DD235641A5

DD235641A5 - Verfahren zur herstellung neuer bis-triazol-derivate

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Publication number: DD235641A5
Application number: DD85277055A
Authority: DD
Inventors: Robert I Bass; Kelvin Cooper; Kenneth Richardson
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1984-06-07
Filing date: 1985-06-05
Publication date: 1986-05-14
Also published as: AU4334885A; DK253685D0; DE3564266D1; PT80598B; PH22870A; ZA854250B; US4618616A; HUT38326A; KR870001829B1; PT80598A; ES543998A0; IE57804B1; CN85104471A; IE851416L; JPS611672A; NO852287L; PL253666A1; JPH0521108B2; GB8414519D0; PL144920B1

Abstract

Verbindungen der Formel, worin R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, unabhaengig ausgewaehlt unter F, Cl, Br, J, CF3, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy ist oder R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist und X OH, F, Cl oder Br ist, und die O-Ester und O-Ether der Verbindungen, in denen X OH ist, und die pharmazeutisch und landwirtschaftlich akzeptablen Salze der Verbindungen und O-Ester und O-Ether. Die Verbindungen sind brauchbar als Fungizide fuer den Menschen und in der Landwirtschaft.

Description

PLC 400 (SPC 6816;

PFIZER CORPORATION

Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel Colon / Panama

Verfahren zur Herstellung neuer Bis-triazol-Derivate

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Bis-triazol-Derivate, die Aktivität gegen Fungi besitzen und bei der Behandlung von Pilzinfektionen in Tieren, Menschen eingeschlossen, und als Landwirtschafts-Fungizide brauchbar sind.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel

N Ν— C— C—CH„ N N (I)

/ l

worin R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis. 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J, CF₃, C₁-C₄-AIkYl und C. -C₄-AIkOXy, oder R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist und X -OH, -F, -Cl oder

-Br ist; und die O-Ester und O-Ether der Verbindungen, worin X -OH ist, und die pharmazeutisch und landwirtschaftlich akzeptablen Salze der Verbindungen und Ester und Ether zur Verfügung gestellt.

C₃- und C.-Alkyl- und -Alkoxy-Gruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein.

Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder einen O-Ester, O-Ether oder pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.

Die Erfindung bietet ferner eine Verbindung der Formel (I) oder einen O-Ester, O-Ether oder pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Behandlung von Pilzinfektionen in Tieren, Menschen eingeschlossen .

Die Erfindung liefert ferner noch eine gegen Fungi wirkende Zusammensetzung für Landwirtschafts . (einschließlich Gartenanbau)-Gebrauch, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder einen O-Ester, O-Ether oder landwirtschaftlich akzeptables Salz hiervon, zusammen mit einem landwirtschaftlich akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.

Die Erfindung liefert ferner noch ein Verfahren zum Behandeln eines Tieres (einen Menschen eingeschlossen), einer Pflanze oder von Samen oder Saatgut mit Pilzinfektion, das das Behandeln des Tieres, der Pflanze oder des Saatguts oder des Ortes der Pflanze oder des Saatguts mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres 0-Esters oder O-Ethers oder, je nach Eignung, mit einem pharmazeutisch oder landwirtschaftlich akzeptablen Salz hiervon umfaßt.

Wenn R die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, ist sie bevorzugt Phenyl substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, bevorzugter 1 oder 2 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J und CF₃, und am meisten bevorzugt unter F und Cl. Die durch R dargestellten bevorzugten Einzelgruppen sind 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 4-Brom-2,5-difluorphenyl und 5-Chlorpyrid-2-yl. Die am meisten bevorzugten,vonR repräsentierten Gruppen sind 2,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl und 4-Chlorphenyl.

X ist vorzugsweise -OH.

Typische O-Ester sind C₂-C₄-Alkanoyl (z.B. Acetyl)- und Benzoylester. Der Phenylring von Benzoylestern kann z.B. durch 1 oder 2 C.-C₄-Alkyl-oder Halogengruppen substituiert sein. Typische O-Ether sind C.-C.-Alkyl-, C2~C₄-Alkenyl-, Phenyl (C.-C₄~alkyl)- und Phenylether. Wieder können die Phenylgruppen durch z.B. 1 oder 2 C-] -C^-Alkyl- oder Halogengruppen substituiert sein.

