキシランを好ましくは塩基の存在下テ１．
２．４−）リアゾールと反応させて得る。

好ましい塩基は炭酸カリウムとＮａＨである。

−典型法では１．２．４−　）リアゾール、オキシラン
（ＩＩＩ、無水炭酸カリウムを適当な溶媒（例、乾燥ジ
メチルホルムアミド９）中で、好ましくは５０〜１２０
℃に加熱して反応（一般に８時間以内で完了する）を促
進して反応させる。生成物は常法で単離、精製できる。

出発物質たるトリアゾールは酸付加塩体（例えばメタン
スルホン酸塩）でも使用できるが、過剰の塩基の使用が
必要となる。

オキシラン（ｎｌは常法で、典型的には対応ケトン（■
）： ｋ“ を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムとセトリミド／
　ＮａＯＨから製造のジメチルオキソスルホニウムメチ
リドと反応させて得る。

この反応は典型的には次の如〈実施する。

ケトン（■〕、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、セ
トリミドをトルエンとＮａＯＨ水溶液との混合物中で２
〜３分間、最高約１００℃の温度で激しく撹拌する。つ
いで生成物オキシランを常法で単離できる。ケトン（Ｉ
ｌｌ）は常法で、例えば次の如くして製造できる。

式（１）の化合物は次の如くしても製造される。

ｋ゛ 中間体オキシラン（Ｖ）（所望なら単離できる）がこの
反応で形成されると思われる。

−典型的反応では化合物■どＬ　２．４−）　ＩＪアゾ
ールを適当な溶媒（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
かテトラヒドロフラン）中で１２０℃迄の温度で最高約
２４時間、好ましくは塩基（例、炭酸カリウム）の存在
下で、−緒に加熱する。一般に過剰のトリアゾールと塩
基を使う。ついで常法で生成物（１）を単離、精製でき
る。

前記両方法で生成物（１）は一般に、トリアゾール環の
１つが４位で隣接ＣＨ２に付いている異性体と混ざって
いる。しかしこの不要な異性体はクロマトクラフィー（
例、シリカゲルでの）や再結晶で除去できる。

出発物質Ｎは常法で得られる。例えば、・・・（財） 好ましい薬学的に許容される塩′は酸付加塩である。式
（１）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の、薬学的に許容されるア
ニオンを含む非毒性酸付加塩を形成する強酸から形成さ
れるものである。

該塩は常法、例えば等モル量の遊離塩基と所望酸を含む
溶液を混合し、所望塩を濾過（不溶性の場合）か溶媒蒸
発で集める。

式（ＩＪの化合物とその薬学的に許容される塩とは非常
シを活性な抗菌剤であ）、人間を含む動物の真菌感染治
療に役立つ。例えば、とりわけＣａｎｄｉｄａ　。

Ｔｒｌｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、Ｍｔｃｒｏｓｐｏｒｕｍ、
Ｗｐｉａｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　棟属菌が原因の人間の
局所真菌感染、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓが原
因の粘膜感染（例、鳶口債、膣カンジダ症）の治療に役
立つ。例えば、ｅａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ。

Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏ
ｉｄｓｓ、Ｈｌｓｔｏｐｌａｓｍａ。

Ｂ１ａｓｔｏｍｙｃｅθが原因の全身的真菌感染の治療
にも　　　　　　　′□使用できる。

□ 化合物（１）の抗真菌活性のインビトロ評価は、微生物
生胃が生じない、適ｆｉｄ地でのテスト化合物の濃度で
ある最小阻止濃度（ｍ、ｉ、ｃ、）′Ｌ？測定できる。

実際には、一連の寒天平板（各々、荷、定濃度のテスト
化合物配合）に、例えばＣａｎｃＬｉｄａ　ａｌｂｉ−
ｃａｎθ、の標準培養菌を接種し、ついで３７℃で４８
時間培養する。ついで真菌生前の存否を調べ、適当なｍ
、ｉ、ｃ、値を記録する。かかるテストで使用される他
機生物はＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａ
ｎｓ。

Ａａｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｔｒｉ
ｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ａｐｐ。

Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｓｐｐ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐ
ｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ。

Ｃｏｃｃｌｉｏｉｃｌｅｓ　１ｍｍ１ｔｉｓ、Ｔｏｒｕ
ｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａ’ｂｒａｔａ等である。

