DD202565A5 - Verfahren zur herstellung einer pilzbefall verhindernden verbindung - Google Patents

Abstract

Es werden ein Verfahren zur Herstellung eines Pilzbefall verhindernden Mittels der Formel I und der pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Formel I

Description

ι- 9 /, η /. 7 η

Verfahren zur Herstellung einer Pilzbefall verhindernden

Verbindung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Bis-triazol-Derivat, das Pilzbefall verhindernde Aktivität besitzt und bei der Behandlung von Pilzinfektionen bei Tieren, den Menschen eingeschlossen, brauchbar ist.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Britische Patentanmeldung Nr. 2 078 719 A (ICI), veröffentlicht am 13.1.1982, und die Europäische Anmeldung Nr. 0044605 (ICI), veröffentlicht am 27.1.1982, offenbaren Verbindungen der allgemeinen Formel

OH γ1—ν—CH„ — C—CH₀—N Y²

yj ν-

worin R eine gegebenenfalls subst.-Alkyl-, -Cycloalkyl-(z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-), -Aryl- (z.B. Phenyl-)

1 2 oder -Aralkyl- (z.B. Benzyl-)gruppe ist und Y und Y =CH- oder =N- sind, und deren Salze oder Metallkomplexe, Äther oder Ester.

Diese Verbindungen sollen als Fungizide und Pflanzenwuchsregulatoren brauchbar sein. Sie sollen auch gegen Pilzerkrankungen beim Menschen aktiv sein.

Insbesondere offenbaren diese Anmeldungen in Beispiel 2 und Anspruch 7 1,3-Bis-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-propan-2-ol. Diese Verbindung hat die Formel

OH

N N—CH₂ — C—CH₂—N N

Cl

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden die Verbindung der Formel

.. OH ^_s^

N N—CH₂—C—CH₂—N >i (I)

F und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung ge-

gestellt. Die erfindungsgemäß hergestellte 2,4-Difluorphenyl-Verbindung ist in den ICI-Anmeldungen nicht speziell offenbart, auch ist "2,4-Difluorphenyl" nicht speziell als bevor-

zugtes Beispiel für "R " benannt.

Die bekannte 2,4-Dichlorphenyl-Verbindung ist teratogen, während ziemlich unerwartet das 2,4-Difluorphenyl-Analogon gemäß der Erfindung nicht teratogen -ist.

Außerdem sind die entsprechenden 2-, 3- und 4-Chlorphenyl- und 4-Bromphenyl-Analoga teratogen.

Dies wurde durch die folgenden Teratologiestudien ermittelt: TeratologieStudien

Nach Insemination wurden weibliche Ratten (Cr1: COBS-CD(SD)BR, Charles River Breeding Colony, Frankreich) statistisch in Gruppen von fünf Tieren eingeteilt. Die Testverbindungen wurden täglich als 'eine Suspension in 0,1 %iger wässriger Methylcellulose durch Magenintubation für zehn aufeinander folgende Tage vom '6. bis 15. Tag nach der Insemination verabreicht.

Die Tiere wurden am 20. Tag nach der Insemination geopfert und die Anzahl der abgetöteten Feten zusammen mit der Anzahl, dem Geschlecht und dem Gewicht lebender Feten aufgezeichnet. Alle Feten wurden auf äußere, Mund- und Eingeweide-Anomalitaten untersucht.

Die getesteten Verbindungen waren wie folgt:

üT

N—CH₂-C-CH₂

OH

240470

worin R=2,4-Dichlorphenyl, 2-, 3- und 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl oder 2,4-Difluorphenyl.

Alle Feten von Tieren, die mit der Verbindung behandelt waren, in der R=2,4-Dichlorphenyl ist, und zwar' zu 20 mg/kg Körpergewicht, zeigten äußere Mißbildungen, insbesondere gespaltene Gaumen. Eine Überprüfung der Eingeweide- und Skelettmerkmale zeigte, daß diese Verbindung in Dosen bis herab zu 1 mg/kg teratogen war, z.B. Vorliegen von Mikrophthalmie, erhöhtes Auftreten von Erweiterung der Harnleiter und Nierenbecken, verzögerte Knochenbildung mancher Knochen und erhöhtes Auftreten eines 14. Rippenpaares.