Die Verbindungen der Formel (I), worin X -OH ist, können gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

N Ti—C—C CH 1,2,4-Triazol, vorzugsweise in Gegen-

/ J wart einer Base, wie IC-,CCU,

oder eines Basensalzes von 1,2,4-Triazol

(II)

^0H

V7

N' ^N—C C-CH₂-N

R N

(IA)

In einer typischen Reaktion werden das Epoxid (II), 1,2,4-Triazol und wasserfreies Kaliumcarbonat zusammen auf beispielsweise 40 bis 120°C in einem geeigneten.Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, erwärmt, bis die Reaktion vollständig ist, gewöhnlich in 1 bis 16 h. Das Produkt (IA) kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Wenn ein Basensalz von 1,2,4-Triazol verwendet wird, ist es vorzugsweise ein Alkalimetallsalz, z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz.

Es gibt mehrere Methoden zur Herstellung der Zwischenstufen (II). Diese sind schematisch wie folgt veranschaulicht:

(a) N

N-CH-CO-R

^:N

(III)

i) KOH (wenigstens 2 Äquivalente)

ii) BrCH₂CH₂Br

N—C—CO-R

(IV)

oder

(b) N

N-CH-CO-R

/ I

N CH₀

^NaH

(V)

Äquivalent) ii) PhSeCl

PhSe

N-C-COR

/ I

N CH.,

(VI)

jn-C hl ο rperbenzoesäure, -70⁰C

N— C — CO-R

D iirtethy loxosulf oniummethylid

^ N-C-COR

/ Il

N CH_n

(IV)

(VII)

— C CO-R Dimethyloxosulfonium- N^ N—C C CH _

-N mechylid l="N R

(IV) (II)

In den Stufen (b) und (c) können Trimethylsulfoxoniumjodid und wässriges Natriumhydroxid/Cetrimid zur in situ-Bildung von Dimethyloxosulfoniummethylid verwendet werden.

Vorzugsweise werden die Zwischenstufen (II) nach den Stufen (a) und (c) erhalten.

Stufe (a) erfolgt vorzugsweise durch Zugabe, von "18-Krone-6-ether" (1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan) und Kaliumhydroxid (wenigstens 2 Äquivalente) zu einer Lösung des Ketons (III) in Methylenchlorid.

Der Kronenether bringt das Kaiiumhydroxid in Methylen— chlorid, das ein nicht-polares Lösungsmittel ist, in Lösung. Nach einigen wenigen Minuten Rühren, wird 1,2-Dibromethan zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für bis zu etwa 24 h gerührt. Das Keton (IV) kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Stufe (a) kann auch in Abwesenheit des Kronenethers unter Verwendung von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel durchgeführt werden, dies ist aber im allgemeinen weniger zufriedenstellend.

Stufe (c) kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Typischerweise werden das Keton (IV), Trimethylsulfoxoniumjodid, Cetrimid und wässriges Natriumhydroxid, vorzugsweise unter Rückfluß, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,1,1-Trichlorethan, zusammen erwärmt, bis die

Reaktion vollständig ist, was im allgemeinen in 24 h oder weniger der Fall ist. Das Oxiran (II) kann dann in herkömmlicher Weise gewonnen werden.

Stufe (b) ist eine Alternative zu (a), ist aber ein komplexerer Weg. Typische experimentielle Einzelheiten sind in Herstellung 1, Teilen (B) bis (D), gegeben.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach dem Stand der Technik analogen Methoden hergestellt werden (s. z.B. die GB-PS'en 1 512 918, 1 533 705, 1 533 706 und die veröffentlichten Europäischen Patentanmeldungen 44605, 61051 und 69442).

Die Ausgangsmaterialien der Formel (V) sind in unserer Europäischen Patentanmeldung Nr. 8430167Ο.Ό beschrieben. Sie können nach Routinemethoden hergestellt werden, typischerweise wie folgt:

NT N-CH--CO-R i) NaH N^ N-CH-CO-R

' / ² r I

r \ I \

Xl) CH₃I ^=N CH₃ (III) (V)

Die Erfindung umfaßt auch die neuen Zwischenstufen der Formeln (II), (IV), (VI) und (VII).

Die Verbindungen der Formel ,(I), worin XF, Cl oder Br ist, können durch Halogenieren der entsprechenden. Verbindungen, worin X -OH ist, hergestellt werden.

Die Halogenierung erfolgt nach herkömmlichen Arbeitsweisen, z.B. unter Verwendung von SOCl₂/ SOBr₂ oder Diethylaminoschwefeltrifluorid (Et₃NSF₃), je nach Eignung (siehe veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 96 569).