化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ評価は、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌ
ｂｉｃａｎｓ菌株接種したマウスに腹膣内、静注、又は
経口で一連の用量を投与することにより実施できる。未
処理マウスは４８時間以内に死亡し、又、感染致死効果
から５０チを保朦する化合物用量を記録する。化合物（
１）は０．５　ｑ／に９　（ｐＯ−又はｉ、ｖ、）で少
くとも５０％を保謙する。

式＋ｌｌの抗真菌化合物の急性毒性値（ＬＤ５ｏ）はマ
ウスにおける経口投与で１５２４■／ｋｌ？であった。

人間に使う場合、式（ＩＪの抗真菌化合物（又はその塩
）は第独で投与できるが、一般には、投与経路、標準の
薬学的プラクテイスを考えて選択される薬学的担体と混
合して投与される。例えば、スターチやラクトースの様
な賦形剤を含む錠剤、単独ないし賦形剤と混合してのカ
プセルや卵型製剤、矯味矯臭剤や着色剤を含むエリキシ
ル剤やサスペンションの形で経口投与できる。例えば靜
中、筋中、皮下に非経口的に注入できる。非経口投与の
場合には、他物質、例えば、溶液を等張にするのに十分
量の塩やグルコ」ス、を含めてもよい滅菌水溶液の形で
使うのが最良である。

人間への経口、非経口投与の場合、式（Ｉｌの抗真菌化
合物の日用量は、経口でも非経口であれ、０、１〜５■
／ユ（分けて投与）と予想される。従って、該化合物の
錠剤やカプセルには、適宜１回に１個、ないし２個以上
投与するとして活性化合物−１５７１９−０，５９含め
るとよい。いづれの場合にも医者が各患者に液適の実際
ｆｔを決めるものであり、又、それは各患者の年令、体
重、反応性によシ変動する。上記用量は平均的ケースの
例である。

それよシ多いか少ない量で益がある場合も当然あシ得、
これらの場合も本発明の範囲内にある。

別法として、式（ＩＪの抗真菌化合物は半開やにツサリ
ーの形で投与でき、又、ローション、溶液、軟膏、ダス
デイングパウダーの形で局所使用するさともできる。例
えば、ポリエチレングリコールヤＨ，ｆｉｆ＋　／’ラ
フイ／の水性エマルジョンからなる軟膏に配合でき、又
、白色ロウや白色軟質パラフィン基材からなる軟膏に所
要の安定剤や保存料と共に１〜１０％の濃度で配合でき
ろう 以下の実施例は本発明の例示である。

実施例１゜ オール ｒ）ｋ （１）１−７’ロモー２４−ジフルオロベンゼン（０，
９６９，５ｍＭ）　をジエチルエーテ”　（１０ｄ）に
溶かし、−７８℃で撹拌し、ｎ−グチルリチウム（１，
５５Ｍ、　　３．２３ａｃ／；　５　ｍＭ）のヘキサン
溶液を３分かけて加えた。添加完了後に更に１０分間撹
拌し、ついで３分かけてＬ３−ジクロロアセトン（０，
６３９，５ｍＭ）のジエチルエーテル（１ｏｒｔｔｌ）
溶液を滴下した。−７８℃で更に３０分撹拌後に酢酸（
０，３３９）のジエチルエーテル（５ｄ）溶液を０℃で
、ついで水（１０祷）を加えた。有機層全分離し、水層
をジエチルエーテルで１度洗った。エーテル抽出液をあ
わせ、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発して薄黄色油状物を
得、これをジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶かし
た。このＤＭ１′溶液は中間体（ＩＶＢ）′ｔ−含んで
いた。

（Ｉｌｌ　　（１）で作った溶液に１．２．４−）リア
ゾール（１，７２９？　　２５　ｍＭ　）　　と無水炭
酸カリウム（２，０７９，１５ｍＭ）を加え、７０℃で
１８時間加熱した。冷却し、水（１００＋ｔＡりに注入
した。