Auch die Verbindung mit R=4-Chlorphenyl war bei 20 mg/kg extrem embryotoxisch, während die Verbindung mit R=2-Chlorphenyl in dieser Dosis äußere Anomalitäten (gespaltenen Gaumen) hervorrief. Diese Verbindungen sind speziell als "Verbindungen 1 bzw. 9" in Tabelle 1 der ICI-Anmeldungen aufgeführt. Außerdem riefen die Verbindungen mit R=3-Chlorphenyl und R=4-Bromphenyl, die beansprucht, aber in den ICI-Anmeldungen nicht speziell offenbart sind, auch die gleichen äußeren Anomalitäten bei 20 mg/kg hervor. Die letztere Verbindung war in dieser Dosis auch embryotoxisch.

Die erfindungsgemäß speziell hergestellte Verbindung, d.h., die Verbindung, in der R=2,4-Difluorphenyl, rief bei Verabreichung an trächtige Ratten unter identischen Bedingungen höchst überraschenderweise keine äußeren Mißbildungen hervor. Interne Überprüfung von Feten aus diesen Tieren zeigte keine erheblichen Eingeweide- oder Skelettanomalitäten.

Die Fetotoxizität (Teratogenizität und/oder Embryotoxizität) der Verbindungen, in denen R eine andere Bedeutung als 2,4-Difluorphenyl hat, ist ein wesentlicher Nachteil, wenn sie für menschliche Mykosen verwendet werden sollen.

240 4 70

Die Erfindung führt auch zu einem pharmazeutischen Mittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Das Mittel ist vorzugsweise für menschliche Verwendung und in Tabletten-, Kapsel-, injizierbarer oder Salbenform.

Außerdem führt die Erfindung zu einem Verfahren zur Behandlung einer Pilzinfektion bei einem Tier, den Menschen eingeschlossen, bei dem dem Menschen eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon verabreicht wird.

Die Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Verwendung bei der Behandlung von Pilzinfektionen beim Menschen zur Verfügung.

Die Verbindung der Formel (I) kann nach einer Reihe von verschiedenen Verfahren erhalten werden. Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren wird sie durch Umsetzen des Oxirans der Formel

(ID

mit 1,2,4-Triazol, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, erhalten.

Die bevorzugten Basen sind Kaliumcarbonat und Natriumhydrid.

Bei einer typischen Arbeitsweise werden 1,2,4-Triazol, das Oxiran (II) und wasserfreies Kaliumcarbonat zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. trockenem Dimethylformamid,

vorzugsweise unter Erwärmen auf 50 bis 120C zur Beschleunigung der Umsetzung, die im allgemeinen in 8 Stunden oder darunter abgeschlossen ist, umgesetzt. Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden.

Das Triazol-Ausgangsmaterial kann auch in Form des Säureadditionssalzes (z.B. als Mesylat) eingesetzt werden, wobei dann überschüssige Base verwendet werden sollte.

Das Oxiran (II) kann nach herkömmlichen Methoden erhalten werden, typischerweise aus dem entsprechenden Keton (III):

O T—CH₂-C

(III)

durch Umsetzen mit Dimethyloxosulfoniuinmethylid, hergestellt aus Trimethylsulfoxoniumjodid und Cetrimid/Natriumhydroxid.

Diese Umsetzung erfolgt typischerweise wie folgt: Das Keton (III), Trimethylsulfoxoniumjodid und Cetrimid werden in einem Gemisch aus Toluol und wässriger Natriumhydroxidlösung einige Stunden bei bis zu etwa 100 ⁰C kräftig gerührt. Das Oxiran-Produkt kann dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert werden.

