DD246998A5 - Verfahren zur herstellung von triazol-derivaten - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I), worin R eine Phenylgruppe ist, fakultativ durch 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhaengig voneinander unter F, Cl, Br, I, CF3, C1C4-Alkyl und C1C4-Alkoxy ausgewaehlt sind, substituiert, oder worin R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist, X OH, F, Cl oder Br ist, R1 und R2 jeweils unabhaengig voneinander H, CH3 oder F sind und worin Het eine 1-Tetrazolyl- oder 2-Tetrazolyl-Gruppe ist, oder ein O-Ester oder O-Ether einer solchen Verbindung, worin X gleich OH ist, oder ein pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbares Salz der genannten Verbindungen und Ester und Ether. Die Verbindungen sind als pilzhemmende Mittel fuer den Gebrauch an Menschen, Tieren und in der Landwirtschaft von Wert. Formel (I)
Description
worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind, *
mitTetrazol,
wobei eine Verbindung mit der Formel (I), worin X gleich -OH ist und Het 1-Tetrazolyl ist, im Gemisch mit einer Verbindung mit der Formel (I), worin X gleich-OH ist und Het 2-Tetrazolyl ist, gebildet wird,
und wobei diesem Verfahren auf Wunsch einer oder mehrere de rf olgenden Sch ritte folgen:
(a) Trennen des Gemischs, um eine Verbindung mit der Formel (I), in welcher X gleich-OH ist und Het 1-Tetrazolyl ist, und eine Verbindung, in welcher X gleich -OH ist und Het 2-Tetrazolyl ist, zu isolieren,
(b) Halogenieren einer Verbindung mit der Formel (I), in welcher X gleich -OH ist, um eine Verbindung mit der Formel (I), in welcher X gleich F, Cl oder Br ist, herzustellen,
(c) Umwandeln einer Verbindung mit der Formel (I), in welcher X.gleich -OH ist, in einen O-Ester oder O-Ether, und
(d) Umwandeln einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines O-Esters oder O-Ethers hiervon in ein pharmazeutisch oder . landwirtschaftlich annehmbares Salz hiervon.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion des Oxirans (II) mitTetrazol in Gegenwart von Bis(tri-nbutylstannyl)oxid durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es angewendet wird, um eine Verbindung mit der Formel (I) herzustellen, in weicher R eine Pheny !gruppe ist, die durch 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander unter F, Cl, Br, I und CF3 ausgewählt sind, substituiert ist.
4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß es angewendet wird, um eine Verbindung mit der Formel (I) herzustellen, in welcher R eine Phenylgruppeist, die durch 1 oder 2 Substituenten, die jeweils unter Fund Cl ausgewählt sind, substituiert ist.
5. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß es angewendet wird, um eine Verbindung mit der Formel (I) herzustellen, in welcher R 2,4-Dichlorphenyl oder 2,4-Difluorphenyl ist.
6. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß es angewendet wird, um eine Verbindung mit der Formel (I) herzustellen, in welcher X gleich-OH ist und R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H oder CH3 sind.
7. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem organischen Solvens bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 110°C durchgeführt wird.
Diese Erfindung befaßt sich mit einem Verfahren zur Herstellung von neuen Triazol-Derivaten,
Die pilzhemmende Aktivität besitzen und bei der Behandlung von Pilzinfektionen in Tieren, einschließlich Menschen, und als landwirtschaftliche Fungizide von Wert sind.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen mit der Formel
R1 X
i ' ι '
N C C CH2 Het (|;
zur Verfügung gestellt, worin Reine Phenylgruppe ist, fakultativ durch 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig, voneinander unter F, Cl, Br, I, CF3, C1-C4-AIRyI und C,-C4-Alkoxy ausgewählt sind, substituiert, oder worin R eine 5-Chlorpyrid-2-yl-Gruppe ist, X-OH,-F,-Cl oder-Br ist,
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinanderH, CH3 oder F sind und worin Heteine 1 -Tetrazo Iy I- ode r2-Tetrazolyl-Gruppe ist; und die O-Ester und O-Ether der Verbindungen, in welchen X-OH ist, und die pharmazeutisch und landwirtschaftlich annehmbaren Salze der genannten Verbindungen und Ester und Ether.
Die C3- und C4-Alkyl- und Alkoxy-Gruppen können geradekettig oder verzweigtkettig sein.