— 7 —

Bei einer typischen Arbeitsweise unter Verwendung von .Thionylchlorid oder -bromid wird-das 'hydroxyhaltige Bis-triazol(II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. trockenem Acetonitril, mit Thionylchlorid oder -bromid bei einer Temperatur von O⁰C bis Rückflußtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. von Imidazol, umgesetzt. Das halogenhaltige Produkt kann dann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden. .

Die Reaktion unter Verwendung von Diethylaminoschwefeltrifluorid wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise in Methylenchlorid als Lösungsmittel, durchgeführt. Wieder kann das Produkt in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Die O-Ester und O-Ether können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, typischerweise durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes der Verbindung (I) /X = -OH/ mit der geeigneten Chlor- oder Brom-Verbindung, z.B. einem Alkanoyl- oder Benzoylchlorid, oder Alkyl-, Alkenyl.-, Benzyl- oder Phenylchlorid oder -bromid.

Pharmazeutisch akzeptable Säureadditonssalze der Verbindungen der Formel (Ϊ) sind die mit starken Säuren, die nichttoxische Säureadditionssälze bilden, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Oxal- und Methansulfonsäure, gebildeten. Solche Salze sind auch für landwirtschaftliche Verwendung brauchbar.

Die Salze können nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhalten werden, z.B. durch Mischen von Lösungen, die etwa äquimolare Mengen der freien Base und der gewünschten Säure enthalten, und das gewünschte Salz wird durch filtrieren, wenn unlöslich, oder durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren O-Ester, O-Ether und Salze sind"gegen Pilze wirkende Mittel, brauchbar zum

Bekämpfen von Pilzinfektionen in Tieren, Menschen eingeschlossen. Beispielsweise sind sie brauchbar bei der Behandlung topischer Pilzinfektionen beim Menschen, verursacht, unter anderen Organismen, durch die Arten von Candida, Trichophyton, Microsporum oder Epidermophyton, oder bei Schleimhaut-Infektionen, verursacht durch Candida albicans (z.B. Schlund- und Vagina-Candidiasis). Sie können auch bei der-Behandlung systemischer Pilzinfektionen verwendet werden, ausgelöst z.B. durch Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces.

Die in vitro-Ermittlung der Antipilzaktivität der''Verbindungen kann durch Bestimmung der Mindestheinmkonzentration (MHK) erfolgen, die die Konzentration der Testverbindungen in einem geeigneten Medium ist, bei der Wachstum des speziellen Mikroorganismus nicht mehr eintritt. In der Praxis wird eine Reihe von Agarplatten, jede mit der Testverbindung in einer bestimmten Konzentration versehen, mit einer Standardkultur von z.B. Candida albicans beimpft, und jede Platte wird dann 48 h bei 37°C inkubiert. Die Platten werden dann auf das Vorhandensein oder Fehlen von Wachstum des Fungus geprüft und der geeignete MHK-Wert wird notiert. Andere in solchen Tests verwendete Mikroorganismen können Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis und Torulopsis glabrata umfassen.

Die in vivo-Auswertung der Verbindungen kann an einer Reihe von Dosiswerten durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung an Mäuse erfolgen, die mit .z.B. einem Stamm von Candida albicans oder Aspergillus flavus beimpft werden. Die Aktivität wird auf das Überleben einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Tod einer unbehandelten Gruppe von Mäusen gegründet. Der Dosiswert, bei dem die Verbindung 50%igen Schutz gegenüber dem letalen Einfluß der Infektion bietet (PD₅₀), wird notiert.

Für die Verwendung beim Menschen können die Antipilzverbindungen der Formel (I) und deren Salze, O-Ether und O-Ester alleine verabreicht werden, sie werden aber im* allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder eiförmigen Pillen, entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die weitere Substanzen enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.

Für orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten werden die täglichen Dosierungswerte der Antipilzverbindungen der Formel (I) und ihrer Salze, O-Ether und O-Ester von 0,1 bis 10 mg/kg (in unterteilten Dosen) sein, wenn entweder oral oder parenteral verabreicht. So werden Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 5 mg bis 0,5 g der aktiven Verbindung für Einzelverabreichung oder 2 oder mehr zu gleicher Zeit, je nach Eignung, enthalten. Der Arzt wird in jedem Falle die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen Einzelpatienten die geeignetste sein ^xwird, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des besonderen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall; es kann natürlich Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von. Vorteil sind, und solche liegen im Bereich dieser Erfindung.