酢酸エチルで２度抽出した。頁機抽出液を乾燥しくＭｇ
５Ｏ４）、蒸発してガム状とした。このガム状物をクロ
マトグラフィー〔シリカ（２７０−４００メツシユ）、
塩化メチ７７９３％メタノールで溶出〕して題記化合物
を白色固体、０．４０９（ジクロロアセトン基準で２６
％）、ｍｐ（酢酸エチル／ヘキサンから結晶後）１３８
〜１４０℃、として得た。

分析（％）： 測定値：　　　　　　Ｃ，５１，３３；　）１．４．０
５；　Ｎ、２７．０８計算値０□３Ｈ，２Ｆ２Ｎ、Ｏ：
Ｃ，５０，９８；　）１，３．９５；　Ｎ、２７．４４
”　ＨＮＭＲ、工Ｒ９質量のスペクトルデータは所要構
造と一致した。クロマトグラフィーによシ所望生成物を
、反応混合物中に存在する不純物１−〔２−（２４−ジ
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（４Ｈ１，
２．４−トリアゾール−４−イル）−プロピル）−１Ｈ
１，２４−）リアゾールから分離した。

実施例２゜ 塩化クロロアセチル（１）３９，１，０Ｍ）をＬ３−ジ
フルオロベンゼン（１）４Ｌ　　１．ＯＭ）と無水塩化
アルミニウム（１４６、ｓ　９１）−１　’　）と　　
　　　　１の撹拌混合物（室温＝２０℃）に滴下した。

５０〜５５℃で更に５時間撹拌した。室温に迄放冷しな
から塩化メチレン（４８，５耐）をゆつ〈シ加えた。塩
化メチレン層を分離し、水（２ｘ３２０ｍＪ）　　　　
　　！。

で洗い、溶媒を減圧留去して薄黄色固体（１８０９）を
得た。

２゜ｆｆｌヶ成物（１４５９）。−うヶ。−ヘヤヶ　　
　　　　１ン（４３５ｄ）から晶出させて題記化合物（
１）３９、７３％）、。、４．〜４．ｏ１□９．。５、
。、８．［ｋｉ、ｆ５ｅｒｃｈｅｒ及びＡ、Ｇｒｉｓｋ
、著、Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍ、　。

３１５．１）６９（１９７３）値４６．５℃〕、を得た
。

工Ｒ（ＫＢｒ　）　、　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ　）は所
望構造と一致した。

ゾール−１−イル〕アセトフェノンＨＣＱ還流酢酸エチ
ル（１８６扉ｔ）中の１．２．４−　トリアゾール（３
０，４９，０，４４Ｍ　）とトリエチルアミン（１５，
１９，０，１５Ｍ　）との混合物に酢酸エチル（８０ｍ
ｌ）中の２−クロロ−２７，４／−ジフルオロアセトフ
ェノン（３８，１９，０，２Ｍ　）の溶液を加えた。６
時間還流し、ついで室温に冷却し、不溶物を戸去した。

Ｆｆｆ’を水（２ｘ２００Ｉｔ＃）で洗い、ついで溶媒
を減圧留去した。粗生成物を酢酸エチル（１５０ｄ）に
溶かし、ついで、イソプロパツール中２５　Ｗ／Ｖ％ｋ
ｌｃｌガスを加えた。混合物を０℃で１時間顆粒化し、
ついで固体ｋＦ取し、乾燥して連記化合物（２１，６９
，４０％）、ｍｐ　１６７〜１７０℃、全書た。ＩＲ（
ＫＢｒ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）スペクトルは所望構造と
一致した。

この中間体は遊離塩基（次の方法で製造）どして特性化
した。

重炭酸ソーダ（１６，８９，０，２Ｍ　）と１２，４−
トリアゾール（２７，６９，０，４Ｍ　）との還流トル
エン（１８０ｄ）中の撹拌スラリーに２−クロロ２／　
、　４／−ジフルオロアセトフェノン（３８，１９，０
、２Ｍ　）のトルエン（４５ｍＪ）溶液を加えた。３時
間還流撹拌し、反応中形成された水をディーン・スター
クトラップを使い除いた。反応混合物を室温に迄冷却し
、ついで水（１８０ｄ）を加えた。

トルエン層を分離し、溶媒を減圧留去した。生成薄褐色
固体を１：１酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（７ｏｄ）から
晶出させて連記化合物（３，９９）、ｍｐ１０３〜１０
５℃、を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）、ＮＭＲ（ＣＤＣ，１）
３）スペクトルは所望構造と一致した。