Die Erfindung stellt weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfugung, welche eine Verbindung mit der Formel
(I) oder einen O-Ester, O-Ether oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren'Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Erfindung stellt außerdem eine VerbindungTnit der Formel (I) oder einen O-Ester, O-Ether oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon für die Anwendung in der Medizin, insbesondere für die Behandlung von Pilzinfektionen in Tieren, einschließlich Menschen, zur Verfügung.
Die Erfindung stellt darüber hinaus eine pilzhemmende Zusammensetzung für die landwirtschafttiche (einschließlich gartenbauliche) Anwendung zur Verfügung, welche eine Verbindung mit der Formel (I) oder einen O-Ester, O-Ether oder ein landwirtschaftlich annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem landwirtschaftlich annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Erfindung stellt darüber hinaus ein Verfahren zur Behandlung eines Tieres (einschließlich eines Menschen), einer Pflanze oder von Saatgut bereit, die von einer Pilzinfektion befallen sind, welches das Behandeln dieses Tieres, der Pflanze oder des Saatgutes oder des Standortes der Pflanze oder des Saatgutes mit einer wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines O-Esters oder O-Ethers hiervon oder, je nach Bedarf, mit einem pharmazeutisch oder landwirtschaftlich annehmbaren Salz umfaßt.
Wenn R die genannte fakultativ substituierte Phenylgruppe ist, ist dies vorzugsweise eine Phenylgruppe, die durch 1 bis 3 Substituenten, bevorzugter durch 1 oder 2Substituenten substituiert ist, weiche jeweils unabhängig voneinander unter F, Cl, Br, I und CF3 und am bevorzugtesten unter F und Cl augewählt sind. Die bevorzugten einzelnen durch R repräsentierten Gruppen.
sind 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-lodphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-DichlorphenyI, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chor-4-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-Chlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 4-Brom-2,5-difluorphenyl und 5-Chlorpyrid-2-yl.
X ist vorzugsweise -OH. R1 und R2 sind vorzugsweise jeweils H oder CH3.
Typische O-Ester sind C2-C4-Alkanoyl- (z. B. Acetyl-) und Benzoyl-Ester. Der Phenylring der Benzoylester kann beispielsweise durch ein oder zwei C1-C4-AIkYl- oder Halogengruppen substituiert sein. Typische O-Ester sind C1-C4-AIkYl-, C2-C4-Alkenyl-, Phenyl-^-Q-Alkyl)- und Phenyl-Ether. Auch hier können die Phenylgruppen durch z. B. eine oder zwei Ci-C4-Alkyl- oder
Halogengruppen am Ring substituiert sein. . ·
Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen X gleich OH ist, können hergestellt werden, indem man ein Oxiran mit der Formel
R1
— (I) I *" '
i2
mitTetrazol umsetzt, typischerweise in Gegenwart von Bis-(tri-n-butylstannyl)oxid. Man nimmt an, daß das Bis(tri-nbutylstannyOoxid mitTetrazol unter Bildung von dessen 1- und 2-Tributylstannyl-(Bu3Sn-)Derivaten reagiert, die den Ring des Epoxids (II) leichter öffnen. Die Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten organischen Solvens, z. B. Toluol, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis hinauf zu etwa 110°C und wünschenswerterweise unter einer Stickstoff atmosphäre durchgeführt. Die Reaktion erzeugt eine Mischung der 1-Tetrazolyl- und 2-Tetrazolyl-Endprodukte, welche chromatographisch getrennt werden können.
Die Oxiran-Ausgangsverbindungen mit der Formel (II) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch dem Stand der Technik analogen Verfahren hergestellt werden (siehe z. B. EP 0069442, EP 0044605, US 4499281, EP 0122056, EP 0122693, EP 0120276 und EP.0118245).
Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen,X gleich F, Cl oder Br ist, können durch Halogenierung der entsprechenden Verbindungen, in denen X gleich -OH ist, hergestellt werden.
Die Halogenierung wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, je nach Bedarf z.B. unter Verwendung von SOCI2, SOBr2 oder Diethyiaminoschwefeltrifluorid (Et2NSF3) (siehe europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnr.96569).
In einem typischen Verfahren unterVerwendung von Thionylchlorid oder-bromid wird das hydroxy haltige Bistriazol (II) in einem geeigneten organischen Solvens, z.B. trockenem Acetonitril, bei einer Temperatur von 0°Czur Siedetemperatur, fakultativ in Gegenwart einer Base, z. B. Imidazol, mit Thionylchlorid oder -bromid umgesetzt. Das halogenhaltige Produkt kann danach auf übliche Art isoliert und gereinigt werden.