Alternativ können die Antipilzverbindungen der Formel (I) in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht wer-

den, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Puders angewandt werden. Beispielsweise können sie in eine Creme eingearbeitet sein, die aus einer wässrigen Emulsion von Polyethylengykolen oder flüssigem Paraffin besteht; oder sie können in einer Konzentration zwischen 1 und 10 % in eine Salbe eingearbeitet sein, die aus einem weißen Wachs oder einer weißen, weichen Paraffingrundlage, zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsmitteln, wie sie erforderlich sein mögen, bestehen.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre O-Ether, O-Ester und Salze besitzen auch Aktivität gegenüber einer Vielzahl pflanzenpathogener Fungi, einschließlich z.B. verschiedener Brand-, Mehltau- und Schimmelarten, und die Verbindungen sind so brauchbar zur Behandlung, von Pflanzen und Saatgut zum Ausrotten oder Verhindern solcher Erkrankungen.

Die in vivo-Auswertung der Aktivität der. Verbindungen gegenüber Pflanzenfungi kann durch Messen ihrer Mindesthemmkonzentrationen in der gleichen Weise, wie zuvor beschrieben, bestimmt werden, ausgenommen, daß die Platten bei 30°C 48 h oder länger inkubiert werden, bevor sie auf das Vorhandensein oder Fehlen von Wachstum geprüft werden.

Bei solchen Tests verwendete Mikroorganismen umfassen Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea und Rhizoctonia solani.

Für landwirtschaftliche und Gartenbauzwecke werden die Verbindungen und ihre landwirtschaftlich akzeptablen Salze vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung verwendet, die je nach Eignung für die besondere. Verwendung und den gewünschten Zweck zusammengestellt ist. So können die Verbindungen in Form von staub'enden Pulvern oder Granula, Saatgutsoßen, wässrigen Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen, Tauchlösungen, Sprühmitteln, Aerosolen oder Rauchmitteln an-

gewandt werden. Zusammensetzungen können auch in Form dispergierbarer Pulver, Granula oder Körner' oder Konzentrate für Verdünnung vor Gebrauch geliefert werden. Solche Zusammensetzungen können solche herkömmlichen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel enthalten, wie sie in der Landwirtschaft und dem Gartenbau bekannt und akzeptabel sind, und sie werden nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt. Die . Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile enthalten, z.B. Verbindungen mit herbizider oder insektizider Aktivität oder ein' weiteres Fungizid. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können in einer Reihe von Weisen angewandt werden, sie können z.B. direkt auf das Pflanzenblattwerk, Stiele, Zweige, Saatgut oder Wurzeln oder auf den Boden oder ein anderes Wachstumsmedium aufgebracht werden, und sie können nicht nur zur Ausrottung der Krankheit, sondern auch prophylaktisch zum Schutz der Pflanzen oder des Saatguts vor Befall verwendet werden.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C. Zwei psi entsprechen 1,38 χ 10" Pascal.

Beispiel 1

1 - (2 , 4-Dichlorphenyl) -1 - (1 -[Λ H-1 ,.2 , 4-triazol-1 -yl/cyclopropyl)· 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol

1,2,4-Triazol .

Cl

- .12 -

Zu einer Lösung von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1 -[Λ H-1,2,4-triazol-1-yljcyclopropyl)oxiran (0,5 g, 1,7 mMol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde 1 ,2,4-Traizol (0,23 .g, 3,4 mMol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,23 g, 1,7 mMol) gegeben. Erwärmen auf 85° erfolgte unter Rühren 2 h. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft, wobei es durch Wasser (10 ml) ersetzt wurde.· Extraktion mit Methylenchlorid (3x10 ml) erfolgte, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3x10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde dann'zu einem Harz eingedampft, Gewicht 0,46 g.

Die Reinigung erfolgte durch "Blitz"-Säulenchromatographie

4 unter leichtem Druck (1,38 χ 10 Pa bzw. 2 psi) an einer mit Merck "Kieselgel 60" (Warenzeichen)-Siliciumdioxid einer Teilchengröße entsprechend einer Siebmaschenweite von 62-37 μΐη (230-400 mesh) gepackten Säuleunter Eluieren mit Methanol und Methylenchlorid.