Das Keton (III) kann nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, z.B. folgendermaßen:

£0470

+ ClCH₂COCl

AlCl₃

Il

1,2,4-Triazol, Base

C-CH₀- N

Außerdem liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstel lung der Verbindung der Formel (I) wie folgt:

OH

Q-CH₀-C-CH₀-Q

^{Zl Δ} Base (vgl. z.B. J.Org.Chem. ,27

'F

(IV)

2241-3, 1962 )

OH

-CH_n-C-CH.

N N

(D

HaI-CH₂-C

(Q ist eine leicht austretende Gruppe, vorzugsweise Cl, Br oder J) .

Vermutlich bildet sich bei dieser Reaktion die Oxiran-Zwischenstufe der Formel (V), die, wenn gewünscht, isoliert

werden kann.

Eei einer typischen Reaktion werden die Verbindung (IV) und 1,2,4-Triazol zusammen erwärmt, z.B. auf bis zu 120 ⁰C, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. trockenem N, N-Dimethy1formamid oder Tetrahydrofuran, für bis zu etwa 24 Stunden, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat. Im allgemeinen werden ein Überschuß an dem Triazol und Base eingesetzt. Das Produkt (I) kann dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.

Bei beiden oben beschriebenen Verfahren wird das Produkt (I) im allgemeinen mit dem Isomeren verunreinigt sein, in dem einer der Triazolringe am benachbarten CH₂ über die 4-Stellung hängt, dieses unerwünschte Isomere kann aber chromatographisch z.B. an Kieselgel oder durch Umkristallisieren entfernt werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel (IV) kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhalten werden, z.B. wie folgt:

F-^Q)-MgJ

+ HaI-CH₂CCH₂-HaI

CH • HaI-CH₂-C-CH₂-HaI

(IV)

Die bevorzugten pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Säureadditionssalze. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (I) sind solche, die aus starken Säuren gebildet werden, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat.

Die Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhalten werden, z.B. durch Mischen von Lösungen, die äquimolare Mengen der freien Base und der gewünschten Säure enthalten, und das gewünschte Salz wird, wenn unlöslich, durch Filtrieren oder durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Die Verbindung der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind sehr aktive Pilzbefall hemmende Mittel, brauchbar zum Bekämpfen von Pilzinfektionen bei Tieren, den Menschen eingeschlossen. Beispielsweise sind sie brauchbar bei der Behandlung örtlicher Pilzinfektionen beim Menschen, die u.a. durch Organismen der Gattung Candida, Trichophyton, Microsporum oder Epidermophyton ausgelöst werden, oder von Schleimhautinfektionen, ausgelöst durch Candida albicans (z.B. Soor und Candidiasis der Vagina). Sie können auch bei der Behandlung systemischer Pilzinfektionen verwendet werden, die beispielsweise durch Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces ausgelöst werden.

Die in vitro-Ermittlung der Pilzbefall verhindernden Aktivität der Verbindung (I) kann durch Bestimmen der Mindesthemmkonzentration (MHK) geschehen, die die Konzentration der Testverbindung in einem geeigneten Medium ist, bei der Wachstum des speziellen Mikroorganismus nicht mehr eintritt. In der Praxis wird eine Reihe von Agar-Platten, jede mit der Testverbindung in einer bestimmten Konzentration, mit einer Standardkultur von z.B. Candida albicans beimpft und jede

ίο -

lh U 4

Platte dann 48 h bei 37 °C inkubiert. Die Platten werden dann auf das Vorliegen oder Fehlen oder Wachstum des Fungus geprüft und der entsprechende Wert der MHK notiert. Weitere bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen können Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis und Torulopsis glabrata umfassen.