Die Reaktion unter Verwendung'von Diethyiaminoschwefeltrifluorid wird typisch erweise bei einer Tempera tür von etwa 00C bis Raumtemperatur, vorzugsweise in Methylenchiorid als Solvens, durchgeführt. Auch hier können die Produkte auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden.
Die O-Ester und O-Ether können nach üblichen Methoden hergestellt werden, typischerweise durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes der Verbindung (I) (X = -OH) mit der passenden Chlor- oder Bromverbindung, z. B. einem Aikanoyl- oder Benzoylchlorid oder einem Alkyl-, Alkenyl-, Benzyl- oder Phenylchlorid oder -bromid.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditions-Salze der Verbindungen mit der Formel (I) sind solche, die mit starken Säuren, die nicht-toxische Säureadditions-Salze liefern, gebildet werden, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure. Solche Salze sind auch für den landwirtschaftlichen Gebrauch von Wert. Die Salze lassen sich nach üblichen Verfahren erhalten, z. B. durch Vermischen von Lösungen, die annähernd äquimolare Mengen der freien Base und der gewünschten Säure enthalten, und das benötigte Salz wird durch Filtration, wenn es unlöslich ist, oder durch Eindampfen des Solvens gesammelt.
Die Verbindungen mit der Formel (I) und ihre O-Ester, O-Ether und Salze sind pilzhemmende Mittel, die bei der Bekämpfung von Pilzinfektionen in Tieren einschließlich Menschen von Wert sind. Beispielsweise sind sie bei der Behandlung von topischen Pilzinfektionen in Menschen nützlich, die, unter anderen Organismen, von Spezies von Candida, Trichophyton, Microsporum oder Epidermophyton verursacht werden, oder bei der Behandlung von Schleimhautinfektionen, die durch Chandida albicans hervorgerufen werden (z.B. Soor und vaginale Candidiasis). Sie können auch bei der Behandlung von systemischen Pilzinfektionen verwendet werden, die durch z. B. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces verursacht werden.
Die Bestimmung der pilzhemmenden Aktivität der Verbindungen in vitro kann durchgeführt werden, indem man die minimale inhibitorische Konzentration (MIK) ermittelt, die als die Konzentration der Testverbindungen in einem geeigneten Medium definiert ist, bei der Wachstum der einzelnen Mikroorganismen nicht auftritt. Für die Durchführung wird eine Reihe von Agarplatten, die die Testverbindung jeweils in einer bestimmten Konzentration enthalten, mit einer Standardkultur von z.B. Candida albicans beimpft und anschließend wird jede Platte 48 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Die Platten werden danach auf das Auftreten oder Fehlen von Wachstum des Pilzes untersucht und der entsprechende MIK-Wert wird aufgezeichnet. Andere in solchen Tests verwendeten Mikroorganismen können Candida albicans, Aspergillusfumigatus, Trichophyton ssp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis und Torulopsis glabrata umfassen.
Die Bestimmung der Aktivität der Verbindungen in vivo kann anhand einer Dosismengen-Reihe durch intraperitoneale oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung an Mäuse durchgeführt werden, die mit z. B. einem Stamm von Candida albicans oder Aspergillus flavus geimpft werden. Die Aktivität gründet sich auf die Überlebensrate einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Tod ei ne'ru η behandelten Gruppe von Mäusen. Die Dosismenge, bei derdie Verbindung 50%igen Schutz gegen die tödliche Wirkung der Infektion bietet (PD50), wird aufgezeichnet.