Die geeigneten Fraktionen ergaben nach Sammeln und Eindampfen einen Feststoff, der aus Cyclohexan und Ethylacetat umkristallisiert wurde, um die reine Titelverbindung, 0,12g, Schmp. 146-147° (19,2 % Ausbeute), zu ergeben.

Analyse für C₁₅H₁₄Cl₂NgO, %:

ber.: C 49,3 H 3,9 N 23,0 gef.: C 49,0 H 3,8 N 22,7

NMR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen, Strukturüberein.

Beispiele 2 bis' 4

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich dem vorhergehenden Beispiel aus dem geeigneten Oxiran, 1,2,4-Triazol und Kaliumcarbonat hergestellt:

N-

OH

C— CH-

Beispiel

R -

(Γ

F

(

T F

F

Schmp.(⁰C) und Ausbeute

Analyse

C

v

F₂N

6^0:

2

154-156°

berechnet für

H

15^H14

N

25,3;

C 54,2;

H

4,2;

N

25,1.

' 1

.(57%)

gef.: C 53,9;

C

4-, 3;

ClN

6^0:

3

Cl

209-211°

berechnet für

H

15^H15

N

25,4;

Λ.

C 54,5;

H

4,6;

N.

25,1.

..(25.3%)

gef.: C.54,5;

C

4,5;

^FN6

O:

4

169-172°

berechnet für

H

15^H15

N

26,7,-

C 57,4;

H

4,8;

N

26,8.

(24%)

gef.: C.57,7;

4,8;

Beispiel 5

1 -Chlor-! -(4-fluorphenyD-i- (1-/ΊΗ-1 , 2 , 4-triazol-1 -yl/-cyclopropyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethan-1/4 Hydrat

SOCl₂,

HN M

Rückfluß

Eine Lösung.von Imidazol (0,2 7 g) in trockenem Acetonitril (5 ml) wurde mit Thionylchlorid (0,17 ml) und dann 1-(4-Fluorphenyl)-1-(1-/ΊΗ-1,2,4-triazol-1-yl/cyclopropyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-i-yl)ethanol (0,26 g) (Produkt von Beispiel 4) behandelt. Das anfallende Gemisch wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (50 ml) verteilt und die beiden Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie an Siliciumdioxid (50 g, 62 bis 37 μΐη bzw. 230 bis 400 mesh) unter Eluieren mit 95 % Ethylacetat/5 % Diethylamin gereinigt wurde. Verreiben mit Hexan ergab die Titelverbindung (64 mg, 24 %), Schmp. 81-4°.

Analyse für

H₃O,

ber.: C 53,36 H 4,30 N 24,90 gef.: C 53,27 H.4,32 N 24,99

NMR-, IR- und Massenspektrum-Analyse bestätigten die angegebene Struktur.

Beispiel 6

Nach einer Arbeitsweise ähnlich·der von Beispiel 5 wurde 1-Chlor-1- (4-chlorphenyl)-1-(1-/iH-1 ,.2 ,4-triazol-1 -yl7~ cyclopropyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethan-Hemihydrat aus Thionylchlorid, Imidazol und dem geeigneten Ethanol-Derivat hergestellt. Eindampfen des Eluats nach Chromatographie ergab ein Harz, das beim Stehen in Diethylether langsam kristallisierte. Umkristallisieren aus Ethylacetat und dann Isopropylalkohol ergab weiße Kristalle des Produkts, Schmp. 100-1° (25 % Ausbeute).

Analyse für

N₆·1/2 H₃O, %

ber.: C 5o', 2 4 H 4,19 N 23,4 5 gef.: C 50,25 H 4,46 N 23,62

NMR-, IR- und Massenspektrum-Daten stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

Die folgenden Herstellungen, in denen alle Temperaturen in ⁰C angegeben sind, veranschaulichen die Herstellung gewisser Ausgangsmaterialien.

Herstellung 1 > ·

(A) 2' ,4 'Dichlor-2- ("IH-I ,2 ,4-triazol-1 -yl) propio-phenon-

Hydrochlorid '

N— N-CH₂-C=O

i) NaH

ii) CH₃I

Alkylieren von 2',4'-Dichlor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)~

acetophenon (8,64 g) mit Methyljodid (5,27 g) in Gegenwart von Natriumhydrid (als 50%ige Dispersion in öl, Gesamtgewicht der Dispersion 1,78 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) bei 0° über 2 h lieferte die Titelverbindung, die als Hydrochlorid isoliert wurde, Schmp. 125-129°, 3,17 g (Ausbeute 34,8 %).