Die in vivo-Auswertung der Verbindung kann in einer Reihe von Dosiswerten durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung an Mäuse erfolgen, die mit einem Stamm von Candida albicans beimpft werden. Unbehandelte Mäuse sterben innerhalb 48 h, und der Dosiswert, bei dem die Verbindung 50%igen Schutz gegenüber der letalen Wirkung der Infektion bietet, wird notiert. Die Verbindung

(I) ergibt wenigstens 50%igen Schutz bei unter 0,5 mg/kg (p.o. oder i.v.).

Für menschliche Verwendung kann die dem Pilzbefall entgegenwirkende Verbindung der Formel (I) (oder deren Salz) alleine verabreicht werden, wird aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise kann sie oral in Form einer Tablette verabreicht werden, die Exzipientien,wie Stärke oder Lactose,enthält, oder in einer Kapsel oder einem Ovulum entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form eines Elixiers oder einer Suspension, das bzw. die ein aromatisierendes oder färbendes Mittel enthält. Sie kann parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Für parenterale Verabreichung wird sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen.

Für orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten wird die Tagesdosis der dem Pilzbefall entgegenwirkenden Verbindung der Formel (I) erwartungsgemäß 0,1 bis 5 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei oraler oder parenteraler Verabreichung liegen. So werden Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 5 mg bis 0,5 g an aktiver Verbindung für eine Verabreichung einzeln oder zwei oder mehr gleichzeitig, je nach Eignung, enthalten. Der Arzt wird in jedem Falle die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen Einzelpatienten die geeignetste ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des besonderen Patienten variieren. Die obigen Dosen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall. Es kann natürlich Einzelfälle geben, bei denen höhere oder geringere Dosisbereiche von Vorteil sind, und sie gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Andererseits kann die dem Pilzbefall entgegenwirkende Verbindung der Formel (I) in Form eines Suppositoriums oder eines Pessars oder aber topisch in Form einer Lotion, Lösung, Salbe oder stäubenden Pulvers angewandt werden. Beispielsweise kann sie in eine Salbe eingearbeitet werden, die aus einer wässrigen Emulsion von Polyäthylenglykolen oder flüssigem Paraffin besteht, oder sie kann in einer Konzentration zwischen 1 und 10 % in eine Salbe eingearbeitet werden, die aus einem gebleichten Wachs oder einer gebleichten Weichparaffinbasis zusammen mit erforderlichen Stabilisatoren und Konservierungsmitteln besteht.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung: Beispiel 1

Herstellung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1,3-bis-(1H-1,2,4- . triazol-1-yl)propan-2-ol

(ClCH₂)

,C=O + F-/ Λ—Li

' ^K2^CO3

OH

Ii—N—CH₂—C—CH₂—N —N

(i) Eine Lösung von T-Brom-2,4-difluorbenzol (0,96 g, 5 mMol) in Diäthyläther ,(10 ml) wurde bei -78°C gerührt und eine Lösung von n-Butyllithium (1,55-molar, 3,23 ml, 5mMol) in Hexan über 3 min zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch weitere 10 min gerührt und dann eine Lösung von 1,3-Dichloraceton (0,63 g, 5mMol) in Diäthyläther (10 ml) über 3 min zugetropft. Nach weiteren 30 min Rühren bei -78 ⁰C wurde eine Lösung von Essigsäure (0,33 g) in Diäthyläther (5 ml) bei 0 ⁰C, dann Wasser (10 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht einmal mit Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte wurden (über MgSO,) getrocknet und zu einem blaßgelben Öl eingeengt, das in Dimethylformamid (20 ml) gelöst wurde. Diese DMF-Lösung enthielt die Zwischenstufe (IVB).

(ii) 1,2,4-Triazol (1,72 g, 25 mMol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (2,07 g, 15 mMol) wurden zu der unter (i) hergestellten Lösung gegeben und das Gemisch 18 h auf 70 ⁰C erwärmt.