Für die Anwendung an Menschen können die pilzhemmenden Verbindungen mit der Formel (I) und ihre Salze, O-Ester und O-Ether allein angewendet werden, aber im allgemeinen wird man sie vermischt mit einem pharmazeutischen Träger verabreichen, der in Hinblick auf den vorgesehenen Weg der Darreichung und auf die phaimazeutische Standardpraxis ausgewählt ist. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Verdünnungsmittel wir Stärke oder Laktose enthalten, oder in Kapseln oderOvula, entweder allein oder in Mischung mit Verdünnungsmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oderfarbgebende Mittel enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung angewendet, die andere Substanzen enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
Für die orale und die parenterale Darreichung an menschliche Patienten wird die tägliche Dosishöhe der pilzhemmenden Verbindungen mit der Formel (I) und ihrer Salze, O-Ether und O-Ester 0,1 bis 10mg/kg (in geteilten Dosen) betragen, wenn sie entweder auf oralem oder auf parenteralem Weg gegeben wird. Dementsprechend sollten die Tabletten oder Kapseln mit den Verbindungen für die ein- oder zwei- oder mehrfache Darreichung zu einem Zeitpunkt, je nach Bedarf, 5mg bis 0,5g aktiver Verbindung enthalten. In jedem Fall wird der Arzt die wirksame Dosierung festlegen, die für einen individuell en.Patienten am besten geeignet sein wird, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken. Die obengenannten Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall; selbstverständlich kann es einzelne Umstände geben, unter denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Wert sind, und solche Fälle befinden sich innerhalb des Rahmens der Erfindung.
Alternativ können die pilzhemrnenden Verbindungen mit der Formel (I) in der Form eines Suppositoriums oder Pessars verarbreicht werden, oder man kann sie örtlich in der Form einer Lotio, einer Lösung, einer Creme, einer Salbe oder eines Streupulvers anwenden. Beispielsweise können sie in eine Creme eingearbeitet werden, die aus einer wäßrigen Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigem Paraffin besteht, oder sie können in einer Konzentration zwischen 1 und 10% zu einer Salbe gegeben werden, die aus einem weißen Wachs oder einer weißen weichen Paraffinbase, zusammen mit denjenigen Stabilisierungs- und Konservierungsmitteln, die unter Umständen nötig sind, besteht.
Die Verbindungen mit der Formel (I) und ihre O-Ether, O-Ester und Salze besitzen auch Wirksamkeit gegen eine Vielzahl von · Pilzen, die gegenüber Pflanzen pathogen sind, einschließlich z. B. verschiedener Rost-, Mehltau- und Schimmelpilze, und die Verbindungen sind dementsprechend für die Behandlung von Pflanzen und Saatgut von Wert, um solche Krankheiten auszurotten oder zu verhüten.
Die Bestimmung der Wirkung der Verbindungen gegen Pflanzen pilze in vitro kann ejmittelt werden, indem ihre minimalen inhibitorischen Konzentrationen auf die gleiche Weise wie voranstehend beschrieben gemessen werden, mit der Ausnahme, daß die Platten bei 300C 48 Stunden oder länger inkubiert werden, bevor sie auf das Auftreten oder Fehlen von Wachstum geprüft werden.
In solchen Tests verwendete Mikroorganismen umfassen Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinera und Rhizoctonia solani.
Für landwirtschaftliche und gartenbauliche Zwecke werden die Verbindungen und ihre landwirtschaftlich annehmbaren Salze vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung angewendet, die dem speziellen Zweck und dem gewünschten Vorhaben entsprechend formuliert wird. So können die Verbindungen in Form von Streupulvern oder Granulaten, Saatbeizen, wäßrigen Lösungen, Dispersionen oder Emulsionen, Bädern, Zerstäubungsmitteln, Aerosolen oder Dämpfen angewendet werden. Zusammensetzungen können auch in Form von dispergierbaren Pulvern, Granulaten oder Körnern oder von Konzentraten, die vor Gebrauch verdünnt werden, bereitgestellt werden. Solche Zusammensetzungen können alle üblichen Träger, Verdünnungsmittel oder Adjuvantien enthalten, die bekannt und für Landwirtschaft und Gartenbau annehmbar sind, und sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Die Zusammensetzungen enthalten typischerweise 0,01 bis 95Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-% an aktiver Verbindung. Die Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile
enthalten, beispielsweise Verbindungen mit herbizider oder insektizider Wirkung oder ein weiteres Fungizid. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können auf mehreren Wegen angewendet werden, zum Beispiel können sie direkt auf das Laubwerk, auf die Stämme bzw. Stengel, Zweige, Samen oder Wurzeln oderauf die Erde oderein anderes Wachstumsmedium aufgebracht werden, und die können nicht nur verwendet werden, um Krankheiten auszurotten, sondern auch prophylaktisch, um die Pflanzen oder das Saatgut vor Befall zu schützen
Für die Verwendung auf dem Acker bewegen sich die fraglichen Mengen des aktiven Bestandteils zwischen 5 und 500g/10 Ar.