Analyse für C₁₁H₉Cl₂N₃O-HCl, %:

ber. : C 4 3,1 H 3,3 N 1.3,7 gef.: C 43,1 H3,3 N 13,9

NMR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

(B) 2',4'-Dichlor-2-phenylselenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1 - _ yl) propiophenon '

i) NaH

ii) PhSeGl

Cl

Zu einer Lösung von 2',4'-Dichlor-2-(1H-1,2,4-triazol-1 yDpropio-phenon (3 g, 11 mMol) in Tetrahydrofuran (60 ml), auf 5° gekühlt, wurde Natriumhydrid als 50 gew.-%ige Dispersion in öl (0,68 g der Dispersion, die 14 mMol Natriumhydrid enthielt)' gegeben. 30 min später wurde Phenylselenylchlorid in vier gleichen Anteilen über 5 min (2,95 g, 15,4 mMol) zugegeben. 15 min später wurde Eisessig zugesetzt (1,5 ml) und das Gemisch in Wasser (100 ml) gegossen. Überschüssiges festes Natriumbicarbonat wurde zugesetzt, um die Lösung basisch zu machen, die dann mit Ethylacetat (3'χ

50 ml) extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung (3 χ 50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen ergab ein unreines öl, Gewicht 5,4 g. Die Reinigung erfolgte durch "Blitz"-Säulenchromatographie unter leichtem Druck (1,38 χ 10 Pa bzw. 2 psi) an einer mit "Merck Kieselgel 60" (Warenzeichen)-Siliciumdioxid mit einer Teilchengröße entsprechend einer lichten Siebmaschenweite von 62 bis 37 μπι (230 bis 400 mesh) gepackten Säule unter Eluieren mit Ether und 40 bis 60° Petrolether (1:1). Die geeigneten Fraktionen ergaben nach Sammeln und Eindampfen einen Feststoff, der aus Cycl'ohexan umkristallisiert wurde, um die reine Titelverbindung zu ergeben, 2,57 g, Schmp. 8 4-8 6° (47 % Ausbeute). '

Analyse für C₇HCl₂N₃OSe, %:

gef . : ber . :

C 48,0 H 3,2 N 10,2 C.48,0 H 3,1. N 9,9

NMR-, IR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

(C) 2',4'-Dichlor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)prop-2-enophenon

m-Chlor-perbenzce-

säure ^

7"

N.

Zu einer Lösung des Produkts von Teil (B) (0,42 g, 1,0 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) bei -72° wurde Metachlorperbenzoesäure (0,32 g, 1,5 mMol) in drei gleichen Anteilen über eine

Zeit von 12 min gegeben. 2 h später wurde das Gemisch bei -70° in eine wässrige Lösung von gesättigtem Natriumbicarbonat und Natriumsulfit {20 ml) unter, kräftigem Rühren gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (3x5 ml) und Wasser (3x5 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen ergab die Titelverbindung als öl, 0,20 g (74 % Ausbeute). Die Verbindung wurde direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

(D) 1-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)cyclopropyl-2,4-dichlorphenylketon

Cl

D i me t hy1ο xo s uIfoniummethylid

Cl

2',4"-Dichlor-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)prop-2-enophenon (0,27 g, 1,0 mMol) wurde in 1,1,1-Trichlorethan (2 ml) zu einem rückflußkochenden Gemisch von Trimethylsulfoxoniumjodid (0,33 g, 1,5 mMol), Cetrimid (0,03 g) , 1., 1 ,1-Trichlorethan (5 ml) und wässrigem 2 η Natriumhydroxid ( 3ml) unter kräftigem Rühren über 2 min getropft. Nach weiteren 15 min Rückfluß wurde die organische Phase nach Kühlen abgetrennt. Eindampfen ergab ein Harz, Gewicht 0,11 g.

Reinigung erfolgte durch "Blitz"-Säulenchromatographie an "Merck Kieselgel 60" (Warenzeichen).-Siliciumdioxid von 62-37 pm (230 bis 400 mesh) unter Elution mit Ether.

Die geeigneten Fraktionen ergaben nach Sammeln und Eindampfen die reine Titelverbindung als Harz, 0,051 g (18 % Ausbeute).