Das Reaktionsgeinisch wurde gekühlt und in Wasser (100 ml) gegossen. Das wässrige Gemisch wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden (über MgSO₄) getrocknet und zu einem Harz eingeengt. Das Harz wurde an Kieselgel (0,053-0,037 mm bzw. 270-400 mesh) unter Eluieren mit 3 % Methanol in Methylenchlorid zur Titelverbindung, einem weißen Feststoff, 0,40 g (26 %, bezogen auf Dichloraceton), Schmp. (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan) 13 8-140 ⁰C, chromatographiert.

Analyse für C₁₃H₁₂F₂N₆O:

berechnet: gefunden :

C 50,98 H 3,95 N 27,44 C 51,33 H 4,05 N 27,08

H-NMR-, IR- und massenspektroskopische Daten stimmten mit der geforderten Struktur überein. Durch chromatographische Arbeitsweise wurde das gewünschte Produkt vom 1-/"2-(2,4-Di fluorphenyl)-2-hydroxy-3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-propyl/-1H-1,2,4-triazol als Verunreinigung im Reaktionsgemisch ab getrennt.

Beispiel 2

(A) Herstellung von 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon

FO

+ ClCH₂COCl >

C-CH₂Cl

Chloracetylchlorid (113 g , 1,0 Mol) wurde zu einem gerührten Gemisch von 1,3-Difluorbenzol (114 g, 1,0 Mol) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (146,6 g, 1,1 Mol) bei Raumtemperatur (20 ⁰C) getropft. Das Gemisch wurde weitere 5 Stun-

den bei 50 bis 55 ⁰C gerührt. Methylenchlorid (48,5 ml) wurde langsam zugetropft, wobei das Gemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen konnte. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit (2 χ 320 ml) Wasser gewaschen und das Lösungsmittel destillativ bei vermindertem Druck entfernt, worauf ein blaßgelber Feststoff (180 g) zurückblieb.

Ein Teil des Rohprodukts (145 g) wurde aus n-Hexan (435 ml) kristallisiert, was die Titelverbindung (113 g, 73 %) , Schmp. 47 - 49°C (Lit.⁺46,5 ⁰C) ergab. IR (KBr) und NMR o) stimmten mit der gewünschten Struktur überein.

Von D. Ehlers, H. Bercher und A. Grisk, J. Prakt. Chem. 315, 1169 (1973)

(B) Herstellung von 2',4'-Difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-acetophenon-Hydrochlorid

^C"^CH2^C1

Zu einem Gemisch aus 1,2,4-Triazol (30,4 g, 0,44 Mol) und Triäthylamin (15,1 g, 0,15 Mol) in rückflußkochendem Äthylacetat (186 ml) wurde eine Lösung von 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon (38,1 g, 0,2 Mol) in Äthylacetat (80 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h rückflußgekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und die unlöslichen Anteile abfiltriert. Das Filtrat wurde mit (2 χ 200 ml) Wasser gewaschen und dann das Lösungsmittel destillativ bei vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde in (150 ml) Äthylacetat gelöst, dann wurde 25 Gew.-/Vol.-% HCl-Gas in Isopropanol zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0 ⁰C 1 Stunde granuliert und dann der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und zur

«4

Titelverbindung (21,6 g, 40 %), Schmp. 167-170 ⁰C, getrocknet. IR (KBr) und NMR (DMSO) stimmten mit der gewünschten Struktur überein.

Diese Zwischenstufe wurde als freie Base charakterisiert, die nach folgender Technik hergestellt wurde:

Zu einer gerührten Aufschlämmung von Natriumbicarbonat (16,8. g, 0,2 Mol) und 1,2,4-Triazol (27,6 g, 0,4 Mol) in rückflußkochendem Toluol (180 ml) wurde eine Lösung von 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon (38,1 g, 0,2 Mol) in Toluol (4 5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Rückfluß gerührt und das während der Reaktion gebildete Wasser mit einer Dean-Stark-Falle entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann (180 ml) Wasser zugesetzt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel destillativ bei vermindertem Druck entfernt. Der anfallende blaßbraune Feststoff wurde aus 1:1 Äthylacetat/ n-Hexan (70 ml) kristallisiert, um die Titelverbindung (3,9 g), Schmp. Ίθ3 - 105 ⁰C, zu ergeben. IR (KBr) und NMR (CDCl.,) stimmten mit der gewünschten Struktur überein.