Ausführungsbeispiele .
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in 0C.
Beispie! 1 ~ .
2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(tetrazol-2-yl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol und 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(tetrazol-1-yl)-3-(1,2,4-triazol-1 -yl)propan-2-ol
HN \
N-
Sn72O,
Toluol
N-CH.-C-CH.-N N
2 2
TJ-CH „ -C-CH -N
Eine Mischung von 2-(2,4-Dichlorphenyi)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxiran (2,4g) (siehe Beispiel 4 der EP 0044605), Tetrazol (750mg), Bis(tri-n-butylstannyl)oxid (306 mg) in trockenem Toluol (50ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 62 Studen lang auf 100-11O0C erhitzt. Essigsäure (0,5ml) wurde anschließend zu der abgekühlten Lösung gegeben, die man filtrierte, und das Fi It rat wurde nach Eindampfen in Acetonitril (150 ml) gelöst unddanachmitn-Hexan(3 x 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Acetonitril-Phasen wurden eingeengt und der Rückstand wurde über Silica (230-400mesh)<durchlaufchromatographiert, wobei man mit einer Mischung aus Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak (96ß4:0,5) eluierte. Die ersten Fraktionen lieferten etwas unumgesetztes Epoxid (424mg), gefolgt von der Tetrazol-2-yl-Titelverbindung und nachfolgend der Tetrazol-1-yl-Titelverbindung.
Die Fraktionen, die dasTetrazol-2-yl-lsomere enthielten, wurden anschließend eingedampft, der Rückstand wurde mit Hexan ausgerührt, und der entstandene Feststoff kristallisierte aus Ethylacetat/Hexan und ergab die Tetrazol-2-yl-Titelverbindung, Smρ. 1700C (680mg). (Massenspektrum m/e 340 [M+])
Analyse:
Gefunden: C42,70 H 3,30 N 28,48%
BerechnetfürC^HnC^NjO: C42,35 H 3,24 N 28,82%
Die das 1-lsomere enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert und ergab dieTetrazol-1-yl-Titelverbindung, Smp. 155-156°C (1,086g). (Massenspektrum m/e 340 [M + ])
Analyse:
Gefunden: C43,47 H 3,87 N 26,07% . .
BerechnetfürC^HnClzNyO x 0,4CH3COOC2H5: j C43,49 H 3,78 N 26,11%
Die spektroskopischen Daten bestätigten die angegebenen Strukturen.
Die PD50-Werte für die obengenannten Tetrazol-1-yl- und Tetrazol-2-yl-lsomeren für Mäuse, die mit Candida albicans infiziert
waren, betragen nach 48 Stunden 1,1 bzw. 0,32 mg/kg.
Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich denen aus Beispiel 1 hergestellt, wobei man von Tetrazol, Bisftri-nbutylstannyl)oxid und 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(2-[1,2,4-triazol-1-yl]prop-2-yl)oxiran ausging (siehe Herstellung 1 der EP 0122056), mit der Ausnahme, daß das im Elutionsschritte verwendete Elutionsmittei Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak in einem Verhältnis von 98:2:0,25 war.
CH3 OH
N- C
CH3 OH
/ und
N-G—C—CH^—N
Smp. 159-160 °C Analyse (%): Gefunden: C50,57; H 4,69; N 29,90 BerechnetfürCl4H15F2N7O:C50,15;H4,48;N29,25
Smp. 133-4° Analyse (%): Gefunden: C49,59; H 4,64; N 29,89 BerechnetfürCl4H15F2N7O:C50,15;H4,48;N29,25
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der FormelN^ N-C C-CH9 Het — <""^= N R" Rworin R eine Pheny !gruppe ist, fakultativ durch 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander unter F, Cl, Br, 1,CF3, C-j-Q-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy ausgewählt sind, substituiert, oder worin R eine B-Chlorpyrid^-yl-Gruppe ist, X gleich-OH,-F, -Cl oder-Br ist,R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, CH3 oder F sind und worin Het eine 1-Tetrazolyl-oder 2-Tetrazolyl-Gruppe ist, oder eines O-Esters oder O-Ethers einer solchen Verbindung, worin X gleich OH ist,oder eines pharmazeutisch oder landwirtschaft!ich'annehmbaren Salzes der genannten Verbindungen und Ester und Ether, gekennzeichnet durch Umsetzen eines Oxirans mit der Formel1 O
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