Die NMR- und .Massenspektrum-Daten für das Produkt· stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

NMR (CDCl₃),^"= 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 7,1-7,25 (m,

3H) , 7,8 (s, 1H) , 8,15 (s, '1H) ,

Analyse für C. J_gCl₂N 0, %:

ber.: C 51,1 H3,2 N 14,9 gef.: C 50,8 H 3,0 N 15,0

(E) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-/"1- (1H-1 ,2,4-triazol-1-yl)-cy c lopr OPyIj⁷OX ir an -

N N C C Dimethyloxosulfonium-

W^ /"^/Cl mechylid

Cl

1 -(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)cyclopropyl-2,4-dichlorphenylketon (0,5 g, 1,8 mMol) wurde zu Trimethylsulfoxoniumjodid (0,57 g, 2,6 mMol), Cetrimi'd (0,02 g) , 1 ,1 ,1 -Trichlorethan (10 ml) und wässriger Natriumhydroxidlösung (5 ml, 20%ig) gegeben. Das Gemisch wurde 20 h rückflußgekocht.

Die organische Phase wurde dann abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (3 χ 10 ml) extrahiert.

« Die organischen Extrakte wurden mit der organischen Phase vereinigt und mit gesättigter Salzlösung (3 χ 10 ml) gewaschen, darauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen ergab die Titelverbindung als öl, 0,28 g (52,5% Ausbeute) .

NMR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein:

Massenspektrum M-1 = 294, M-29 = 265; M-30-35 = 230; für C₁₃H₁₁Cl₂N₃O M-35 =259.

Herstellung 2 (Alternative zu Herstellung 1, Teilen (A) bis (D)),

1-(1H-I,2,4-Triazol-1-yl)cyclopropyl-2,4-dichlorpheny!keton

N N-CH₀-C^

i) KOH

ii) BrCH₉CH₂Br

Kaliumhydroxid (4,88 g, 88 itiMol) wurde zu einer Lösung von 2-(iH-1>,2,4-Triazol-1-yl)-2',4'-dichloracetophenon (siehe die Britische, veröffentlichte Patentanmeldung 2078719A) 10,24 g, 40 mMol) in Dimethylsulfoxid (100 ml) gegeben. 30 min später wurde 1,2-Dibromethan in einer Charge (8,28 g, 44 mMol) unter Rühren zugegeben. Es wurde 20 h weiter gerührt.

Das Gemisch wurde dann in Wasser (175 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (3 χ 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (3 χ 50 ml) gewaschen.

Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Harz eingedampft, Gewicht 11,92 g. Die Reinigung erfolgte durch "Blitz"-Säulenchromatographie unter

4 leichtem Druck (1,38 χ 10 Pa bzw. 2 psi) an einer mit Merck "Kieselgel 60" (Warenzeichen)-Siliciumdioxid von 62 bis 37 μΐη (230 bis 400 mesh) gepackten Säule unter Eluieren mit Ether.

Die geeigneten Fraktionen ergaben nach Sammeln und Eindampfen ein Harz, das beim Stehen fest, wurde, um die reine Titelverbindung zu ergeben, 2,51 g, Schmp. 55-56° (22,2 % Ausbeute) .

Die NMR- und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein. Die Verbindung wurde spektroskopisch als mit dem Produkt der Herstellung 1 (D) identisch bestätigt.

Herstellung 3

1 - (1H-1,2,4-Triazol-1-yl)cyclopropyl-4-f-luorphenyl-keton

V i

) KOH / Kronenether

ii) BrCH₂CH₂Br

Zu einer Lösung von.2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-4'-fluoracetophenon (10,24 g, 50 mMol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde 18-Krone-6-ether (1 g) (Handelsbezeichnung für 1,4,7, 10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan) und Kaliumhydroxid (6,1 g, 109 mMol) unter Rühren gegeben. 10 min später wurde 1,2-Dibromethan (10,3 g, 55 mMol) in einer Charge zugesetzt. Das Rühren wurde 18h fortgesetzt. Das Gemisch wurde in gesättigte Salzlösung (100 ml) gegossen und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser (3 χ 30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen ergab ein öl, Gewicht 13,7 g. Reinigung erfolgte durch Blitz-

4 Säulenchrömatographie unter leichtem Druck (1,38 χ 10 Pa,-2 psi) an einer mit Merck "Kieselgel 60" (Warenzeichen)-Siliciumdioxid von 62 bis 37 μΐη (230-400 mesh) gepackten Säule unter Eluieren mit Ether. Die geeigneten Fraktionen

ergaben nach Sammeln und Eindampfen einen Feststoff, die reine Titelverbindung, 2,9 g, Schmp. 73-75 (25 % Ausbeute)

Analyse für C₁₂H FN₃O, %:

ber.: C62,3H4_/5N18,3 gef.: C 62 , 3 H 4 , 4 N 1 8 , 2

NMR-, IR-·und Massenspektrum-Daten für das Produkt stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)-4'-fluoracetophenon wurde nach Arbeitsweisen analog den in der GB 2078719A beschriebenen hergestellt. - .