Analyse für C. H₇F₃N 0, %:

berechnet: C 53,8 H 3,16 N 18,82 gefunden : C 53,62 H 3,15 N 18,68

(C) Herstellung von 1-/2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxypropyl/-1H-1,2,4-triazol-methansulfonat

.HCl

.CH₃SO₃H

24CH7

2¹ , 4¹-Difluor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetophenon-Hydrochlorid (59,6 g, 0,23 MoI), Trimethylsulfoxoniumjodid (5O,6g, 0,23 Mol) und Cetrimid (2,1 g) wurden in einem Gemisch aus Toluol (370 ml) und 20 Gew.-/Vol.-% wässriger Natronlauge bei 60 ° 3 Stunden gerührt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und auf 110 ml eingeengt, dann mit Äthylacetat(150 ml) verdünnt. Eine Lösung von Methansulfonsäure (16,6 g, 0,172 Mol) in Äthylacetat (20 ml) wurde zugesetzt. Mehr Äthylacetat (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei 0 ⁰C 1 Stunde gerührt, dann ergab Filtrieren des Niederschlags die Titelverbindung (43 g, 56 %) .

20 g des Rohprodukts wurden in heißem, technischem, methyliertem Spiritus (140 ml) gelöst und (2 g) Kohle zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat auf 100 ml eingeengt, dann das Gemisch 1 Stunde bei 0 ⁰C gerührt. Filtrieren ergab die Titelverbindung (7,8 g, 39 %) , Schmp. 128-129 ⁰C. IR (KBr) und NMR (DMSO) .stimmten mit der gewünschten Struktur überein.

Analyse für

berechnet: C 43,2 H3,9 N 12,6 gefunden : C 42,83 H 3,92 N 12,96

(D) Herstellung von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1,3-bis (1H-1,2,4 triazol-1-yl)-propan-2-ol

.CH₃SO₃H

L·

1-/2-(2,4-Difluorphenyl)-2,3-epoxypropyl/-1H-1,2,4-triazolmethansulphonat (6,7 g, 0,02 MoI), 1,2,4-Triazol (2,8 g, 0,04 Mol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (9,1 g, 0,066 Mol) wurden in Dimethylformamid (35 ml) 4,5 Stunden bei 90 ⁰C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann in (170 ml) Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit (2 χ 60ml) Chloroform extrahiert und die Extrakte vereinigt und mit (2 χ 100 ml) Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde (über MgSO,) getrocknet und das Lösungsmittel destillativ unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Rohprodukt (5,3 g) zurück blieb.

Das Rohprodukt wurde in Isopropanol (50 ml) gelöst und (0,5 g) Kohle zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat auf 2 5 ml eingeengt. Der Niederschlag wurde gesammelt und zur Titelverbindung (2,6 g, 4 4 %) Schmp. 13 9-140 ⁰C, getrocknet. IR (KBr) und NMR (DMSO) stimmten mit der gewünschten Struktur überein.

Analyse für C₁^H₁-F-N O:

berechnet: C 51,0 H 3,92 N 27,5 gefunden : C 50,85 H 3,92 N 27,74

Claims (4)

PLC. 326/A/B (PC. 6420) Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

Formel

ce

N N-CH₀-C-CH₀-N N ^(I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß 1,2,4-Triazol mit einer Verbindung der Formel

43

5 —

(VI)

oder mit einem Säureadditionssalz hiervon umgesetzt und dann gegebenenfalls das Produkt der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

in der Q eine leicht austretende Gruppe ist, mit 1,2,4-Triazol umgesetzt und dann gegebenenfalls das Produkt der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß es für Q in der Bedeutung Cl oder Br durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß es in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.