分析（％）： 計算値０１−一”、Ｎ３０　：Ｃ，５３月；　）１，３
．１，６；　Ｎ、１８．８２測定値　　　　　　Ｃ，５
３，６２；　丘、３．１５；　Ｎ、１８．６８・ＣＨ３
５Ｃ３Ｈ ２′、４′−ジフルオロ−２−（１Ｈ−１，２４−トリ
アゾール−１−イル）アセトフェノンＨ（Ｊ（５９，６
９，０，２３Ｍ）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム
（５０，６９，０，２３Ｍ　）、セトリミド（２，１９
）を６０°のトルエン（３７０１）１ｅ）とＮａＯＨ２
０ｗ／ｖ％水溶液との混合物中で３時間撹拌した。トル
エン層を分離し、１）０−になる迄濃縮し、ついで酢酸
エチル（１５０ａ／）で希釈した。酢酸エチル（２０ｄ
）中のメタンスルホン酸（１６，６９，０，１７２Ｍ　
）の溶液を加えた。酢酸エチル（１００ｆｆｉｌｅ追加
し、０℃で１時間撹拌し、ついで、沈殿物戸数により連
記化合物（４３９，５６％）を得た。

との粗成物のうち２０９を工業用メチル化スピリツ）（
１４０ａ／）に溶かし、炭（２９）を加えた。濾過し、
ろ液を１００−に濃縮し、ついで０′Ｃ″″”Ｍ［ｔ’
Ｌ＊・ゝ１′”！Ｄ　Ｍ！ｌｅｅ　（°　　　　［９，
３９％）、ｍｐ１２８〜１２９℃、を得た。

工Ｒ（ＫＢｒ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　スペクトルは
所望構　　　　　　を造と一致した。　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　［分析（＠： 計算値Ｃｌ２Ｈ□３Ｆ２Ｎ３０４Ｓ：Ｃ，４３，２；　
Ｈ，３，９；　　Ｎ、１２．６測定値：　　　　　　　
　Ｃ，４２４３３；Ｈ，３，９２；　Ｎ、１２９６−２
−オール −ＣＨ３田、Ｈ １−（２−（２４−ジフルオロフェニル）−２３−エポ
キシプロ♂ル）−１ｆ（１，２，４−）リアゾールメタ
ンスルホネート（６，７９，０，０２Ｍ　）、Ｌ２４−
４リアゾール（２，８９，０，０４Ｍ　）、無水炭酸カ
リウム（９，１９，０，０６６Ｍ）ｔ−９０℃のジメチ
ルホルムアミド（３５ｒａｌ　）中で４＆時間撹拌した
。室温に迄冷却後に水（１７０ＩＩＬｔ）に加エタ。ク
ロロホルム（２ｘ６０ｍＪ）で抽出し、抽出液をあわせ
、水（２Ｘ１００ｄ）で洗った。

クロロホルム溶液を乾燥しくＭｇ５０４）、溶媒を減圧
留去して粗生成物（５，３９）’ｅ得た。

この粗生成物をインプロパツール（５０ｍ７）Ｋ溶かし
、炭（０，５９）を加えた。濾過し、Ｐ液を２５−に濃
縮した。沈殿物を集め、乾燥して連記化合物（２，６９
，４４％）；ｍｐ　１３９〜１４０℃、を得た。工Ｒ（
ＫＪ３ｒ）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　スｄクトルは所望
構造と一致した。

分析（ｔｌＪｌ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−
   ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
   ロパン−２−オールおよびその薬学的に許容される塩。
2. （２）２−（２，４−ジフルオロフェニル）１，３−ビ
   ス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロ
   パン−２−オールの製造方法において、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） で示されるオキシランを１，２，４−トリアゾールと反
   応させることからなる方法。
3. （３）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−
   ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
   ロパン−２−オールの製造方法において、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IV） （Ｑは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子から選ばれる
   易脱離基である） で示される化合物を１，２，４−トリアゾールと反応さ
   せることからなる方法。
4. （４）ＱがＣｌかＢｒである、特許請求の範囲第３項記
   載の方法。
5. （５）塩基存在下で実施される、特許請求の範囲第２な
   いし４項のいづれか１項記載の方法。