Herstellungen 4 und 5

Die folgenden Ketone wurden ähnlich der Methode der vorhergehenden Herstellung aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.

N Ν—^NC — CO-R

Herstellung	R	r	Schrnp. (⁰C) und Ausbeute	Analyse	für	_c	%	,H F	,N	0:
4 ·			89-90°	berechnet	57,8;	H	3,6;	N	16,9;
	.&			C	57,9;	H	3,6;	N	16,6.
	\ I		(23,3%)	gef.: C	für	C	12^H10	ClN	3^0:
5	·		88-90°	berechnet	58,2;-	H	4,0;	N	17,0;
			C	58,3;	H	4,0;	N	17,0.
		(25,4%)	gef.: C
' 1
Cl

Die Herstellung des Ausgangsmaterials 2- (1H--1 , 2 , 4-triazol-1-yl)-2^! ,4'-difluoracetophenon ist in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 69442 beschrieben. 2-(1H-1 ,2,4-Triazol-i-yl)-4 '-chlor.acetophenon wurde ähnlich hergestellt.

Herstellung 6

Die folgenden Epoxide wurden ähnlich der Methode der Herstellung 1 (E) unter Verwendung des geeigneten Ketons, von Trimethylsulfoxoniumjodid, Cetrimid und wässrigem Natriumhydroxid hergestellt:

" C C CH.

^:N

R = 4-Fluorphenyl; 2,4-Difluorphenyl und.4-Chlorphenyl.

Die Epoxide wurden durch NMR- und IR-Spektrum-Daten charakterisiert.

Aktivitätsdaten

Die Verbindungen der Formel (I) haben die folgenden PD₁-. Werte (mg/kg, oral) bei Mäusen nach 4 8 h, wenn nach der vorgeschriebenen Methode gemessen:

Verbindung PD₅₀(mg/kg)

Produkt von Beispiel 1 < 1,0

Produkt von Beispiel 2 <:1,0

Produkt von Beispiel 3 <: 1 ,0

Produkt von Beispiel 4 < 1,0

Produkt von Beispiel 5. _ 3,1

Produkt von Beispiel 6 1,6

Claims

PLC 400 (SPC 6816)

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH₂-CH₉ X

-"""" _N_ _c- c CH₀ N ^N (I)

\=_N J₁ ν —/

worin R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch. 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J, CF₃, C^C.-Alkyl und C₁-C₄-AIkOXy, ist oder R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist und X OH, F, Cl oder Br ist, oder deren 0-Ester, O-Ether oder ein pharmazeutisch oder landwirtschaftlich akzeptables Salz davon, gekennzeichnet durch Umsetzen eines Oxirans der Formel

21ο

CH₀ CH„ 0

N C C CH₀ (II)

N R

worin R wie oben definiert ist,

mit 1,2,4-Triazol oder einem Basensalz hiervon, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X OH ist, gegebenenfalls gefolgt von einer oder mehreren der folgenden Stufen:

a) Halogenieren einer Verbindung der Formel (I), worin X

OH ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X F, Cl oder Br ist;

b) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), worin X OH ist, in einen O-Ester oder O-Ether und

c) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch oder landwirtschaftlich akzeptables Salz durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet.dadurch, daß das Oxiran (II) mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Base Kaliumcarbonat ist.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Basensalz von 1,2,4-Triazol ein Alkalimetallsalz ist.
5. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch/ daß die Halogenierung unter Verwendung von Diethylaminoschwefeltrifluorid, Thionyl-

Chlorid oder Thionylbromid erfolgt.
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Halogenierung unter Verwendung von Thionylchlorid in Gegenwart von Imidazol erfolgt.
7. Verfahren nach irgend einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß R eine Phenylgruppe ist, substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt unter F, Cl, Br, J und CF_ .
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß R 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Fluorphenyl ist.